نوروفارماکولوژی؛ نوروبیولوژی پاداش و اعتیاد؛ سیستم دوپامینرژیک

داریوش طاهری| به‌روزرسانی: ۱۵ تیر ۱۴۰۳

🕒 14 دقیقه

» نوروفارماکولوژی

» دانشمند برتر آقای دکتر محمدرضا زرین‌دست

Neurobiology of Reward & Addiction

نوروبیولوژی پاداش و اعتیاد

REWARD

پاداش

History

▪️James Olds (1954)

▪️Pleasure is a distinct neurobiological function that is linked to a complex reward & reinforcement system

▪️Biochemical & Biological studies

تاریخچه

▪️جیمز اولدز (1954)

▪️لذت و خوشی یک عملکرد عصبی زیستی متمایز است که با یک سیستم پاداش و تقویت پیچیده مرتبط است.

▪️مطالعات بیوشیمیایی و بیولوژیکی

Drug Reward

▪️Reward: A response to a stimulus which causes pleasure; natural reward (food, liquids, sex) as well as electrical stimulation and many drugs

▪️Reinforcement: Continuing an action which has been shown reward previously

پاداش مواد مخدر

▪️پاداش: پاسخ به محرکی که باعث لذت می‌شود. پاداش طبیعی (غذا، مایعات، رابطه جنسی) و همچنین تحریک الکتریکی و بسیاری از داروها

▪️تقویت: ادامه عملی که قبلاً به آن پاداش داده شده است

Systems involves in biology of REWARD

▪️Serotonin in Hypothalamus

▪️Enkephalins (opioid peptide) in VTA & Nucleus accumbens

▪️GABA in VTA & Nucleus accumbens

▪️NE (Release of NE in Hyppocampus from neuronal fibers that originate in the LC)

سیستم‌هایی که در زیست شناسی REWARD نقش دارند

▪️سروتونین در هیپوتالاموس

▪️انکفالین‌ها (پپتید اپیوئیدی) در VTA و Nucleus accumbens

▪️GABA در VTA و Nucleus accumbens

▪️NE (آزادسازی NE در هیپوکامپ از فیبرهای عصبی که از LC منشا می‌گیرند)

Dopamine Pathways: Reward, Pleasure, Euphoria, Motor Function, Decision making

Serotonin Pathways: Mood, Memory, Sleep, Cognition

مسیرهای دوپامین: پاداش، لذت، سرخوشی

مسیرهای دوپامین: پاداش، لذت، سرخوشی، عملکرد حرکتی، تصمیم گیری

مسیرهای سروتونین: خلق و خو، حافظه، خواب، شناخت

Importance of Reward

▪️Reinforcement (Reward) leads to more drug administration

▪️Which may lead to drug tolerance

▪️To gain the previous drug effect after tolerance induction, Higher doses of drug is needed which may cause dependence

اهمیت پاداش

▪️تقویت (پاداش) منجر به تجویز داروی بیشتر می‌شود

▪️که ممکن است منجر به تحمل دارو شود

▪️برای به دست آوردن اثر قبلی دارو پس از القای تحمل، به دوزهای بالاتر دارو نیاز است که ممکن است باعث وابستگی شود.

Dopaminergic System Is the final common pathway

سیستم دوپامینرژیک است آخرین مسیر مشترک

Dopamine (DA)

▪️One of the neurotransmitters playing a major role in addiction

▪️affects brain processes that control movement, emotional response, and ability to experience pleasure and pain

دوپامین: DA

دوپامین (DA)

▪️یکی از انتقال دهنده‌های عصبی که نقش مهمی در اعتیاد دارد

▪️بر فرآیندهای مغزی که حرکت، پاسخ عاطفی و توانایی تجربه لذت و درد را کنترل می‌کنند، تأثیر می‌گذارد

Synaptic Transmission

▪️electrical impulse arrives at the terminal

▪️triggers vesicles containing a neurotransmitter

▪️vesicles releases their contents (dopamine-DA)

