مغز و اعصابنوروفارماکولوژی

نوروفارماکولوژی؛ نوروبیولوژی پاداش و اعتیاد؛ سیستم دوپامینرژیک

امتیازی که به این مقاله می دهید چند ستاره است؟
[کل: ۲ میانگین: ۵]

» نوروفارماکولوژی


Neurobiology of  Reward & Addiction

نوروبیولوژی پاداش و اعتیاد


REWARD

پاداش


History       

▪️James Olds (1954)

▪️Pleasure is a distinct neurobiological function that is linked to a complex reward & reinforcement system

▪️Biochemical & Biological studies

تاریخچه

▪️جیمز اولدز (۱۹۵۴)

▪️لذت و خوشی یک عملکرد عصبی زیستی متمایز است که با یک سیستم پاداش و تقویت پیچیده مرتبط است.

▪️مطالعات بیوشیمیایی و بیولوژیکی


Drug Reward

▪️Reward: A response to a stimulus which causes pleasure; natural reward (food, liquids, sex) as well as electrical stimulation and many drugs

▪️Reinforcement: Continuing an action which has been shown reward previously

پاداش مواد مخدر

▪️پاداش: پاسخ به محرکی که باعث لذت می‌شود. پاداش طبیعی (غذا، مایعات، رابطه جنسی) و همچنین تحریک الکتریکی و بسیاری از داروها

▪️تقویت: ادامه عملی که قبلاً به آن پاداش داده شده است


Systems involves in biology of REWARD

▪️Serotonin in Hypothalamus

▪️Enkephalins (opioid peptide) in VTA & Nucleus accumbens

▪️GABA in VTA & Nucleus accumbens

▪️NE (Release of NE in Hyppocampus from neuronal fibers that originate in the LC)

سیستم‌هایی که در زیست شناسی REWARD نقش دارند

▪️سروتونین در هیپوتالاموس

▪️انکفالین‌ها (پپتید اپیوئیدی) در VTA و Nucleus accumbens

▪️GABA در VTA و Nucleus accumbens

▪️NE (آزادسازی NE در هیپوکامپ از فیبرهای عصبی که از LC منشا می‌گیرند)


Dopamine Pathways: Reward, Pleasure, Euphoria, Motor Function, Decision making

Serotonin Pathways: Mood, Memory, Sleep, Cognition

مسیرهای دوپامین: پاداش، لذت، سرخوشی

مسیرهای دوپامین: پاداش، لذت، سرخوشی، عملکرد حرکتی، تصمیم گیری

مسیرهای سروتونین: خلق و خو، حافظه، خواب، شناخت


Importance of Reward

▪️Reinforcement (Reward) leads to more drug administration

▪️Which may lead to drug tolerance

▪️To gain the previous drug effect after tolerance induction, Higher doses of drug is needed which may cause dependence

اهمیت پاداش

▪️تقویت (پاداش) منجر به تجویز داروی بیشتر می‌شود

▪️که ممکن است منجر به تحمل دارو شود

▪️برای به دست آوردن اثر قبلی دارو پس از القای تحمل، به دوزهای بالاتر دارو نیاز است که ممکن است باعث وابستگی شود.


Dopaminergic System Is the final common pathway

سیستم دوپامینرژیک است آخرین مسیر مشترک


Dopamine (DA)

▪️One of the neurotransmitters playing a major role in addiction

▪️affects brain processes that control movement, emotional response, and ability to experience pleasure and pain

دوپامین: DA

دوپامین (DA)

▪️یکی از انتقال دهنده‌های عصبی که نقش مهمی در اعتیاد دارد

▪️بر فرآیندهای مغزی که حرکت، پاسخ عاطفی و توانایی تجربه لذت و درد را کنترل می‌کنند، تأثیر می‌گذارد


Synaptic Transmission

▪️electrical impulse arrives at the terminal

▪️triggers vesicles containing a neurotransmitter

▪️vesicles releases their contents (dopamine-DA)

