کشف شبکههای ژنتیکی پنهان در بیماریهای روانی؛ رمزگشایی از اسرار ژنتیکی اسکیزوفرنی و اختلال دوقطبی
کشف شبکههای ژنتیکی پنهان مرتبط با بیماریهای روانی؛ از ماده تاریک ژنوم تا رمزگشایی زیستشناسی اسکیزوفرنی و اختلال دوقطبی
پژوهشگران چگونه در حال کشف شبکههای ژنتیکی پنهان در پشت بیماریهای پیچیده مغزی هستند؟
بیماریهای روانپزشکی از پیچیدهترین اختلالات زیستی شناختهشده در انسان هستند؛ اختلالاتی که نه میتوان آنها را صرفاً به یک ژن نسبت داد و نه میتوان نقش عوامل محیطی، رشد مغز و تعاملات پیچیده میان سلولهای عصبی و مولکولهای تنظیمکننده را در شکلگیری آنها نادیده گرفت.
اسکیزوفرنی، اختلال دوقطبی و اختلال طیف اوتیسم نمونههایی برجسته از این پیچیدگی هستند. مطالعات ژنتیکی طی سالهای گذشته نشان دادهاند که وراثتپذیری این اختلالات قابلتوجه است، اما این یافته به آن معنا نیست که یک یا چند ژن مشخص، بهتنهایی مسئول ایجاد بیماری هستند. در عوض، مجموعهای بسیار بزرگ از واریانتهای ژنتیکی که هر یک ممکن است اثر بسیار کوچکی داشته باشند، در کنار عوامل محیطی و فرایندهای رشدی، خطر بروز بیماری را شکل میدهند.
اکنون پژوهشهای گسترده ژنومیک در حال تغییر نگاه دانشمندان به این بیماریها هستند. یکی از مهمترین این تلاشها، پروژه و کنسرسیوم PsychENCODE است؛ مجموعهای از مطالعات بزرگ که تلاش میکند ارتباط میان تغییرات DNA، تنظیم بیان ژن، انواع سلولهای مغزی، رشد مغز و اختلالات روانپزشکی را آشکار کند.
اهمیت این پژوهشها فقط در یافتن «ژنهای مرتبط با بیماری» خلاصه نمیشود؛ بلکه هدف مهمتر، کشف شبکههای ژنتیکی و مولکولی است که در مغز فعالیت میکنند و میتوانند توضیح دهند که چگونه تغییرات ظریف در ژنوم، در نهایت به تغییر عملکرد سلولهای مغزی و افزایش احتمال ابتلا به بیماری منجر میشوند.
چرا کشف ژنهای مرتبط با بیماریهای روانی تا این اندازه دشوار است؟
در برخی بیماریهای ژنتیکی، ارتباط میان ژن و بیماری نسبتاً مستقیم است. برای مثال، یک جهش بیماریزا در یک ژن مشخص میتواند زمینه ایجاد یک بیماری ارثی را فراهم کند. اما اختلالات روانپزشکی پیچیده از این الگوی ساده پیروی نمیکنند.
در اسکیزوفرنی، برای مثال، صدها یا حتی هزاران واریانت ژنتیکی ممکن است در شکلگیری خطر بیماری مشارکت داشته باشند. بسیاری از این واریانتها اثر بسیار کوچکی دارند و هیچکدام بهتنهایی نمیتوانند وقوع بیماری را توضیح دهند.
این موضوع یکی از چالشهای اساسی در ژنتیک روانپزشکی است.
مطالعات ارتباط گسترده ژنومی یا GWAS توانستهاند مناطق متعددی از ژنوم را که با افزایش خطر بیماریهای روانپزشکی ارتباط دارند شناسایی کنند. اما یک مشکل مهم باقی میماند: وقتی پژوهشگران در یک منطقه ژنومی دهها واریانت نزدیک به یکدیگر پیدا میکنند، چگونه مشخص کنند کدام واریانت واقعاً عملکرد زیستی دارد؟
ممکن است یک واریانت در واقع عامل اصلی نباشد و صرفاً به دلیل نزدیکی ژنتیکی با واریانت دیگری که واقعاً عملکرد سلولی را تغییر میدهد، در مطالعه آماری شناسایی شده باشد.