▪️inside the synaptic cleft DA binds to the receptors on the neighboring neuron

▪️after binding DA comes off receptor

▪️uptake pumps remove DA from the synaptic cleft

▪️So, not too much dopamine remains in the synaptic cleft

انتقال سیناپسی

انتقال سیناپسی

▪️تکانه الکتریکی به پایانه می‌رسد

▪️وزیکول‌های حاوی یک انتقال دهنده عصبی را تحریک می‌کند

▪️وزیکول‌ها محتویات خود را آزاد می‌کنند (دوپامین-DA)

▪️داخل شکاف سیناپسی DA به گیرنده‌های نورون مجاور متصل می‌شود

▪️پس از اتصال DA از گیرنده خارج می‌شود

▪️پمپ‌های جذب DA را از شکاف سیناپسی حذف می‌کنند

▪️بنابراین، مقدار زیادی دوپامین در شکاف سیناپسی باقی نمی‌ماند

Reward Pathway

▪️Ventral tegmental area (VTA)

▪️Nucleus accumbens

▪️Prefrontal cortex

▪️VTA is connected to the nucleus accumbens and the prefrontal cortex via this pathway

▪️Sends information to these structures via its neurons

مسیر پاداش

مسیر پاداش

ناحیه تگمنتال شکمی‌(VTA)

هسته اکومبنس

قشر پیش پیشانی

VTA از طریق این مسیر به هسته اکومبنس و قشر پره‌فرونتال متصل می‌شود

اطلاعات را از طریق نورون‌های خود به این ساختارها ارسال می‌کند

Reward Pathway Structures

▪️Neurons of the VTA contain the neurotransmitter dopamine which is released in the nucleus accumbens and in the prefrontal cortex

▪️The reward pathway is activated when a person receives positive reinforcements (rewards) for a certain behavior – addictive drug is used

ساختارهای مسیر پاداش

▪️نورون‌های VTA حاوی ناقل عصبی دوپامین هستند که در هسته اکومبنس و در قشر پیش پیشانی آزاد می‌شود.

▪️مسیر پاداش زمانی فعال می‌شود که فرد برای یک رفتار خاص، تقویت‌های مثبت (پاداش) دریافت می‌کند – داروی اعتیادآور استفاده می‌شود.

Reward Pathway

▪️Innumerable neurons

▪️Electrical impulses travel down the axons of each neuron to the terminal button

▪️Makes a connection with the dendrite of another neuron

▪️Passes the information onto that neuron

▪️Place of connection -synapse

مسیر پاداش

▪️نورون‌های بی شمار

▪️تکانه‌های الکتریکی از آکسون‌های هر نورون به سمت دکمه پایانه حرکت می‌کنند

▪️ دندریت یک نورون دیگر ارتباط برقرار می‌کند

▪️ اطلاعات را به آن نورون منتقل می‌کند

▪️ محل اتصال – سیناپس

هسته آکومبنس

ورودی ها و خروجی های هسته آکومبنس

سیناپس دوپامین

Dopamine receptors

▪️D1 type (D1 & D5) increase cAMP

▪️D2 type (D2, D3 & D4) decrease cAMP

گیرنده‌های دوپامین

▪️ نوع D1 (D1 و D5) cAMP را افزایش می‌دهد

▪️نوع D2 (D2، D3 و D4) cAMP را کاهش می‌دهد.