▪️inside the synaptic cleft DA binds to the receptors on the neighboring neuron

▪️after binding DA comes off receptor

▪️uptake pumps remove DA from the synaptic cleft

▪️So, not too much dopamine remains in the synaptic cleft

انتقال سیناپسی

انتقال سیناپسی

▪️تکانه الکتریکی به پایانه می‌رسد

▪️وزیکول‌های حاوی یک انتقال دهنده عصبی را تحریک می‌کند

▪️وزیکول‌ها محتویات خود را آزاد می‌کنند (دوپامین-DA)

▪️داخل شکاف سیناپسی DA به گیرنده‌های نورون مجاور متصل می‌شود

▪️پس از اتصال DA از گیرنده خارج می‌شود

▪️پمپ‌های جذب DA را از شکاف سیناپسی حذف می‌کنند

▪️بنابراین، مقدار زیادی دوپامین در شکاف سیناپسی باقی نمی‌ماند


Reward Pathway

▪️Ventral tegmental area (VTA)

▪️Nucleus accumbens

▪️Prefrontal cortex

▪️VTA is connected to the nucleus accumbens and the prefrontal cortex via this pathway

▪️Sends information to these structures via its neurons

مسیر پاداش

مسیر پاداش

ناحیه تگمنتال شکمی‌(VTA)

هسته اکومبنس

قشر پیش پیشانی

VTA از طریق این مسیر به هسته اکومبنس و قشر پره‌فرونتال متصل می‌شود

اطلاعات را از طریق نورون‌های خود به این ساختارها ارسال می‌کند


Reward Pathway Structures

▪️Neurons of the VTA contain the neurotransmitter dopamine which is released in the nucleus accumbens and in the prefrontal cortex

▪️The reward pathway is activated when a person receives positive reinforcements (rewards) for a certain behavior – addictive drug is used

ساختارهای مسیر پاداش

▪️نورون‌های VTA حاوی ناقل عصبی دوپامین هستند که در هسته اکومبنس و در قشر پیش پیشانی آزاد می‌شود.

▪️مسیر پاداش زمانی فعال می‌شود که فرد برای یک رفتار خاص، تقویت‌های مثبت (پاداش) دریافت می‌کند – داروی اعتیادآور استفاده می‌شود.


Reward Pathway

▪️Innumerable neurons

▪️Electrical impulses travel down the axons of each neuron to the terminal button

▪️Makes a connection with the dendrite of another neuron

▪️Passes the information onto that neuron

▪️Place of connection -synapse

مسیر پاداش

▪️نورون‌های بی شمار

▪️تکانه‌های الکتریکی از آکسون‌های هر نورون به سمت دکمه پایانه حرکت می‌کنند

▪️ دندریت یک نورون دیگر ارتباط برقرار می‌کند

▪️ اطلاعات را به آن نورون منتقل می‌کند

▪️ محل اتصال – سیناپس


هسته آکومبنس


ورودی ها و خروجی های هسته آکومبنس


سیناپس دوپامین


Dopamine  receptors

▪️D1 type (D1 & D5) increase cAMP

▪️D2 type (D2, D3 & D4) decrease cAMP

گیرنده‌های دوپامین

▪️ نوع D1 (D1 و D5) cAMP را افزایش می‌دهد

▪️نوع D2 (D2، D3 و D4) cAMP را کاهش می‌دهد.


Reward Pathway

The following neurotransmitters act on the reward pathway:

مسیر پاداش

انتقال دهنده های عصبی زیر در مسیر پاداش عمل می کنند:

Dopamine

▪️Receptors: D1,  D2

▪️Function:  pleasure, euphoria, mood, motor function

Serotonin

▪️Receptors: 5HT3

▪️Function: mood, impulsivity, anxiety, sleep, cognition

Cannabinoids

▪️Receptors: CB1, CB2

▪️Function: Pain, appetite, memory

Opioid peptides (Endorphins, Enkephalins)

▪️Receptors: Kappa, Mu, Delta

▪️Function: pain

 

in all rewards, dopamine is the final activation chemical

در همه پاداش ها، دوپامین ماده شیمیایی فعال کننده نهایی است


Reward Pathway

Neurotransmitters and anatomical sites involved in the acute reinforcing effects of drugs of abuse

مسیر پاداش

انتقال‌دهنده‌های عصبی و مکان‌های آناتومیکی درگیر در اثرات تقویت‌کننده حاد داروهای سوء مصرف

