کشف مولکول LIH383 برای درمان درد و افسردگی؛ نقش گیرنده ACKR3 در سیستم اوپیوئیدی
کشف مولکول LIH383 برای درمان درد و افسردگی؛ نقش گیرنده ACKR3 در سیستم اوپیوئیدی
پژوهشگران مؤسسه سلامت لوکزامبورگ (Luxembourg Institute of Health; LIH) در مطالعه‌ای مهم، نقش غیرمنتظره‌ای برای گیرنده ACKR3/CXCR7 در تنظیم سیستم اوپیوئیدی مغز شناسایی کردند و بر اساس این یافته، مولکولی به نام LIH383 را توسعه دادند. اهمیت این کشف در آن است که برخلاف رویکرد معمول داروهای اوپیوئیدی که مستقیماً گیرنده‌های کلاسیک اوپیوئیدی را فعال می‌کنند، LIH383 تلاش می‌کند با مهار عملکرد تنظیمی ACKR3، دسترسی پپتیدهای اوپیوئیدی درون‌زاد به گیرنده‌های کلاسیک را افزایش دهد.
مطالعه اصلی این گروه در سال ۲۰۲۰ در مجله معتبر Nature Communications منتشر شد و شواهدی ارائه کرد که نشان می‌دهد ACKR3، که پیش از این عمدتاً به‌عنوان یک گیرنده کموکین غیرمعمول شناخته می‌شد، می‌تواند مانند یک گیرنده اوپیوئیدی غیرکلاسیک و گیرنده جاروبگر (scavenger receptor) عمل کند. این یافته مسیر متفاوتی را برای مطالعه تنظیم درد، اضطراب، استرس و اختلالات خلقی پیشنهاد کرد.
چرا کشف ACKR3 برای علوم اعصاب اهمیت دارد؟
سیستم اوپیوئیدی یکی از مهم‌ترین شبکه‌های نوروشیمیایی در تنظیم درد، پاداش، استرس، اضطراب و هیجان است. در سیستم عصبی مرکزی، پپتیدهای اوپیوئیدی درون‌زاد مانند انکفالین‌ها (Enkephalins)، دینورفین‌ها (Dynorphins) و نوسیسپتین (Nociceptin) به گیرنده‌های اختصاصی خود متصل می‌شوند و فعالیت مدارهای عصبی مرتبط با درد و هیجان را تغییر می‌دهند.
گیرنده‌های کلاسیک این سیستم شامل گیرنده مو (μ-opioid receptor; MOR)، گیرنده دلتا (δ-opioid receptor; DOR) و گیرنده کاپا (κ-opioid receptor; KOR) هستند. گیرنده NOP (nociceptin/orphanin FQ peptide receptor) نیز معمولاً به‌عنوان چهارمین عضو این خانواده در نظر گرفته می‌شود. این گیرنده‌ها عمدتاً از خانواده گیرنده‌های جفت‌شونده با پروتئین G (G protein-coupled receptors; GPCRs) هستند.
فعال شدن این گیرنده‌ها می‌تواند انتقال عصبی و پردازش پیام‌های درد را تغییر دهد و در شکل‌گیری پاسخ‌های رفتاری و هیجانی نیز نقش داشته باشد.
اما پژوهشگران LIH نشان دادند که داستان سیستم اوپیوئیدی تنها به گیرنده‌های کلاسیک محدود نمی‌شود.
ACKR3 یا CXCR7 چیست؟
ACKR3 که با نام CXCR7 نیز شناخته می‌شود، در اصل به‌عنوان یک گیرنده کموکین غیرمعمول (atypical chemokine receptor) شناخته شده بود. این گیرنده در تنظیم دسترسی و جابه‌جایی برخی کموکین‌ها، به‌ویژه CXCL12، نقش دارد.
تفاوت مهم گیرنده‌های غیرمعمول کموکین با بسیاری از گیرنده‌های کلاسیک این است که عملکرد آنها الزاماً از طریق فعال‌سازی معمول مسیرهای سیگنال‌دهی وابسته به پروتئین G انجام نمی‌شود. ACKR3 می‌تواند لیگاندها را به خود متصل کرده و آنها را از محیط خارج سلولی جمع‌آوری و به درون سلول منتقل کند؛ به همین دلیل، عملکرد آن تا حدی شبیه یک جاروبگر مولکولی است.