بنابراین، یافتن ارتباط ژنتیکی با بیماری، پایان مسیر نیست؛ بلکه آغاز مرحله دشوارتر یعنی کشف مکانیسم زیستی است.
«ماده تاریک ژنوم» چیست و چرا برای علوم اعصاب اهمیت دارد؟
یکی از جذابترین یافتههای ژنومیک مدرن این است که بخش بزرگی از DNA انسان مستقیماً پروتئین تولید نمیکند. در گذشته، بسیاری از این مناطق به اشتباه «DNA زائد» یا بخشهای کماهمیت ژنوم تلقی میشدند.
امروزه مشخص شده است که بسیاری از این نواحی، در تنظیم فعالیت ژنها نقش دارند.
برخی از واریانتهای مرتبط با بیماریهای روانپزشکی دقیقاً در همین مناطق غیرکدکننده ژنوم قرار گرفتهاند. این واریانتها ممکن است توالی پروتئین را تغییر ندهند، اما میتوانند بر نحوه روشن یا خاموش شدن ژنها اثر بگذارند.
این نواحی میتوانند شامل عناصر تنظیمی، نواحی کنترلکننده رونویسی، جایگاههای اتصال عوامل رونویسی و توالیهایی باشند که در تولید RNAهای تنظیمی نقش دارند.
به همین دلیل، اصطلاح «ماده تاریک ژنوم» اگرچه بیشتر یک تعبیر توصیفی است، اما به بخشهایی از ژنوم اشاره دارد که عملکرد آنها برای مدت طولانی ناشناخته یا کممطالعه بود و اکنون مشخص شده است که ممکن است در تنظیم پیچیده فعالیت ژنها نقش داشته باشند.
برای علوم اعصاب مولکولی، این مسئله اهمیت ویژهای دارد؛ زیرا مغز یکی از پیچیدهترین اندامهای بدن از نظر تنوع سلولی، الگوهای بیان ژن و شبکههای تنظیمی است.
PsychENCODE؛ تلاشی برای اتصال ژنتیک به عملکرد واقعی مغز
یکی از پروژههای مهم برای درک این ارتباط، کنسرسیوم PsychENCODE است که با حمایت مؤسسه ملی سلامت آمریکا شکل گرفت.
هدف اصلی این پروژه آن است که از مرحله شناسایی ارتباطهای آماری فراتر رود و مشخص کند واریانتهای ژنتیکی مرتبط با اختلالات روانپزشکی چگونه میتوانند عملکرد واقعی ژنها را در مغز تغییر دهند.
برای رسیدن به این هدف، پژوهشگران مجموعه بزرگی از نمونههای بافت مغز را بررسی کردهاند و از فناوریهایی مانند توالییابی RNA، توالییابی DNA، پروفایلسازی اپیژنتیک و توالییابی تکسلولی بهره گرفتهاند.
این رویکرد اهمیت زیادی دارد؛ زیرا مغز انسان تنها از نورونها تشکیل نشده است. سلولهایی مانند آستروسیتها، الیگودندروسیتها، میکروگلیا و سایر سلولهای گلیال نیز بخش مهمی از زیستشناسی مغز را تشکیل میدهند.
بنابراین ممکن است یک واریانت ژنتیکی در یک نوع سلول اثر بسیار بیشتری نسبت به نوع دیگر داشته باشد.
یک کشف مهم: بخش بزرگی از تفاوتهای بیان ژن به ترکیب سلولی مغز مربوط است
در یکی از مطالعات بزرگ مرتبط با PsychENCODE، دادههای حاصل از نمونههای مغزی تعداد زیادی از افراد با اطلاعات مربوط به سلولهای منفرد مغز مقایسه شد.
یکی از یافتههای قابلتوجه این بود که بخش بسیار بزرگی از تفاوت مشاهدهشده در بیان ژن میان نمونههای مغزی افراد مختلف، میتواند ناشی از تفاوت در نسبت انواع مختلف سلولهای مغزی باشد.
این یافته از نظر تفسیر مطالعات ژنتیکی اهمیت بسیار زیادی دارد.