Dopamine

Ventral tegmental area, nucleus accumbens

Opioid Peptides

Nucleus accumbens, amygdala, ventral tegmental area

GABA

Amygdala, bed nucleus

of stria terminalis

Glutamate

Nucleus accumbens

 


 


 


 


 


Reward Pathway: Brain Areas

مسیر پاداش: نواحی مغز

مسیر پاداش: نواحی مغز


Animal Models 

(Based on conditioning) 

▪️Intracranial Self-stimulation

▪️Drug Self-administration

▪️Conditioning Place Prefence

مدل‌های حیوانات

  (بر اساس شرطی شدن) 

▪️خودتحریکی درون جمجمه‌ای

▪️خود تجویزی دارو

▪️ ترجیح مکان شرطی شده


خودتحریکی


موش و خودتحریکی


مکانیسم تاثیر دارو در مدار پاداش مغز


فعالیت الکل، آرام بخش و اپیوئیدها


فعالیت نیکوتین


مکان های عمل داروها


Conditioned Place Preference (CPP)

A paradigm for studying the brain reward system

 

ترجیح مکان شرطی شده (CPP)

نمونه‌ای برای مطالعه سیستم پاداش مغز


CPP procedure

The pairing of environmental stimuli (place) with  a primary reward (drug)

an acquired preference for those specific stimuli in the absence of the primary reward.

روش CPP

جفت شدن محرک‌های محیطی (مکان) یک پاداش اولیه (دارو)

ترجیح اکتسابی برای آن محرک‌های خاص در غیاب پاداش اولیه.


▪️CPP is consisted of three phases:

▪️۱- Pre-conditioning

▪️۲- Conditioning

▪️۳- Post-conditioning (testing)

▪️ مکان شرطی شده از سه مرحله تشکیل شده است:

▪️۱- پیش شرطی سازی

▪️۲- شرطی سازی

▪️۳- پس شرطی سازی (آزمون)


CPP Apparatus

دستگاه CPP

دستگاه CPP


NO and Ventral tegmental area    

Acquisition

▪️L-arginine increased morphine- CPP

▪️L-NAME decreased morphine-CPP

▪️L-arginine response was decreased by L-NAME.

▪️L-arginine and L-NAME by themselves did not induce CPP

Expression

▪️L-arginine and L-NAME decreased morphine-CPP

▪️L-arginine response was inhibited by L-NAME.

Conclusion

 NO in ventral tegmental area may be involved in morphine-CPP

نیتریک اکسید و ناحیه تگمنتال شکمی‌

اکتساب

▪️ال-آرژنین باعث افزایش مورفین-CPP شد

▪️L-NAME مورفین-CPP را کاهش داد

▪️پاسخ ال-آرژنین توسط L-NAME کاهش یافت.

▪️ ال-آرژنین و L-NAME به خودی خود CPP را القا نکردند

بیان

▪️ ال-آرژنین و L-NAME باعث کاهش مورفین-CPP شدند

▪️ پاسخ ال-آرژنین توسط L-NAME مهار شد.

نتیجه  

NO در ناحیه تگمنتال شکمی ممکن است در مورفین-CPP نقش داشته باشد

[ال- آرژینین (به عنوان پیش‌ساز نیتریک اکساید) و L- NAME (N- ω- nitro- L- arginine methyl ester) (به عنوان مهار گر آنزیم نیتریک اکساید سنتاز] 


NO and medial septum 

Acquisition

▪️L-arginine or L-NAME did not affect morphine-CPP.

▪️L-arginine and L-NAME did not induce alone CPP.

Expression

▪️L-arginine but not L-NAME increased the expression of morphine-CPP.

▪️L-NAME did not affect L-arginine response.

Conclusion

No in the rat median septum may play a role in the morphine-CPP

نیتریک اکسید و سپتوم داخلی

اکتساب

▪️ ال-آرژنین یا L-NAME بر مورفین-CPP تأثیری نداشتند.

▪️ ال-آرژنین و L-NAME به تنهایی CPP را القا نکردند.

اصطلاح

▪️ ال-آرژنین اما نه L-NAME باعث افزایش بیان مورفین-CPP شد.