مطالعه سال ۲۰۲۰ نشان داد که همین ویژگی ACKR3 در مورد برخی پپتیدهای اوپیوئیدی درون‌زاد نیز صدق می‌کند. پژوهشگران دریافتند ACKR3 طیف گسترده‌ای از پپتیدهای اوپیوئیدی را شناسایی و برداشت می‌کند و در نتیجه، مقدار این پپتیدها را که برای اتصال به گیرنده‌های کلاسیک اوپیوئیدی در دسترس هستند، کاهش می‌دهد.
ACKR3 چگونه مانند یک «ترمز» بر سیستم اوپیوئیدی عمل می‌کند؟
برای درک ساده‌تر این سازوکار، می‌توان سیستم اوپیوئیدی را مانند یک شبکه ارتباطی در نظر گرفت.
پپتیدهای اوپیوئیدی درون‌زاد مانند انکفالین‌ها و دینورفین‌ها در شرایط مختلف در سیستم عصبی آزاد می‌شوند. این مولکول‌ها می‌توانند به گیرنده‌های کلاسیک خود دسترسی پیدا کنند و پیام‌های مرتبط با تعدیل درد و سایر فرایندهای عصبی را ایجاد کنند.
اما ACKR3 بخشی از این پپتیدها را به خود متصل می‌کند و آنها را از فضای خارج سلولی جمع‌آوری می‌کند. بنابراین، مقدار پپتید در دسترس برای گیرنده‌های کلاسیک کاهش می‌یابد.
به بیان مفهومی، ACKR3 می‌تواند مانند یک تنظیم‌کننده منفی یا ترمز بر دسترسی پپتیدهای اوپیوئیدی عمل کند.
نکته بسیار مهم این است که ACKR3 مانند گیرنده‌های کلاسیک اوپیوئیدی، پاسخ معمول ناشی از فعال‌سازی پروتئین G را ایجاد نمی‌کند. پژوهشگران نشان دادند که این گیرنده بیشتر با جذب و درونی‌سازی (internalization) پپتیدهای اوپیوئیدی، مقدار آنها را در محیط خارج سلولی تنظیم می‌کند.
LIH383 چیست؟
LIH383 یک پپتید طراحی‌شده برای هدف قرار دادن انتخابی ACKR3/CXCR7 است. در مطالعه اصلی، این مولکول با هدف مهار عملکرد منفی ACKR3 بر دسترسی پپتیدهای اوپیوئیدی طراحی شد.
پژوهشگران نشان دادند LIH383 با قدرت بالا به ACKR3 متصل می‌شود و در مدل‌های آزمایشگاهی می‌تواند عملکرد این گیرنده را در برداشت پپتیدهای اوپیوئیدی محدود کند. LIH383 در آزمایش‌های انجام‌شده نسبت به ACKR3 انتخاب‌پذیری بالایی نشان داد و در غلظت‌های آزمایش‌شده، فعالیت قابل‌توجهی روی گیرنده‌های کلاسیک اوپیوئیدی مشاهده نشد.
در واقع، ایده اصلی این نیست که LIH383 مستقیماً مانند مورفین گیرنده μ-opioid را فعال کند؛ بلکه هدف آن برداشتن بخشی از ترمز تنظیمی سیستم اوپیوئیدی است.
مکانیسم اثر LIH383 بر پپتیدهای اوپیوئیدی
مکانیسم پیشنهادی را می‌توان در چند مرحله خلاصه کرد:
۱. آزاد شدن پپتیدهای اوپیوئیدی درون‌زاد
نورون‌ها و سایر سلول‌های مرتبط با سیستم عصبی مرکزی می‌توانند پپتیدهایی مانند انکفالین‌ها و دینورفین‌ها را آزاد کنند.
۲. اتصال بخشی از این پپتیدها به ACKR3
ACKR3 می‌تواند این پپتیدها را شناسایی و برداشت کند.