فرض کنید در نمونه مغز فردی، تعداد سلولهای گلیال خاصی افزایش یافته باشد. در چنین شرایطی، ممکن است سطح RNA مربوط به ژنهای ویژه آن سلول نیز افزایش پیدا کند. اگر پژوهشگر به این تفاوت توجه نکند، ممکن است به اشتباه تصور کند که فعالیت یک ژن در تمام سلولهای مغز تغییر کرده است.
بنابراین، سلولنوعویژه بودن بیان ژن یکی از مفاهیم کلیدی در ژنومیک مغز مدرن است.
این موضوع همچنین میتواند به توضیح تغییرات سلولی مرتبط با افزایش سن و بیماریهایی مانند اوتیسم، اسکیزوفرنی و سایر اختلالات عصبی-روانپزشکی کمک کند.
از ژن منفرد تا شبکههای ژنتیکی؛ تغییر پارادایم در ژنتیک روانپزشکی
یکی از مهمترین پیامهای پژوهشهای جدید این است که برای فهم بیماریهایی مانند اسکیزوفرنی نباید فقط به دنبال «ژن بیماری» باشیم.
در واقع، بسیاری از این اختلالات حاصل اختلال در شبکههای ژنی هستند.
یک ژن ممکن است با دهها ژن دیگر تعامل داشته باشد و فعالیت آن تحت کنترل عوامل رونویسی، microRNAها، lncRNAها و سایر عناصر تنظیمی قرار گیرد.
در چنین شرایطی، تغییر کوچک در یک بخش از شبکه میتواند بر مسیرهای متعدد سلولی اثر بگذارد.
این نگاه شبکهای به بیماری، یکی از پایههای مهم سیستمهای زیستی یا Systems Biology در علوم اعصاب محسوب میشود.
به جای پرسش ساده «کدام ژن باعث اسکیزوفرنی میشود؟»، پرسش دقیقتر این است:
کدام شبکههای مولکولی در چه نوع سلولهایی، در کدام ناحیه مغز و در چه مرحلهای از رشد، دچار اختلال میشوند؟
همین تغییر در نوع سؤال میتواند مسیر تحقیقات آینده درباره بیماریهای روانپزشکی را دگرگون کند.
نقش رشد مغز؛ چرا دوره جنینی و نوجوانی اهمیت ویژهای دارند؟
مغز انسان در تمام طول زندگی دچار تغییر میشود، اما همه دورههای زندگی از نظر تحول مولکولی و ساختاری یکسان نیستند.
مطالعات ژنومیک نشان دادهاند که تغییرات چشمگیری در بیان ژن در مغز طی دوره جنینی و همچنین نوجوانی رخ میدهد؛ دو دورهای که از نظر رشد و سازمانیابی عصبی اهمیت بسیار زیادی دارند.
در همین دورهها، بسیاری از ژنهایی که با خطر ابتلا به اختلالات روانپزشکی ارتباط دارند، در شبکههای خاصی از مغز فعال میشوند.
این یافته میتواند یک سرنخ مهم درباره منشأ اختلالات روانپزشکی ارائه کند.
ممکن است فردی در بزرگسالی علائم اسکیزوفرنی را تجربه کند، اما برخی از فرایندهای مولکولی مرتبط با آسیبپذیری او دههها پیش و در جریان تکامل عصبی آغاز شده باشند.
این دیدگاه با مفهوم neurodevelopmental disorders یا اختلالات عصبرشدی نیز ارتباط دارد و نشان میدهد که برای فهم بیماریهای روانی باید تاریخچه رشد مغز را نیز در نظر گرفت.
اپیژنتیک؛ حلقه اتصال ژنوم، محیط و بیماری
یکی از جذابترین بخشهای این حوزه، مطالعه اپیژنتیک است.
تمام سلولهای بدن انسان تقریباً DNA یکسانی دارند، اما همه ژنها در همه سلولها فعال نیستند. سلول عصبی و سلول کبدی یک ژنوم دارند، اما الگوی بیان ژن آنها کاملاً متفاوت است.
این تفاوت تا حد زیادی به شبکههای تنظیمی و اپیژنتیکی وابسته است.