▪️ L-NAME بر پاسخ ال-آرژنین تأثیری نداشت.

نتیجه

 نیتریک اکسید در سپتوم میانی موش ممکن است نقشی در مورفین-CPP داشته باشد


No and Hippocampal CA1 region              

Acquisition

۱- L-arginine but not L-NAME  increased morphine-CPP    

۲- L-arginine response was blocked by L-NAME       

۳- L-arginine or L-NAME by itself did not induce CPP      

Expression                    

۱- L-arginine but not L-NAME increased morphine-CPP       

۲- L-NAME blocked the L-arginine response.

Conclusion                      

NO in the rat hippocampal CA1 area may be involved in morphine-CPP 

نیتریک اکسید و ناحیه هیپوکامپ CA1              

اکتساب

۱- ال-آرژنین اما نه L-NAME باعث افزایش مورفین-CPP شد

۲- پاسخ ال-آرژنین توسط L-NAME مسدود شد

۳- ال-آرژنین یا L-NAME به خودی خود باعث ایجاد CPP نشدند

بیان

۱- ال-آرژنین اما نه L-NAME باعث افزایش مورفین-CPP شد

۲- L-NAME پاسخ ال-آرژنین را مسدود کرد.

نتیجه‌

نیتریک اکسید در ناحیه CA1 هیپوکامپ موش ممکن است درگیر مورفین-CPP باشد. 


 NO and Central amygdala                 

Acquisition                                                                         

۱-L-arginine,  but not L-NAME increased morphine-CPP                                  

۲- L-arginine response was blocked by L-NAME                                               

۳- L-arginine and L-NAME by themselves did not induce CPP                          

Expression                                      

۱-L-arginine but not L-NAME increased morphine-CPP      

۲- this effect was blocked by L-NAME                                       

    NO in the central amygdala may have an influence on morphine-CPP  

NO و آمیگدال مرکزی                  تحصیل                                                                          ۱-L-arginine، اما L-NAME باعث افزایش CPP مورفین نشد                                   ۲- پاسخ ال آرژنین توسط L-NAME مسدود شد                                                ۳- L-arginine و L-NAME به خودی خود باعث ایجاد CPP نشدند                           اصطلاح                                       ۱-L-arginine اما نه L-NAME باعث افزایش مورفین-CPP شد       ۲- این اثر توسط L-NAME مسدود شد                                            NO در آمیگدال مرکزی ممکن است بر مورفین-CPP تأثیر بگذارد


   NO  and  Nucleus accumbens                    

Acquisition

۱-L-arginine increased morphine- CPP                                          

۲-L-NAME decreased morphine-CPP

۳-L-arginine response was decreased by L-NAME.   

۴-L-arginine and L-NAME by themselves did not induce CPP

Expression

۱-L-arginine but not L-NAME decreased morphine-CPP    

۲-L-arginine response was inhibited by L-NAME.

Conclusion

NO in the nucleus accumbens may be involved in morphine-CPP    

NO  و  Nucleus accumbens                     تحصیل ۱-ال-آرژنین باعث افزایش مورفین CPP شد                                           ۲-L-NAME باعث کاهش مورفین-CPP شد پاسخ ۳-L-آرژنین توسط L-NAME کاهش یافت.    ۴-L-arginine و L-NAME به تنهایی CPP را القا نکردند اصطلاح ۱-L-arginine اما نه L-NAME باعث کاهش مورفین-CPP شد     پاسخ ۲-L-آرژنین توسط L-NAME مهار شد. نتیجه NO موجود در هسته اکومبنس ممکن است در مورفین-CPP نقش داشته باشد


  Dopamine and central amygdala

Acquisition

  • SKF 38393 & Quinpirole potentiated morphine-CPP.
  • This response of SKF 38393 or Quinpirole was attenuated by SCH 23390 or Sulpiride.
  • SCH 23390 or Sulpiride by itself reduced morphine-CPP.
  • SKF 38393, Quinpirole, SCH 23390 or Sulpiride did not induce alone CPP.