Reward Pathway

The following neurotransmitters act on the reward pathway:

مسیر پاداش

انتقال دهنده های عصبی زیر در مسیر پاداش عمل می کنند:

Dopamine

▪️Receptors: D1, D2

▪️Function: pleasure, euphoria, mood, motor function

Serotonin

▪️Receptors: 5HT3

▪️Function: mood, impulsivity, anxiety, sleep, cognition

Cannabinoids

▪️Receptors: CB1, CB2

▪️Function: Pain, appetite, memory

Opioid peptides (Endorphins, Enkephalins)

▪️Receptors: Kappa, Mu, Delta

▪️Function: pain

in all rewards, dopamine is the final activation chemical

در همه پاداش ها، دوپامین ماده شیمیایی فعال کننده نهایی است

Reward Pathway

Neurotransmitters and anatomical sites involved in the acute reinforcing effects of drugs of abuse

مسیر پاداش

انتقال‌دهنده‌های عصبی و مکان‌های آناتومیکی درگیر در اثرات تقویت‌کننده حاد داروهای سوء مصرف

Dopamine

Ventral tegmental area, nucleus accumbens

Opioid Peptides

Nucleus accumbens, amygdala, ventral tegmental area

GABA

Amygdala, bed nucleus

of stria terminalis

Glutamate

Nucleus accumbens

Reward Pathway: Brain Areas

مسیر پاداش: نواحی مغز

Animal Models

(Based on conditioning)

▪️Intracranial Self-stimulation

▪️Drug Self-administration

▪️Conditioning Place Prefence

مدل‌های حیوانات

(بر اساس شرطی شدن)

▪️خودتحریکی درون جمجمه‌ای

▪️خود تجویزی دارو

▪️ ترجیح مکان شرطی شده

خودتحریکی

موش و خودتحریکی

مکانیسم تاثیر دارو در مدار پاداش مغز

فعالیت الکل، آرام بخش و اپیوئیدها

فعالیت نیکوتین

مکان های عمل داروها

Conditioned Place Preference (CPP)

A paradigm for studying the brain reward system

ترجیح مکان شرطی شده (CPP)

نمونه‌ای برای مطالعه سیستم پاداش مغز

CPP procedure

The pairing of environmental stimuli (place) with a primary reward (drug)

⇊

an acquired preference for those specific stimuli in the absence of the primary reward.

روش CPP

جفت شدن محرک‌های محیطی (مکان) یک پاداش اولیه (دارو)

⇊

ترجیح اکتسابی برای آن محرک‌های خاص در غیاب پاداش اولیه.

▪️CPP is consisted of three phases:

▪️1- Pre-conditioning

▪️2- Conditioning

▪️3- Post-conditioning (testing)

▪️ مکان شرطی شده از سه مرحله تشکیل شده است:

▪️1- پیش شرطی سازی

▪️2- شرطی سازی

▪️3- پس شرطی سازی (آزمون)

CPP Apparatus

دستگاه CPP

NO and Ventral tegmental area

Acquisition

▪️L-arginine increased morphine- CPP

▪️L-NAME decreased morphine-CPP

▪️L-arginine response was decreased by L-NAME.

▪️L-arginine and L-NAME by themselves did not induce CPP

Expression

▪️L-arginine and L-NAME decreased morphine-CPP

▪️L-arginine response was inhibited by L-NAME.

Conclusion

NO in ventral tegmental area may be involved in morphine-CPP

نیتریک اکسید و ناحیه تگمنتال شکمی‌

اکتساب

▪️ال-آرژنین باعث افزایش مورفین-CPP شد

▪️L-NAME مورفین-CPP را کاهش داد

▪️پاسخ ال-آرژنین توسط L-NAME کاهش یافت.

▪️ ال-آرژنین و L-NAME به خودی خود CPP را القا نکردند

بیان

▪️ ال-آرژنین و L-NAME باعث کاهش مورفین-CPP شدند

▪️ پاسخ ال-آرژنین توسط L-NAME مهار شد.

نتیجه

NO در ناحیه تگمنتال شکمی ممکن است در مورفین-CPP نقش داشته باشد

[ال- آرژینین (به عنوان پیش‌ساز نیتریک اکساید) و L- NAME (N- ω- nitro- L- arginine methyl ester) (به عنوان مهار گر آنزیم نیتریک اکساید سنتاز]

NO and medial septum

Acquisition

▪️L-arginine or L-NAME did not affect morphine-CPP.