۳. کاهش دسترسی پپتیدها به گیرنده‌های کلاسیک
با برداشت پپتیدها توسط ACKR3، مقدار آنها در فضای خارج سلولی و در نتیجه دسترسی آنها به گیرنده‌های کلاسیک کاهش پیدا می‌کند.
۴. مهار ACKR3 توسط LIH383
LIH383 با هدف قرار دادن ACKR3، ظرفیت این گیرنده برای برداشت پپتیدهای اوپیوئیدی را محدود می‌کند.
۵. افزایش دسترسی پپتیدهای اوپیوئیدی به گیرنده‌های کلاسیک
در نتیجه، پپتیدهای بیشتری می‌توانند به گیرنده‌هایی مانند MOR، DOR و KOR دسترسی پیدا کنند و فعالیت طبیعی سیستم اوپیوئیدی افزایش یابد.
این سازوکار، یک تفاوت اساسی با مصرف مستقیم داروهای اوپیوئیدی ایجاد می‌کند: به جای افزودن یک آگونیست خارجی به سیستم، تلاش می‌شود تنظیم طبیعی پپتیدهای اوپیوئیدی درون‌زاد تغییر داده شود.
ارتباط LIH383 با درمان درد مزمن
یکی از جذاب‌ترین پیامدهای این کشف، امکان توسعه رویکردهای جدید برای درد مزمن (chronic pain) است.
داروهای اوپیوئیدی مانند مورفین و فنتانیل می‌توانند با فعال کردن گیرنده‌های اوپیوئیدی اثر ضد درد قدرتمندی ایجاد کنند، اما مصرف آنها با خطراتی مانند تحمل دارویی، وابستگی، اختلال مصرف مواد و سرکوب تنفسی همراه است.
به همین دلیل، نوروفارماکولوژیست‌ها مدت‌هاست به دنبال راه‌هایی برای تعدیل سیستم اوپیوئیدی با مکانیسم‌هایی متفاوت از فعال‌سازی مستقیم گیرنده‌های کلاسیک هستند.
LIH383 از این منظر جالب است، زیرا در مطالعه اصلی به‌عنوان یک ابزار برای تغییر دسترسی لیگاندهای اوپیوئیدی درون‌زاد مورد بررسی قرار گرفت، نه به‌عنوان یک اوپیوئید کلاسیک. آزمایش‌های انجام‌شده روی مدل‌های سلولی و بافت عصبی موش صحرایی نشان دادند که مهار عملکرد ACKR3 می‌تواند فعالیت پپتیدهایی مانند دینورفین را در ارتباط با گیرنده‌های کلاسیک افزایش دهد.
آیا LIH383 می‌تواند افسردگی را درمان کند؟
ارتباط سیستم اوپیوئیدی با افسردگی، اضطراب، استرس و پردازش هیجانی موضوعی شناخته‌شده در علوم اعصاب است. به همین دلیل، یافته‌های مربوط به ACKR3 و LIH383 از نظر نظری می‌توانند برای اختلالات خلقی نیز اهمیت داشته باشند.
با این حال، باید میان «پتانسیل درمانی» و «اثبات اثر درمانی در انسان» تفاوت قائل شد.
مطالعه اصلی نشان داد که دستکاری ACKR3 می‌تواند فعالیت سیستم اوپیوئیدی را در مدل‌های پیش‌بالینی تغییر دهد؛ اما این یافته به معنای آن نیست که LIH383 در انسان به‌عنوان درمان قطعی افسردگی اثبات شده است.
بنابراین، عبارت دقیق علمی این است که LIH383 یک نامزد و ابزار پیش‌بالینی برای بررسی مسیرهای جدید تعدیل سیستم اوپیوئیدی در درد و اختلالات هیجانی محسوب می‌شود.
انکفالین، دینورفین و نوسیسپتین؛ سه خانواده مهم پپتیدهای اوپیوئیدی
یکی از جنبه‌های مهم این پژوهش، گستردگی لیگاندهای شناسایی‌شده توسط ACKR3 است.