Expression

  • SKF 38393 reduced morphine-CPP but The lower dose of quinpirole reduced morphine-CPP, but the high dose of quinpirole potentiated this expression.
  • Sulpiride attenuated the quinpirole response.
  • SCH 23390 or Sulpiride abolished morphine-CPP.

Conclusion

  The central amygdala dopamine D1- & D2-like receptors may play an active role in morphine reward.

دوپامین و آمیگدال مرکزی تحصیل SKF 38393 و Quinpirole مورفین-CPP را تقویت کرد. این پاسخ SKF 38393 یا Quinpirole توسط SCH 23390 یا Sulpiride ضعیف شد. SCH 23390 یا سولپیراید به خودی خود مورفین-CPP را کاهش می‌دهد. SKF 38393، Quinpirole، SCH 23390 یا Sulpiride به تنهایی CPP را القا نکردند. اصطلاح SKF 38393 مورفین-CPP را کاهش داد، اما دوز پایین کین‌پیرول باعث کاهش مورفین-CPP شد، اما دوز بالای کین‌پیرول این بیان را تقویت کرد. سولپیراید پاسخ کوینپیرول را کاهش داد. SCH 23390 یا سولپیراید مورفین-CPP را لغو کرد. نتیجه   گیرنده‌های شبه دوپامین D1 و D2 آمیگدال مرکزی ممکن است نقش فعالی در پاداش مورفین ایفا کنند.


Cross-tolerance between morphine- and nicotine-induced CPP

  • Both morphine & nicotine induce CPP
  • Naloxone but not Mecamylamine induce CPA (Conditioned place aversion)
  • The antagonists reverse the response of morphine and nicotine

Conclusion:

There may be a cross-tolerance between the effect of two drugs

تحمل متقابل بین CPP ناشی از مورفین و نیکوتین هر دو مورفین و نیکوتین CPP را القا می‌کنند نالوکسون اما نه مکامیلامین CPA را القا می‌کند (بیزاری از مکان شرطی) آنتاگونیست‌ها پاسخ مورفین و نیکوتین را معکوس می‌کنند نتیجه: ممکن است بین اثر دو دارو تحمل متقاطع وجود داشته باشد


Addiction

اعتیاد


  • What is Addiction?

“Chronically relapsing disorder that is characterized by 3 major elements:

  • Compulsion to seek and take the drug
  • Loss of control in limiting intake
  • Emergence of a negative emotional state when access to drug is prevented”

اعتیاد چیست؟ اختلال عود کننده مزمن که با ۳ عنصر اصلی مشخص می‌شود: اجبار به جستجو و مصرف دارو از دست دادن کنترل در محدود کردن مصرف هنگامی‌که از دسترسی به مواد مخدر جلوگیری می‌شود، یک حالت عاطفی منفی ایجاد می‌شود.


Factors Contributing to Addiction

  • Reinforcement

Stimulus ↑­ probability of response

  • Neuroadaptation

Processes by which initial drug effects are either enhanced or attenuated

Together these factors motivate the acute response tp a drug and establishment of a chronic craving

عوامل موثر در اعتیاد تقویت محرک ↑ احتمال پاسخ سازگاری عصبی فرآیندهایی که در آن اثرات اولیه دارو یا تقویت یا کاهش می‌یابد این عوامل با هم باعث تحریک پاسخ حاد به دارو و ایجاد یک ولع مزمن می‌شوند


Reinforcement

Positive reinforcement

Rewarding stimulus (euphoria) ­↑ probability of response (drug use)

Negative reinforcement

Incentive-relief of pain or unpleasant state (withdrawal symptoms)

Conditioned reinforcement

Environmental conditions of administration elicit euphoria without a drug and places of abstinence produce symptoms of withdrawal

تقویت تقویت مثبت محرک پاداش (سرخوشی) ↑ احتمال پاسخ (مصرف مواد مخدر) تقویت منفی محرک – تسکین درد یا حالت ناخوشایند (علائم ترک) تقویت شرطی شرایط محیطی تجویز بدون دارو باعث ایجاد سرخوشی می‌شود و مکان‌های پرهیز علائم ترک را ایجاد می‌کند.