فرایندهایی مانند DNA methylation، تغییرات هیستونی و تنظیم کروماتین میتوانند بر میزان بیان ژنها تأثیر بگذارند.
عوامل محیطی، وضعیت رشد، استرس، التهاب، مصرف مواد و بسیاری از عوامل دیگر نیز میتوانند با مسیرهای تنظیمی ژنوم تعامل داشته باشند.
به همین دلیل، مطالعه بیماریهای روانپزشکی صرفاً از طریق توالی DNA کافی نیست. پژوهشگران باید بررسی کنند که ژنها چگونه تنظیم و بیان میشوند.
این همان جایی است که ژنتیک، اپیژنتیک و علوم اعصاب به یکدیگر میرسند.
CNVها؛ قطعات بزرگ ژنوم که میتوانند خطر بیماری را تغییر دهند
یکی دیگر از موضوعات مهم در ژنتیک اختلالات روانپزشکی، Copy Number Variation یا CNV است.
CNV به تغییر در تعداد نسخههای یک قطعه از DNA گفته میشود. در یک فرد ممکن است یک بخش مشخص از ژنوم یک بار وجود داشته باشد، در حالی که فرد دیگری نسخههای بیشتری از همان ناحیه داشته باشد.
برخی CNVهای نادر با افزایش قابلتوجه خطر ابتلا به اسکیزوفرنی ارتباط دارند.
اما نکته مهم این است که پژوهشهای قدیمیتر بیشتر بر CNVهایی تمرکز داشتند که ژنهای کدکننده پروتئین را تحت تأثیر قرار میدادند.
اکنون مشخص شده است که این نگاه ممکن است بخشی از داستان را نادیده گرفته باشد.
برخی CNVها در مناطقی قرار دارند که حاوی RNAهای غیرکدکننده طولانی یا lncRNAها هستند؛ مولکولهایی که پروتئین تولید نمیکنند اما میتوانند در تنظیم فعالیت ژنها نقش داشته باشند.
lncRNAها؛ بازیگران پنهان در تنظیم ژنهای مرتبط با اسکیزوفرنی
RNAهای طولانی غیرکدکننده یا Long Non-Coding RNAs طی سالهای اخیر توجه زیادی را در ژنتیک و علوم اعصاب به خود جلب کردهاند.
این مولکولها برخلاف RNAهای پیامرسان، معمولاً بهعنوان الگوی مستقیم تولید پروتئین عمل نمیکنند؛ اما برخی از آنها میتوانند در تنظیم بیان ژن، ساختار کروماتین و تعاملات مولکولی نقش داشته باشند.
در مطالعات مرتبط با اسکیزوفرنی، پژوهشگران تعدادی lncRNA را شناسایی کردهاند که ممکن است با ژنهای مرتبط با بیماری ارتباط داشته باشند.
یکی از نمونههای مورد توجه DGCR5 است.
مطالعات آزمایشگاهی نشان دادهاند که DGCR5 میتواند در شبکهای از ژنهای مرتبط با اسکیزوفرنی قرار گیرد و احتمالاً در تنظیم فعالیت این شبکه نقش داشته باشد.
اهمیت این یافته در آن است که نشان میدهد یک عامل ژنتیکی بیماریزا لزوماً نباید یک پروتئین غیرطبیعی تولید کند؛ گاهی اختلال در یک مولکول تنظیمکننده میتواند تعادل یک شبکه ژنی را تغییر دهد.
microRNAها و عوامل رونویسی؛ شبکهای چندلایه برای کنترل مغز
در سطح دیگری از این شبکه، microRNAها یا miRNAها قرار دارند.
microRNAها RNAهای کوتاهی هستند که میتوانند بیان تعداد زیادی از ژنها را تنظیم کنند.
از سوی دیگر، عوامل رونویسی پروتئینهایی هستند که با اتصال به DNA میتوانند میزان رونویسی ژنها را تغییر دهند.
اکنون تصور کنید یک microRNA بتواند چندین ژن را تنظیم کند و آن ژنها نیز بخشی از یک مسیر عصبی مشترک باشند. در این صورت، تغییر در سطح یک microRNA میتواند اثراتی فراتر از یک ژن منفرد ایجاد کند.