▪️L-arginine and L-NAME did not induce alone CPP.

Expression

▪️L-arginine but not L-NAME increased the expression of morphine-CPP.

▪️L-NAME did not affect L-arginine response.

Conclusion

No in the rat median septum may play a role in the morphine-CPP

نیتریک اکسید و سپتوم داخلی

اکتساب

▪️ ال-آرژنین یا L-NAME بر مورفین-CPP تأثیری نداشتند.

▪️ ال-آرژنین و L-NAME به تنهایی CPP را القا نکردند.

اصطلاح

▪️ ال-آرژنین اما نه L-NAME باعث افزایش بیان مورفین-CPP شد.

▪️ L-NAME بر پاسخ ال-آرژنین تأثیری نداشت.

نتیجه

نیتریک اکسید در سپتوم میانی موش ممکن است نقشی در مورفین-CPP داشته باشد

No and Hippocampal CA1 region

Acquisition

1- L-arginine but not L-NAME increased morphine-CPP

2- L-arginine response was blocked by L-NAME

3- L-arginine or L-NAME by itself did not induce CPP

Expression

1- L-arginine but not L-NAME increased morphine-CPP

2- L-NAME blocked the L-arginine response.

Conclusion

NO in the rat hippocampal CA1 area may be involved in morphine-CPP

نیتریک اکسید و ناحیه هیپوکامپ CA1

اکتساب

1- ال-آرژنین اما نه L-NAME باعث افزایش مورفین-CPP شد

2- پاسخ ال-آرژنین توسط L-NAME مسدود شد

3- ال-آرژنین یا L-NAME به خودی خود باعث ایجاد CPP نشدند

بیان

1- ال-آرژنین اما نه L-NAME باعث افزایش مورفین-CPP شد

2- L-NAME پاسخ ال-آرژنین را مسدود کرد.

نتیجه‌

نیتریک اکسید در ناحیه CA1 هیپوکامپ موش ممکن است درگیر مورفین-CPP باشد.

NO and Central amygdala

Acquisition

1-L-arginine, but not L-NAME increased morphine-CPP

2- L-arginine response was blocked by L-NAME

3- L-arginine and L-NAME by themselves did not induce CPP

Expression

1-L-arginine but not L-NAME increased morphine-CPP

2- this effect was blocked by L-NAME

NO in the central amygdala may have an influence on morphine-CPP

NO و آمیگدال مرکزی تحصیل 1-L-arginine، اما L-NAME باعث افزایش CPP مورفین نشد 2- پاسخ ال آرژنین توسط L-NAME مسدود شد 3- L-arginine و L-NAME به خودی خود باعث ایجاد CPP نشدند اصطلاح 1-L-arginine اما نه L-NAME باعث افزایش مورفین-CPP شد 2- این اثر توسط L-NAME مسدود شد NO در آمیگدال مرکزی ممکن است بر مورفین-CPP تأثیر بگذارد

NO and Nucleus accumbens

Acquisition

1-L-arginine increased morphine- CPP

2-L-NAME decreased morphine-CPP

3-L-arginine response was decreased by L-NAME.

4-L-arginine and L-NAME by themselves did not induce CPP

Expression

1-L-arginine but not L-NAME decreased morphine-CPP

2-L-arginine response was inhibited by L-NAME.