پژوهشگران نشان دادند که ACKR3 می‌تواند پپتیدهایی از خانواده‌های مختلف، به‌ویژه انکفالین‌ها (enkephalins) و دینورفین‌ها (dynorphins) را برداشت کند. نوسیسپتین نیز در این مجموعه قرار داشت. این موضوع نشان می‌دهد ACKR3 صرفاً یک گیرنده با یک لیگاند اختصاصی نیست، بلکه می‌تواند به‌عنوان یک تنظیم‌کننده نسبتاً گسترده دسترسی پپتیدهای اوپیوئیدی عمل کند.
این ویژگی، مفهوم جدیدی را در نوروبیولوژی سیستم اوپیوئیدی مطرح می‌کند: شدت سیگنال اوپیوئیدی تنها به مقدار تولید پپتید یا فعالیت گیرنده‌های کلاسیک وابسته نیست؛ بلکه میزان دسترسی لیگاند به گیرنده نیز می‌تواند توسط گیرنده‌های غیرکلاسیک تنظیم شود.
تفاوت LIH383 با مورفین و فنتانیل چیست؟
تفاوت اصلی در نقطه اثر این مولکول‌هاست.
مورفین و بسیاری از اوپیوئیدهای دارویی مستقیماً گیرنده‌های کلاسیک اوپیوئیدی، به‌ویژه MOR، را هدف قرار می‌دهند.
در مقابل، LIH383 گیرنده ACKR3 را هدف قرار می‌دهد و از طریق تغییر توانایی این گیرنده برای برداشت پپتیدهای اوپیوئیدی، به‌طور غیرمستقیم بر سیگنال‌دهی گیرنده‌های کلاسیک اثر می‌گذارد.
در مطالعه اصلی همچنین مشخص شد که ACKR3 به داروهای اوپیوئیدی متداول مانند مورفین و فنتانیل پاسخ مشابه گیرنده‌های کلاسیک نشان نمی‌دهد؛ موضوعی که بر تفاوت بنیادی این گیرنده با گیرنده‌های اوپیوئیدی کلاسیک تأکید می‌کند.
ارتباط ACKR3 با سرطان مغز
اهمیت ACKR3 تنها به سیستم اوپیوئیدی محدود نمی‌شود.
این گیرنده پیش از کشف نقش آن در تنظیم پپتیدهای اوپیوئیدی، به‌عنوان گیرنده‌ای مرتبط با کموکین‌ها شناخته می‌شد. کموکین‌ها در تنظیم مهاجرت و ارتباط سلول‌های ایمنی نقش دارند و مسیرهای کموکینی در زیست‌شناسی تومورها نیز اهمیت دارند.
در گزارش LIH، بیان ACKR3 در برخی تومورها از جمله گلیوبلاستوما (glioblastoma) و سرطان پستان مورد توجه قرار گرفته و ارتباط آن با ویژگی‌هایی مانند رشد تومور، متاستاز و پیش‌آگهی نامطلوب مطرح شده است. از این رو، پژوهشگران احتمال دادند که تعدیل ACKR3 در آینده ممکن است فراتر از درد و اختلالات خلقی، در پژوهش‌های مربوط به سرطان نیز اهمیت پیدا کند.
البته این بخش نیز باید در چارچوب شواهد پیش‌بالینی تفسیر شود و نباید LIH383 را درمان اثبات‌شده سرطان دانست.
اهمیت این کشف برای نوروفارماکولوژی
شاید مهم‌ترین پیام این پژوهش، خود LIH383 نباشد؛ بلکه مفهوم جدیدی باشد که این مولکول برای تنظیم سیستم اوپیوئیدی ارائه می‌کند.
در نگاه کلاسیک، برای افزایش فعالیت سیستم اوپیوئیدی باید گیرنده‌های اوپیوئیدی را مستقیماً فعال کرد. اما کشف ACKR3 نشان می‌دهد که می‌توان با دستکاری یک گیرنده غیرکلاسیک، دسترسی لیگاندهای درون‌زاد به گیرنده‌های کلاسیک را تنظیم کرد.
این نگاه، سیستم اوپیوئیدی را از یک مسیر ساده «لیگاند ـ گیرنده» به یک شبکه پیچیده‌تر از تولید، انتشار، برداشت، درونی‌سازی و دسترسی لیگاندها تبدیل می‌کند.