Neuroadaptation

Modulatory process leading to ↑­ reinforcement with repeated drug exposure

۱) Sensitization

-increased response to a drug effect after repeated drug administration

-motivational states (cravings) ↑ after repeated exposure ➝ relapse, compulsive drug use

سازگاری عصبی فرآیند تعدیل منجر به ↑ تقویت با قرار گرفتن در معرض مکرر دارو ۱) حساس شدن -افزایش پاسخ به اثر دارو پس از تجویز مکرر دارو -حالت‌های انگیزشی (هوس) ↑ پس از مواجهه مکرر ➝ عود، مصرف اجباری مواد مخدر


Neuroadaptation

۲) Counteradaptation

Processes to counter the acute drug effects

tolerance

reduction in a drug’s effect after repeated use

withdrawal

processes to counter the initial drug effects when drug is removed-symptoms are opposite of drug effect

سازگاری عصبی ۲) سازگاری متقابل فرآیندهای مقابله با اثرات حاد دارو -تحمل کاهش اثر دارو پس از مصرف مکرر -برداشت از حساب فرآیندهای مقابله با اثرات اولیه دارو هنگام حذف دارو – علائم مخالف اثر دارو هستند


Neural Circuits

Chemical transmitters

Pass information between neurons

Neural circuit

Group of connected neurons that pass info. Related to a specific function

AOD (alcohol & other drugs) possess positive  reinforcing effects because of their NT interactions within reward pathway

مدارهای عصبی فرستنده‌های شیمیایی – انتقال اطلاعات بین نورون‌ها مدار عصبی- گروهی از نورون‌های متصل که اطلاعات را منتقل می‌کنند. مربوط به یک عملکرد خاص است AOD (الکل و سایر داروها) به دلیل تعاملات NT در مسیر پاداش، دارای اثرات تقویت‌کننده مثبت هستند.


The Brain & the Actions of Cocaine, Opiates, and Marijuana

مغز و اقدامات کوکائین، مواد افیونی و ماری جوانا

مغز و اقدامات کوکائین، مواد افیونی و ماری جوانا


Marijuana

  • VTA
  • nucleus accumbens
  • caudate nucleus
  • hippocampus-interference with memory
  • cerebellum- incoordination and loss of balance

ماریجوانا

ماری جوانا VTA هسته اکومبنس هسته دمی‌هیپوکامپ – تداخل با حافظه مخچه – ناهماهنگی و از دست دادن تعادل


Cocaine

  • VTA
  • the nucleus accumbens
  • the caudate nucleus
  • concentrates in areas rich in dopamine synapses

کوکائین

کوکائین VTA هسته اکومبنس هسته دمی‌در مناطق غنی از سیناپس‌های دوپامین متمرکز می‌شود


Dopamine transmission in a synapse in the nucleus accumbens

  • dopamine (orange)
  • dopamine receptors (blue)
  • reuptake pumps on the terminal (red)
  • cocaine binds to the reuptake pumps
  • prevents removing dopamine from the synapse
  • more dopamine in the synapse, more activated dopamine receptors

انتقال دوپامین در سیناپس در هسته اکومبنس

انتقال دوپامین در سیناپس در هسته اکومبنس دوپامین (نارنجی) گیرنده‌های دوپامین (آبی) پمپ‌های بازجذب روی ترمینال (قرمز) کوکائین به پمپ‌های بازجذب متصل می‌شود از حذف دوپامین از سیناپس جلوگیری می‌کند دوپامین بیشتر در سیناپس، گیرنده‌های دوپامین فعال تر


As a result of cocaine’s actions in the nucleus accumbens

 ↑impulses leaving the nucleus accumbens to activate the reward system

with continued use of cocaine, the body relies on it to maintain rewarding feelings

 The person is no longer able to feel the positive reinforcement or pleasurable feelings of natural rewards (food, water, sex)

در نتیجه اعمال کوکائین در هسته اکومبنس  ↑ تکانه‌هایی که هسته اکومبنس را ترک می‌کنند تا سیستم پاداش را فعال کنند با استفاده مداوم از کوکائین، بدن برای حفظ احساسات مفید به آن متکی است  فرد دیگر قادر به احساس تقویت مثبت یا احساسات لذت بخش پاداش‌های طبیعی (غذا، آب، رابطه جنسی) نیست.