Conclusion

NO in the nucleus accumbens may be involved in morphine-CPP

NO و Nucleus accumbens تحصیل 1-ال-آرژنین باعث افزایش مورفین CPP شد 2-L-NAME باعث کاهش مورفین-CPP شد پاسخ 3-L-آرژنین توسط L-NAME کاهش یافت. 4-L-arginine و L-NAME به تنهایی CPP را القا نکردند اصطلاح 1-L-arginine اما نه L-NAME باعث کاهش مورفین-CPP شد پاسخ 2-L-آرژنین توسط L-NAME مهار شد. نتیجه NO موجود در هسته اکومبنس ممکن است در مورفین-CPP نقش داشته باشد

Dopamine and central amygdala

Acquisition

SKF 38393 & Quinpirole potentiated morphine-CPP.
This response of SKF 38393 or Quinpirole was attenuated by SCH 23390 or Sulpiride.
SCH 23390 or Sulpiride by itself reduced morphine-CPP.
SKF 38393, Quinpirole, SCH 23390 or Sulpiride did not induce alone CPP.

Expression

SKF 38393 reduced morphine-CPP but The lower dose of quinpirole reduced morphine-CPP, but the high dose of quinpirole potentiated this expression.
Sulpiride attenuated the quinpirole response.
SCH 23390 or Sulpiride abolished morphine-CPP.

Conclusion

The central amygdala dopamine D1- & D2-like receptors may play an active role in morphine reward.

دوپامین و آمیگدال مرکزی تحصیل SKF 38393 و Quinpirole مورفین-CPP را تقویت کرد. این پاسخ SKF 38393 یا Quinpirole توسط SCH 23390 یا Sulpiride ضعیف شد. SCH 23390 یا سولپیراید به خودی خود مورفین-CPP را کاهش می‌دهد. SKF 38393، Quinpirole، SCH 23390 یا Sulpiride به تنهایی CPP را القا نکردند. اصطلاح SKF 38393 مورفین-CPP را کاهش داد، اما دوز پایین کین‌پیرول باعث کاهش مورفین-CPP شد، اما دوز بالای کین‌پیرول این بیان را تقویت کرد. سولپیراید پاسخ کوینپیرول را کاهش داد. SCH 23390 یا سولپیراید مورفین-CPP را لغو کرد. نتیجه گیرنده‌های شبه دوپامین D1 و D2 آمیگدال مرکزی ممکن است نقش فعالی در پاداش مورفین ایفا کنند.

Cross-tolerance between morphine- and nicotine-induced CPP

Both morphine & nicotine induce CPP
Naloxone but not Mecamylamine induce CPA (Conditioned place aversion)
The antagonists reverse the response of morphine and nicotine

Conclusion:

There may be a cross-tolerance between the effect of two drugs

تحمل متقابل بین CPP ناشی از مورفین و نیکوتین هر دو مورفین و نیکوتین CPP را القا می‌کنند نالوکسون اما نه مکامیلامین CPA را القا می‌کند (بیزاری از مکان شرطی) آنتاگونیست‌ها پاسخ مورفین و نیکوتین را معکوس می‌کنند نتیجه: ممکن است بین اثر دو دارو تحمل متقاطع وجود داشته باشد

Addiction

اعتیاد

What is Addiction?

“Chronically relapsing disorder that is characterized by 3 major elements:

Compulsion to seek and take the drug
Loss of control in limiting intake
Emergence of a negative emotional state when access to drug is prevented”

اعتیاد چیست؟ اختلال عود کننده مزمن که با 3 عنصر اصلی مشخص می‌شود: اجبار به جستجو و مصرف دارو از دست دادن کنترل در محدود کردن مصرف هنگامی‌که از دسترسی به مواد مخدر جلوگیری می‌شود، یک حالت عاطفی منفی ایجاد می‌شود.

