افزایش سطح کلسیم موجب پیشرفت آلزایمر می‌شود
دانشمندان برای نخستین بار با استفاده از موش‌های مبتلا به آلزایمر توانستند ارتباط میان افزایش سطح کلسیم میتوکندری را با مرگ عصبی مغز زنده نشان دهند. این پدیده پیش از این نیز در سلول های کشت شده ثبت شده است، اما دیدن آن در موش های زنده، احتمال وقوع این پدیده را در انسان تقویت می‌کند و می‌تواند کمکی برای پژوهش در مورد آلزایمر باشد.
دکتر “ماریا کالوو رودریگز” (Maria Calvo-Rodriguez)، پژوهشگر “بیمارستان عمومی ماساچوست” (MGH) و نویسنده ارشد این پژوهش گفت: ما در این بررسی توانستیم اختلال در تنظیم کلسیم میتوکندری را در موش زنده مبتلا به آلزایمر نشان دهیم.
یکی از نقاط عطف بیماری آلزایمر، وجود پلاک های آمیلوئید بتا و از دست رفتن نورون ها است. تجمع آمیلوئید بتا مدتهاست که به عنوان دلیل بروز آلزایمر شناخته می‌شود؛ اما دلیل اصلی مرگ نورون ها در این بیماری ناشناخته مانده است. نظریه آمیلوئید بتا، به موضوعی بحث برانگیز تبدیل شده؛ زیرا بسیاری از گزینه‌های دارویی که آمیلوئید بتا را هدف قرار می‌دهند، در آزمایش های بالینی شکست خورده اند.
یکی از اثرات پلاک های آمیلوئید بتا این است که موجب افزایش سطح یون کلسیم در سلول های مغز می‌شوند. در روند کشت سلولی مشخص شده که قرار گرفتن در معرض آمیلوئید بتا می‌تواند سطح یون های کلسیم میتوکندری را افزایش دهد و به مرگ نورون منجر شود.
میتوکندری، سیگنال دهی یون های کلسیم را در نورون ها تحت تاثیر قرار می‌دهد. کمبود فناوری هایی که فاقد حساسیت لازم برای ارزیابی مستقیم سطح یون کلسیم در میتوکندری مغز زنده هستند، مانعی برای بررسی این مکانیسم در موش های زنده بوده است.
“رودریگز” و گروهش برای بررسی ارتباط میان یون کلسیم، میتوکندری و مرگ عصبی، از ادغام “میکروسکوپ چند فوتونی” (Multi-photon microscopy) و شاخص نسبت‌سنجی یون کلسیم کمک گرفتند تا موش‌های مبتلا به آلزایمر را که تجمع پلاک های آمیلوئید در آنها مانند انسان های مبتلا به آلزایمر بود، آزمایش کنند.
بررسی ها نشان داد که افزایش سطح یون کلسیم میتوکندری، با مرگ عصبی موش‌ها مرتبط است و سطح نامعمول یون کلسیم در میتوکندری، نقش مهمی در مرگ سلول های عصبی و بروز آلزایمر دارد.
“رودریگز” ادامه داد: افزایش سطح کلسیم در میتوکندری، موجب استرس اکسیداتیو و نوعی مرگ سلولی موسوم به “آپوپتوز” (Apoptosis) می‌شود.
وی افزود: نظر ما این است که می‌توان با مسدود کردن یک طرفه کلسیم در میتوکندری، از مرگ سلول و پیشرفت بیماری جلوگیری کرد.
High calcium levels in mitochondria linked to neuronal death in Alzheimer’s disease
For the first time, using a mouse model of Alzheimer’s disease, scientists have documented a link between raised levels of calcium in mitochondria and neuronal death in the living brain. This relationship was previously documented in cell culture, but seeing this phenomenon in living mice makes it more likely that this occurs in people also and could point to a new target for Alzheimer’s disease.
We were able to show mitochondrial calcium dysregulation in the neurons of living mice with Alzheimer’s-like symptoms using cutting edge live imaging techniques,” says the lead author of the paper, Maria Calvo-Rodriguez, PhD. The senior author is Brian J. Bacskai, PhD. They are both from the Department of Neurology at Massachusetts General Hospital.
Their collaborators included researchers from Harvard School of Public Health and the School of Medicine at Instituto de Investigacion Biomedica de Cadiz (INIBICA) in Spain. This study was recently published in Nature Communications.
One of the defining hallmarks of Alzheimer’s disease is the deposition of amyloid beta (Aβ) plaques and loss of neurons. The accumulation of Aβ has long been thought to be a trigger of the disease, but the exact means by which neurons die in Alzheimer’s remain a mystery, and the Aβ theory has become controversial because so many drug candidates targeting Aβ have failed in clinical trials.
One of the effects of Aβ plaques is that they cause high calcium ion (Ca۲+) levels in the brain cells. There is also evidence that, at least in cell culture, exposure to Aβ can raise Ca۲+ levels within mitochondria and lead to neuronal death. Mitochondria influence Ca۲+ signaling inside neurons through the “mitochondrial calcium uniporter” that takes up Ca۲+ into mitochondria. The investigation of this mechanism in living mice has been hampered by the lack of technologies sensitive enough to directly assess Ca۲+ levels in mitochondria in the living brain.
To explore the relationship between Ca۲+, mitochondria and neuronal death, Calvo-Rodriguez and her colleagues combined multiphoton-microscopy with a ratiometric Ca۲+ indicator targeted to mitochondria to asses Ca۲+ levels. They applied these technologies to examine the neurons of a transgenic mouse model of Alzheimer’s disease that develops amyloid plaques similar to those from human patients.
Their studies demonstrate that increased mitochondrial Ca۲+ levels are associated with plaque deposition and neuronal death in this model, indicating that abnormal Ca۲+ levels in mitochondria could play a role in neuronal cell death in Alzheimer’s disease.
Additionally, they observed that when soluble Aβ is applied to the healthy mouse brain Ca۲+ concentration in mitochondria increases. That process can be prevented by blockage of the mitochondrial calcium uniporter with a drug. Soluble Aβ is a type of Aβ similar to that in the human Alzheimer’s brain.
“High calcium levels in the mitochondria cause oxidative stress, and the death of neurons via apoptosis,” says Calvo-Rodriguez. “We propose that by blocking the neuronal mitochondrial calcium uniporter we can prevent cell death and impact disease progression.” Their work suggests targeting calcium entry to the mitochondria could be a promising new therapeutic approach in Alzheimer’s disease.