Opiates

  • VTA
  • nucleus accumbens
  • caudate nucleus
  • thalamus -contributes to their ability to produce analgesia

مواد افیونی

مواد افیونی VTA هسته اکومبنس هسته دمی‌تالاموس – به توانایی آنها در تولید مسکن کمک می‌کند


Opiate

DA terminal

another terminal (on the  right) -different neurotransmitter (GABA)

the post-synaptic cell- DA receptors

Opiates bind to opiate receptor:

– signal to the DA terminal for more DA

-↓ GABA release which normally inhibits DA release – so DA release ­↑

ترمینال DA پایانه دیگر (در سمت راست) – انتقال دهنده عصبی متفاوت (GABA) گیرنده‌های DA سلول پس سیناپسی مواد افیونی به گیرنده مواد افیونی متصل می‌شوند: – سیگنال به ترمینال DA برای DA بیشتر -↓ انتشار GABA که معمولاً آزادسازی DA را مهار می‌کند – بنابراین انتشار DA ↑


As a result of opiate actions in the nucleus accumbens

  • ­ ↑impulses leaving the nucleus accumbens to activate the reward system
  • continued use of opiates makes the body rely on the presence of the drug to maintain rewarding feelings
  • The person is no longer able to feel the benefits of natural rewards (food, water, sex) and can’t function normally without the drug present

در نتیجه اعمال مواد افیونی در هسته اکومبنس ↑ تکانه‌هایی که هسته اکومبنس را ترک می‌کنند تا سیستم پاداش را فعال کنند استفاده مداوم از مواد افیونی باعث می‌شود بدن برای حفظ احساسات مفید به حضور دارو متکی باشد فرد دیگر نمی‌تواند مزایای پاداش‌های طبیعی (غذا، آب، رابطه جنسی) را احساس کند و بدون دارو نمی‌تواند به طور طبیعی عمل کند.


In Summary

  • binding of all three drugs is one of the reward areas, the nucleus accumbens
  • each drug ↑­ the activity of the reward pathway by ­↑ DA transmission
  • Because of the way our brains are designed, and because these drugs activate a particular brain pathway for reward ➝ ability to be abused

به طور خلاصه اتصال هر سه دارو یکی از بخش‌های پاداش، هسته اکومبنس است هر دارو ↑ فعالیت مسیر پاداش توسط ↑ انتقال DA به دلیل نحوه طراحی مغز ما، و به دلیل اینکه این داروها یک مسیر مغزی خاص را برای پاداش فعال می‌کنند، توانایی سوء استفاده


مقاومت دارویی


مسیرهای وابستگی


Drug Dependence

▪️ Psychological Dependence
    – a psychological need to use a drug

  • for example, to relieve negative emotions
  • especially true for stress-relieving drugs

▪️Physical Dependence
      – discomfort and distress that follow discontinued use of an addictive drug
       – a physiological need for a drug to function w/in normal limits
       – marked by unpleasant withdrawal symptoms

  • Depends on drug-

        – Stimulant withdrawalCNS depression and lethargy
        – Opiate withdrawalsevere flu-like symptoms

وابستگی به مواد مخدر وابستگی روانی نیاز روانی به مصرف دارو به عنوان مثال، برای از بین بردن احساسات منفی مخصوصاً برای داروهای کاهش دهنده استرس صادق است وابستگی فیزیکی ناراحتی و ناراحتی که به دنبال قطع مصرف یک داروی اعتیاد آور است نیاز فیزیولوژیکی به یک دارو برای عملکرد در حد نرمال با علائم ترک ناخوشایند مشخص شده است بستگی به دارو دارد- خروج محرک  افسردگی و بی حالی CNS ترک مواد مخدر علائم شدید شبه آنفولانزا


جایگاه عمل فعالیت دارو

Cellular & Molecular
Adaptations Underlying Opiate
Tolerance & Dependence

سلولی و مولکولی سازگاری‌های زیربنایی مواد افیونی تحمل و وابستگی


تبدیل سیگنال


  • Cellular Effects of Opioid Receptor Stimulation
  • Reduced cAMP-mediated signal transduction (Adenylate cyclase inhibition)
  • Decreased neurotransmitter release (ca ++ channel inhibition)
  • Decreased neuronal excitability (K+ channel stimulation )
  • Overall inhibitory effect on the cell.
  • Morphine Dependency depends on:
  • Individual
  • Drug properties
  • Drug doses
  • Interval of administrations

 

  • Naloxone-induced jumping

Method:

۱-Mice were treated chronically with morphine (50,50&75mg/Kg S.C.) 3 times daily, for 3 days.