Factors Contributing to Addiction

Reinforcement

Stimulus ↑ probability of response

Neuroadaptation

Processes by which initial drug effects are either enhanced or attenuated

Together these factors motivate the acute response tp a drug and establishment of a chronic craving

عوامل موثر در اعتیاد تقویت محرک ↑ احتمال پاسخ سازگاری عصبی فرآیندهایی که در آن اثرات اولیه دارو یا تقویت یا کاهش می‌یابد این عوامل با هم باعث تحریک پاسخ حاد به دارو و ایجاد یک ولع مزمن می‌شوند

Reinforcement

Positive reinforcement

Rewarding stimulus (euphoria) ↑ probability of response (drug use)

Negative reinforcement

Incentive-relief of pain or unpleasant state (withdrawal symptoms)

Conditioned reinforcement

Environmental conditions of administration elicit euphoria without a drug and places of abstinence produce symptoms of withdrawal

تقویت تقویت مثبت محرک پاداش (سرخوشی) ↑ احتمال پاسخ (مصرف مواد مخدر) تقویت منفی محرک – تسکین درد یا حالت ناخوشایند (علائم ترک) تقویت شرطی شرایط محیطی تجویز بدون دارو باعث ایجاد سرخوشی می‌شود و مکان‌های پرهیز علائم ترک را ایجاد می‌کند.

Neuroadaptation

Modulatory process leading to ↑ reinforcement with repeated drug exposure

1) Sensitization

-increased response to a drug effect after repeated drug administration

-motivational states (cravings) ↑ after repeated exposure ➝ relapse, compulsive drug use

سازگاری عصبی فرآیند تعدیل منجر به ↑ تقویت با قرار گرفتن در معرض مکرر دارو 1) حساس شدن -افزایش پاسخ به اثر دارو پس از تجویز مکرر دارو -حالت‌های انگیزشی (هوس) ↑ پس از مواجهه مکرر ➝ عود، مصرف اجباری مواد مخدر

Neuroadaptation

2) Counteradaptation

Processes to counter the acute drug effects

–tolerance

reduction in a drug’s effect after repeated use

–withdrawal

processes to counter the initial drug effects when drug is removed-symptoms are opposite of drug effect

سازگاری عصبی 2) سازگاری متقابل فرآیندهای مقابله با اثرات حاد دارو -تحمل کاهش اثر دارو پس از مصرف مکرر -برداشت از حساب فرآیندهای مقابله با اثرات اولیه دارو هنگام حذف دارو – علائم مخالف اثر دارو هستند

Neural Circuits

Chemical transmitters–

Pass information between neurons

Neural circuit–

Group of connected neurons that pass info. Related to a specific function

AOD (alcohol & other drugs) possess positive reinforcing effects because of their NT interactions within reward pathway

مدارهای عصبی فرستنده‌های شیمیایی – انتقال اطلاعات بین نورون‌ها مدار عصبی- گروهی از نورون‌های متصل که اطلاعات را منتقل می‌کنند. مربوط به یک عملکرد خاص است AOD (الکل و سایر داروها) به دلیل تعاملات NT در مسیر پاداش، دارای اثرات تقویت‌کننده مثبت هستند.

The Brain & the Actions of Cocaine, Opiates, and Marijuana

مغز و اقدامات کوکائین، مواد افیونی و ماری جوانا

Marijuana

VTA
nucleus accumbens
caudate nucleus
hippocampus-interference with memory
cerebellum- incoordination and loss of balance

ماریجوانا

ماری جوانا VTA هسته اکومبنس هسته دمی‌هیپوکامپ – تداخل با حافظه مخچه – ناهماهنگی و از دست دادن تعادل

Cocaine

VTA
the nucleus accumbens
the caudate nucleus
concentrates in areas rich in dopamine synapses

کوکائین

کوکائین VTA هسته اکومبنس هسته دمی‌در مناطق غنی از سیناپس‌های دوپامین متمرکز می‌شود

Dopamine transmission in a synapse in the nucleus accumbens

dopamine (orange)
dopamine receptors (blue)
reuptake pumps on the terminal (red)
cocaine binds to the reuptake pumps
prevents removing dopamine from the synapse
more dopamine in the synapse, more activated dopamine receptors