مطالعات انجامشده روی بافت مغز افراد مبتلا به اسکیزوفرنی، اختلال دوقطبی و افراد سالم، به شناسایی شبکههایی متشکل از microRNAها، عوامل رونویسی و ژنهای هدف کمک کردهاند.
این شبکهها میتوانند سرنخهایی درباره چگونگی تبدیل تغییرات کوچک ژنتیکی به تغییرات گسترده در عملکرد سلولهای مغزی فراهم کنند.
آیا ژنتیک به معنای قطعی بودن ابتلا به بیماری روانی است؟
خیر.
این نکته یکی از مهمترین موضوعاتی است که باید هنگام صحبت درباره ژنتیک اسکیزوفرنی، اختلال دوقطبی و اوتیسم مورد توجه قرار گیرد.
وجود یک یا حتی چند واریانت ژنتیکی مرتبط با بیماری به این معنا نیست که فرد حتماً به آن اختلال مبتلا خواهد شد.
بسیاری از اختلالات روانپزشکی چندژنی یا polygenic هستند. یعنی خطر بیماری حاصل اثر تجمعی تعداد زیادی واریانت ژنتیکی است که با یکدیگر و همچنین با عوامل محیطی تعامل دارند.
به بیان سادهتر، ژنها میتوانند آسیبپذیری یا استعداد زیستی ایجاد کنند، اما مسیر نهایی بیماری میتواند تحت تأثیر عوامل متعدد دیگری قرار گیرد.
بنابراین نباید از یافتههای ژنتیکی برای پیشبینی قطعی سرنوشت روانی یک فرد استفاده کرد.
چرا کشف این شبکهها برای درمان آینده اهمیت دارد؟
پژوهشهای PsychENCODE و مطالعات مشابه هنوز به این معنا نیستند که دانشمندان علت نهایی اسکیزوفرنی یا اختلال دوقطبی را کشف کردهاند.
اما اهمیت آنها در ایجاد یک نقشه مولکولی بسیار دقیقتر از مغز انسان است.
اگر پژوهشگران بتوانند مشخص کنند که یک مجموعه از واریانتها، ژنها، microRNAها، lncRNAها و عوامل رونویسی در یک نوع سلول خاص و در یک مرحله مشخص از رشد مغز با یکدیگر تعامل دارند، میتوانند اهداف مولکولی دقیقتری برای تحقیقات آینده شناسایی کنند.
در بلندمدت، چنین اطلاعاتی ممکن است به توسعه درمانهای هدفمندتر، زیستنشانگرهای دقیقتر و رویکردهای شخصیسازیشده در روانپزشکی کمک کند.
اما باید میان «کشف یک ارتباط ژنتیکی» و «کشف یک هدف درمانی اثباتشده» تفاوت قائل شد.
این پژوهشها هنوز در مرحلهای هستند که باید ارتباطهای مولکولی شناساییشده را در مطالعات عملکردی و مدلهای آزمایشگاهی و انسانی بیشتری اعتبارسنجی کرد.
آینده ژنتیک بیماریهای روانپزشکی؛ عبور از ژنها به سوی شبکهها
شاید مهمترین تحول در این حوزه، تغییر واحد تحلیل از ژن منفرد به شبکه زیستی باشد.
در نگاه قدیمی، پژوهشگر تلاش میکرد یک ژن را پیدا کند و ارتباط آن را با بیماری بررسی کند.
اما در نگاه جدید، پرسش بسیار پیچیدهتر است:
یک واریانت در کدام ناحیه ژنوم قرار دارد؟
آیا آن ناحیه کدکننده است یا غیرکدکننده؟
کدام عامل رونویسی به آن متصل میشود؟
آیا واریانت باعث تغییر بیان یک ژن میشود؟
این ژن در کدام نوع سلول مغزی فعال است؟
آیا ژن مورد نظر بخشی از یک مسیر سلولی است؟
کدام microRNA یا lncRNA فعالیت آن را تنظیم میکند؟
این شبکه در کدام مرحله از رشد مغز فعال است؟
و در نهایت، آیا تغییر این شبکه واقعاً میتواند عملکرد نورونها و رفتار را تغییر دهد؟
پاسخ به چنین مجموعهای از پرسشها میتواند ما را از همبستگی ژنتیکی به سمت فهم مکانیسم بیماری هدایت کند.