از دیدگاه علوم اعصاب، این مسئله اهمیت بسیار زیادی دارد؛ زیرا ممکن است در آینده بتوان شدت و محل فعالیت سیستم اوپیوئیدی را با دقت بیشتری تنظیم کرد.
آیا LIH383 یک داروی تأییدشده برای درد یا افسردگی است؟
خیر.
بر اساس مطالعه منتشرشده در Nature Communications، LIH383 در مرحله پژوهش پیش‌بالینی قرار داشت و شواهد ارائه‌شده شامل آزمایش‌های سلولی و مدل‌های حیوانی و بافت عصبی بود. بنابراین نباید از این یافته نتیجه گرفت که LIH383 در حال حاضر یک داروی تأییدشده برای درمان درد، افسردگی یا سرطان در انسان است.
اهمیت واقعی این پژوهش در کشف یک هدف دارویی جدید (novel drug target) و ارائه یک راهبرد متفاوت برای تعدیل سیستم اوپیوئیدی است.
چشم‌انداز آینده؛ از کشف یک گیرنده تا نسل جدید داروهای ضد درد
کشف ACKR3 به‌عنوان یک تنظیم‌کننده پپتیدهای اوپیوئیدی نشان می‌دهد که هنوز بخش‌هایی از نوروفارماکولوژی سیستم اوپیوئیدی به‌طور کامل شناخته نشده‌اند.
اگر مطالعات بعدی بتوانند ایمنی، فارماکوکینتیک، اختصاصیت بافتی و اثربخشی این مسیر را در مدل‌های حیوانی و سپس در کارآزمایی‌های بالینی انسانی تأیید کنند، تعدیل ACKR3 ممکن است به یکی از رویکردهای نوین برای تنظیم سیستم اوپیوئیدی تبدیل شود.
از این منظر، LIH383 را می‌توان نمونه‌ای جذاب از حرکت علم از فعال‌سازی مستقیم گیرنده‌ها به سمت تنظیم ظریف دسترسی لیگاندهای درون‌زاد دانست.
این رویکرد می‌تواند در آینده برای پژوهش درباره درد مزمن، اضطراب، افسردگی، استرس و اختلالات مرتبط با سیستم اوپیوئیدی اهمیت داشته باشد؛ هرچند فاصله میان یک یافته آزمایشگاهی و یک درمان مؤثر و ایمن برای انسان همچنان قابل‌توجه است.
جمع‌بندی
پژوهشگران مؤسسه سلامت لوکزامبورگ با مطالعه ACKR3/CXCR7 نشان دادند که این گیرنده، برخلاف تصور پیشین، تنها یک گیرنده مرتبط با کموکین‌ها نیست و می‌تواند به‌عنوان یک گیرنده اوپیوئیدی غیرکلاسیک و scavenger نیز عمل کند.
ACKR3 با برداشت پپتیدهایی مانند انکفالین‌ها، دینورفین‌ها و نوسیسپتین، دسترسی آنها به گیرنده‌های کلاسیک اوپیوئیدی را محدود می‌کند. مولکول LIH383 با هدف مهار این عملکرد، امکان افزایش دسترسی پپتیدهای اوپیوئیدی درون‌زاد به گیرنده‌های کلاسیک را در مدل‌های آزمایشگاهی و پیش‌بالینی فراهم کرده است.
اهمیت این یافته در این است که برای نخستین بار یک مسیر متفاوت برای تنظیم غیرمستقیم سیستم اوپیوئیدی پیشنهاد شد؛ مسیری که به جای افزودن مستقیم یک اوپیوئید خارجی، تلاش می‌کند ترمز طبیعی موجود بر پپتیدهای اوپیوئیدی درون‌زاد را تغییر دهد.
با وجود جذابیت این سازوکار، LIH383 هنوز نباید به‌عنوان درمان اثبات‌شده درد یا افسردگی در انسان معرفی شود. ارزش اصلی این کشف در فراهم کردن یک هدف مولکولی جدید برای نوروفارماکولوژی و توسعه نسل آینده درمان‌های مرتبط با سیستم اوپیوئیدی است.