انتقال دوپامین در سیناپس در هسته اکومبنس

انتقال دوپامین در سیناپس در هسته اکومبنس دوپامین (نارنجی) گیرنده‌های دوپامین (آبی) پمپ‌های بازجذب روی ترمینال (قرمز) کوکائین به پمپ‌های بازجذب متصل می‌شود از حذف دوپامین از سیناپس جلوگیری می‌کند دوپامین بیشتر در سیناپس، گیرنده‌های دوپامین فعال تر

As a result of cocaine’s actions in the nucleus accumbens

↑impulses leaving the nucleus accumbens to activate the reward system

with continued use of cocaine, the body relies on it to maintain rewarding feelings

The person is no longer able to feel the positive reinforcement or pleasurable feelings of natural rewards (food, water, sex)

در نتیجه اعمال کوکائین در هسته اکومبنس ↑ تکانه‌هایی که هسته اکومبنس را ترک می‌کنند تا سیستم پاداش را فعال کنند با استفاده مداوم از کوکائین، بدن برای حفظ احساسات مفید به آن متکی است فرد دیگر قادر به احساس تقویت مثبت یا احساسات لذت بخش پاداش‌های طبیعی (غذا، آب، رابطه جنسی) نیست.

Opiates

VTA
nucleus accumbens
caudate nucleus
thalamus -contributes to their ability to produce analgesia

مواد افیونی

مواد افیونی VTA هسته اکومبنس هسته دمی‌تالاموس – به توانایی آنها در تولید مسکن کمک می‌کند

Opiate

DA terminal

another terminal (on the right) -different neurotransmitter (GABA)

the post-synaptic cell- DA receptors

Opiates bind to opiate receptor:

– signal to the DA terminal for more DA

-↓ GABA release which normally inhibits DA release – so DA release ↑

ترمینال DA پایانه دیگر (در سمت راست) – انتقال دهنده عصبی متفاوت (GABA) گیرنده‌های DA سلول پس سیناپسی مواد افیونی به گیرنده مواد افیونی متصل می‌شوند: – سیگنال به ترمینال DA برای DA بیشتر -↓ انتشار GABA که معمولاً آزادسازی DA را مهار می‌کند – بنابراین انتشار DA ↑

As a result of opiate actions in the nucleus accumbens

↑impulses leaving the nucleus accumbens to activate the reward system
continued use of opiates makes the body rely on the presence of the drug to maintain rewarding feelings
The person is no longer able to feel the benefits of natural rewards (food, water, sex) and can’t function normally without the drug present

در نتیجه اعمال مواد افیونی در هسته اکومبنس ↑ تکانه‌هایی که هسته اکومبنس را ترک می‌کنند تا سیستم پاداش را فعال کنند استفاده مداوم از مواد افیونی باعث می‌شود بدن برای حفظ احساسات مفید به حضور دارو متکی باشد فرد دیگر نمی‌تواند مزایای پاداش‌های طبیعی (غذا، آب، رابطه جنسی) را احساس کند و بدون دارو نمی‌تواند به طور طبیعی عمل کند.

In Summary

binding of all three drugs is one of the reward areas, the nucleus accumbens
each drug ↑ the activity of the reward pathway by ↑ DA transmission
Because of the way our brains are designed, and because these drugs activate a particular brain pathway for reward ➝ ability to be abused

به طور خلاصه اتصال هر سه دارو یکی از بخش‌های پاداش، هسته اکومبنس است هر دارو ↑ فعالیت مسیر پاداش توسط ↑ انتقال DA به دلیل نحوه طراحی مغز ما، و به دلیل اینکه این داروها یک مسیر مغزی خاص را برای پاداش فعال می‌کنند، توانایی سوء استفاده

مقاومت دارویی

مسیرهای وابستگی

Drug Dependence

▪️ Psychological Dependence
– a psychological need to use a drug

for example, to relieve negative emotions
especially true for stress-relieving drugs

▪️Physical Dependence
– discomfort and distress that follow discontinued use of an addictive drug
– a physiological need for a drug to function w/in normal limits
– marked by unpleasant withdrawal symptoms