۲-The animals received naloxone (in the  ۴th day) showed jumping.

۳-Number of jumps in 30 min indicate degree of physical dependence.

  • Effect of Nicotine on Morphine-induced Dependence in mice
  • NE (hippocampus)
  • Ach (cortex)
  • DA (limbic,striatum)
  • ENK synthesis and release
  • Brain excitability
  • Antinociception
  • Antiduresis

 

  • Continued…
  • NE, DA, 5HT, GLU
  • Improve mood
  • Stress and appetite
  • Locomotion
  • Reinforcing effects
  • Thermoregulation

 

  • Conclusion
  • Nicotine decreases naloxone-induced jumping

 

  • Mecamylamine increases naloxone-induced jumping

 

  • The data indicates that nicotine may have cross-dependence with morphine

 

  • Adenosine System and Morphine Dependence
  • Adenosine is a brain neuromodulator

 

  • Adenosine receptores (A۱,A۲ ,A۳ ,A۴)

 

Effects:analgesia, anticonvulsant, hypnotic, catalepsy

  • Mechanism of A۱ receptor
  • Inhibition of adenylate cyclase and cAMP

 

  • Opening of K channels

 

  • Inhibit of Ca influx into neurones

 

  • A۱ agonist increases while A۱ antagonist decreases naloxone-induced jumping

 

  • A۲ agonist decreases naloxone-induced jumping but A۲ antagonist has not any effect

 

Conclusion:

Both A۱ & A۲ naloxone-jumping in morphine-dependent mice

  • GABA system and morphine dependence
  • Both GABAA & GABAB agonist decrease jumping while GABA antagonist increase jumping

 

Conclusion:

Both GABAA & GABAB receptors are involved in morphine withdrawal syndrome

  • Imipramine and Expression of Morphine Dependency
  • Imipramine increases naloxone-induced jumping

 

  • Yohimbine decreases imipramine response

 

  • Clonidine did not induced any effect
  • Imipramine and Development of Morphine Dependency
  • Imipramine increases naloxone-induced jumping

 

  • Yohimbine increases imipramine response

 

  • Histamine Receptors
  • Effect of H۱ receptors is mediated by excitation of Ca
  • Effect of H۲ receptors is mediated by cAMP
  • H۳ receptors are at presynaptic sites and inhibite release of a variety of neurotransmitters
  • Histamine and Morphine Dependency
  • Histamine decreases naloxone-induced jumping
  • Cimetidine (H۲ antagonist) increases naloxone-induced jumping
  • Pyrilamine (H۱ antagonist) did not induced any response
  • H۲ antagonists antagonise the effects of histamine

Conclusion:

H۲ receptor mechanism may be involve in experssion of jumping

 

  • Dopamine Mechanism and Morphine Dependency
  • D۲ receptor agonists (Quinpirole & Apomorphine) decrease experssion of jumping
  • D۲ anagonist (sulpiride) decreases the agonist effect
  • D۱ mechanism has no influense on experssion of naloxone-induced jumping
  • During the development, both D۱ & D۲ stimulation decreases jumping

Conclusion:

  Dopamine mechanism may be involved in naloxone-induced jumping

 


CV استاد گرانقدر و نخبه جهانی آقای دکتر محمدرضا زرین دست




آیا این مقاله برای شما مفید بود؟
بله
تقریبا
خیر

داریوش طاهری

اولیــــــن نیستیــم ولی امیـــــد اســــت بهتـــرین باشیـــــم...!

دیدگاهتان را بنویسید

نشانی ایمیل شما منتشر نخواهد شد. بخش‌های موردنیاز علامت‌گذاری شده‌اند *

دکمه بازگشت به بالا