جمعبندی؛ رمزگشایی از «ماده تاریک» ژنوم برای فهم مغز بیمار
آنچه پژوهشهای گسترده ژنومیک درباره اسکیزوفرنی، اختلال دوقطبی و سایر اختلالات روانپزشکی نشان میدهند، تصویری بسیار پیچیدهتر از رابطه میان ژن و بیماری است.
بیماریهای روانی پیچیده معمولاً حاصل عملکرد یک ژن منفرد نیستند؛ بلکه نتیجه تعامل میان صدها یا هزاران واریانت ژنتیکی، شبکههای تنظیم بیان ژن، اپیژنتیک، انواع سلولهای مغزی، فرایندهای رشد عصبی و عوامل محیطی هستند.
اهمیت پروژههایی مانند PsychENCODE در همین نقطه آشکار میشود: آنها تلاش میکنند ارتباط میان دادههای ژنتیکی و واقعیت زیستی مغز را برقرار کنند.
کشف نقش واریانتهای غیرکدکننده DNA، CNVها، lncRNAها، microRNAها، عوامل رونویسی و شبکههای ژنی نشان میدهد که بخش مهمی از زیستشناسی بیماری ممکن است نه در ژنهایی که پروتئین تولید میکنند، بلکه در سامانه پیچیدهای از عناصر تنظیمکننده پنهان شده باشد.
از این منظر، «ماده تاریک ژنوم» دیگر یک فضای ناشناخته و بیاهمیت نیست؛ بلکه میتواند یکی از مهمترین میدانهای پژوهش برای فهم آینده مغز انسان باشد.
با این حال، دانشمندان هنوز در ابتدای مسیر قرار دارند. همانطور که پژوهشگران این حوزه تأکید کردهاند، این یافتهها هنوز توضیح کاملی برای چگونگی ایجاد اختلالات روانپزشکی ارائه نمیکنند. آنچه به دست آمده، مجموعهای از سرنخهای ارزشمند است که مسیر تحقیقات آینده را مشخصتر میکند.
شاید در نهایت، پاسخ به معمای اسکیزوفرنی یا اختلال دوقطبی در یک ژن منفرد نهفته نباشد؛ بلکه باید آن را در گفتوگوی پیچیده میان ژنها، RNAهای تنظیمی، اپیژنتیک، سلولهای مغزی و محیط جستوجو کرد.
این تغییر نگاه، یکی از مهمترین گذارهای علمی عصر ژنومیک است:
از جستوجوی «ژن بیماری» به کشف «شبکه زیستی بیماری».
و شاید همین شبکههای پنهان باشند که در نهایت به ما اجازه دهند یکی از پیچیدهترین پرسشهای علوم اعصاب را بهتر پاسخ دهیم:
چگونه تغییرات ظریف در ژنوم انسان میتوانند در مغزی با میلیاردها سلول عصبی، به تغییر در مدارهای عصبی، شناخت، هیجان و رفتار منجر شوند؟
پاسخ به این پرسش هنوز کامل نشده است؛ اما اکنون، به لطف ژنومیک عملکردی، توالییابی تکسلولی، اپیژنتیک و تحلیل شبکههای مولکولی، دانشمندان ابزارهایی در اختیار دارند که نسلهای پیشین پژوهشگران حتی تصور آنها را نیز دشوار میدانستند.
آینده ژنتیک روانپزشکی و علوم اعصاب مولکولی احتمالاً متعلق به پژوهشهایی خواهد بود که این لایههای مختلف را نه بهصورت جداگانه، بلکه در قالب یک شبکه یکپارچه مطالعه میکنند؛ شبکهای که در آن DNA، RNA، اپیژنوم، سلول عصبی و محیط در تعامل دائمی با یکدیگر قرار دارند.
درک این شبکه، شاید یکی از کلیدهای مهم برای عبور از توصیف بیماریهای روانی به سوی فهم عمیقتر زیستشناسی آنها، تشخیص دقیقتر و در نهایت درمانهای هدفمندتر و شخصیسازیشدهتر باشد.