Depends on drug-

– Stimulant withdrawalCNS depression and lethargy
– Opiate withdrawalsevere flu-like symptoms

وابستگی به مواد مخدر وابستگی روانی نیاز روانی به مصرف دارو به عنوان مثال، برای از بین بردن احساسات منفی مخصوصاً برای داروهای کاهش دهنده استرس صادق است وابستگی فیزیکی ناراحتی و ناراحتی که به دنبال قطع مصرف یک داروی اعتیاد آور است نیاز فیزیولوژیکی به یک دارو برای عملکرد در حد نرمال با علائم ترک ناخوشایند مشخص شده است بستگی به دارو دارد- خروج محرک  افسردگی و بی حالی CNS ترک مواد مخدر علائم شدید شبه آنفولانزا

جایگاه عمل فعالیت دارو

Cellular & Molecular
Adaptations Underlying Opiate
Tolerance & Dependence

سلولی و مولکولی سازگاری‌های زیربنایی مواد افیونی تحمل و وابستگی

تبدیل سیگنال

Cellular Effects of Opioid Receptor Stimulation
Reduced cAMP-mediated signal transduction (Adenylate cyclase inhibition)
Decreased neurotransmitter release (ca ⁺⁺channel inhibition)
Decreased neuronal excitability (K⁺channel stimulation )
Overall inhibitory effect on the cell.
Morphine Dependency depends on:
Individual
Drug properties
Drug doses
Interval of administrations

Naloxone-induced jumping

Method:

1-Mice were treated chronically with morphine (50,50&75mg/Kg S.C.) 3 times daily, for 3 days.

2-The animals received naloxone (in the 4^th day) showed jumping.

3-Number of jumps in 30 min indicate degree of physical dependence.

Effect of Nicotine on Morphine-induced Dependence in mice
NE (hippocampus)
Ach (cortex)
DA (limbic,striatum)
ENK synthesis and release
Brain excitability
Antinociception
Antiduresis

Continued…
NE, DA, 5HT, GLU
Improve mood
Stress and appetite
Locomotion
Reinforcing effects
Thermoregulation

Conclusion
Nicotine decreases naloxone-induced jumping

Mecamylamine increases naloxone-induced jumping

The data indicates that nicotine may have cross-dependence with morphine

Adenosine System and Morphine Dependence
Adenosine is a brain neuromodulator

Adenosine receptores (A₁,A₂ ,A₃ ,A₄)

Effects:analgesia, anticonvulsant, hypnotic, catalepsy

Mechanism of A₁receptor
Inhibition of adenylate cyclase and cAMP

Opening of K channels

Inhibit of Ca influx into neurones

A₁ agonist increases while A₁ antagonist decreases naloxone-induced jumping

A₂ agonist decreases naloxone-induced jumping but A₂ antagonist has not any effect

Conclusion:

Both A₁& A₂ naloxone-jumping in morphine-dependent mice

GABA system and morphine dependence
Both GABA_A & GABA_B agonist decrease jumping while GABA antagonist increase jumping

Conclusion:

Both GABA_A & GABA_B receptors are involved in morphine withdrawal syndrome

Imipramine and Expression of Morphine Dependency
Imipramine increases naloxone-induced jumping

Yohimbine decreases imipramine response

Clonidine did not induced any effect
Imipramine and Development of Morphine Dependency
Imipramine increases naloxone-induced jumping

Yohimbine increases imipramine response

Histamine Receptors
Effect of H₁ receptors is mediated by excitation of Ca
Effect of H₂ receptors is mediated by cAMP
H₃ receptors are at presynaptic sites and inhibite release of a variety of neurotransmitters
Histamine and Morphine Dependency
Histamine decreases naloxone-induced jumping
Cimetidine (H₂ antagonist) increases naloxone-induced jumping
Pyrilamine (H₁ antagonist) did not induced any response
H₂ antagonists antagonise the effects of histamine