رابطه ژنتیک، سحرخیزی و آلزایمر؛ آیا افراد سحرخیز بیشتر در معرض آلزایمر هستند؟
رابطه ژنتیک، سحرخیزی و بیماری آلزایمر؛ آیا افراد سحرخیز بیشتر در معرض آلزایمر هستند؟
آیا زود خوابیدن و زود بیدار شدن میتواند نشانهای از افزایش خطر ابتلا به بیماری آلزایمر (Alzheimer’s disease) باشد؟ آیا افرادی که از نظر ژنتیکی مستعد ابتلا به آلزایمر هستند، الگوی خواب متفاوتی دارند؟ و مهمتر از همه، آیا باید از «سحرخیزی» بهعنوان یک عامل خطر برای زوال شناختی (Cognitive decline) نگران بود؟
یک مطالعه منتشرشده در مجله معتبر Neurology در سال ۲۰۲۰، با استفاده از دادههای ژنتیکی گسترده و روش تصادفیسازی مندلی (Mendelian randomization; MR) تلاش کرد به همین پرسشها پاسخ دهد. نتیجه مطالعه از آنچه ممکن است در نگاه نخست از عنوان خبر برداشت شود، ظریفتر و علمیتر است: پژوهشگران ارتباطی میان خطر ژنتیکی بیماری آلزایمر و برخی ویژگیهای خواب، از جمله «سحرخیز بودن» (Morning chronotype)، پیدا کردند؛ اما شواهدی به دست نیامد که نشان دهد سحرخیزی یا اختلالات خواب، خودشان باعث افزایش خطر ابتلا به آلزایمر میشوند.
آلزایمر و خواب؛ رابطهای پیچیده میان مغز، ژنها و ریتم شبانهروزی
بیماری آلزایمر شایعترین علت دمانس (Dementia) در سالمندان است و با اختلال پیشرونده حافظه، یادگیری، عملکردهای اجرایی و سایر تواناییهای شناختی همراه میشود. در سالهای اخیر، خواب و ریتم شبانهروزی (Circadian rhythm) بیش از گذشته مورد توجه پژوهشگران علوم اعصاب قرار گرفتهاند.
افراد مبتلا به بیماری آلزایمر ممکن است دچار تغییراتی در الگوی خواب و بیداری شوند؛ از جمله بیخوابی، خوابآلودگی روزانه، بیداریهای مکرر شبانه و تغییر زمان خواب. همین موضوع یک پرسش اساسی ایجاد میکند: آیا اختلال خواب زمینهساز آلزایمر است یا اینکه تغییرات خواب، بخشی از پیامدهای فرایندهای پاتولوژیک بیماری هستند؟
پاسخ به این پرسش بهویژه در آلزایمر دشوار است؛ زیرا بیماری میتواند سالها، حتی پیش از ظهور علائم بالینی، در مغز در حال شکلگیری باشد. بنابراین مشاهده یک ارتباط آماری میان خواب و آلزایمر بهتنهایی نمیتواند جهت رابطه را مشخص کند.
اینجاست که ژنتیک آماری و تصادفیسازی مندلی اهمیت پیدا میکند.
مطالعه چگونه رابطه ژنتیک و خواب را بررسی کرد؟
پژوهشگران به سرپرستی Jian Huang و با مشارکت Abbas Dehghan از Imperial College London از روش تصادفیسازی مندلی دو نمونهای و دوسویه (Bidirectional two-sample Mendelian randomization) استفاده کردند.
در این روش، برخی واریانتهای ژنتیکی (Genetic variants) که با یک ویژگی خاص ارتباط دارند، بهعنوان ابزار آماری مورد استفاده قرار میگیرند. ایده اصلی این است که اگر یک ویژگی واقعاً در ایجاد یک پیامد نقش علّی داشته باشد، تغییرات ژنتیکی مرتبط با آن ویژگی باید بتوانند اطلاعاتی درباره جهت رابطه ارائه کنند.
پژوهشگران دادههای چندین مجموعه ژنتیکی بزرگ را بررسی کردند؛ از جمله دادههای UK Biobank با ۴۴۶٬۱۱۸ شرکتکننده، Psychiatric Genomics Consortium با ۱۸٬۷۵۹ نفر و International Genomics of Alzheimer’s Project (IGAP) با ۶۳٬۹۲۶ نفر.
ویژگیهای خواب نیز فقط بر اساس یک معیار بررسی نشدند. پژوهشگران متغیرهایی مانند کرونوتایپ (Chronotype)، مدت خواب، بیخوابی، تعداد دورههای خواب و برخی شاخصهای عینیتر حاصل از شتابسنج (Accelerometer) را مورد بررسی قرار دادند.
«سحرخیزی» در این مطالعه دقیقاً به چه معناست؟
یک نکته مهم که در تفسیر این پژوهش نباید از دست برود، تعریف «سحرخیزی» است.
در پژوهشهای مربوط به کرونوتایپ، Morning person به فردی گفته میشود که تمایل طبیعی بیشتری به خوابیدن و بیدار شدن در ساعات زودتر دارد؛ در مقابل، Evening person تمایل بیشتری به فعالیت در ساعات دیرتر شب دارد.
بنابراین «سحرخیزی» در این مقاله لزوماً به معنای این نیست که فرد هر روز ساعت پنج صبح از خواب بیدار میشود یا سبک زندگی سالمتری دارد. این اصطلاح بیشتر بیانگر ترجیح زمانی یا کرونوتایپ فرد است.
این تمایز برای جلوگیری از برداشتهای نادرست ضروری است.
افراد با خطر ژنتیکی بالاتر آلزایمر چه الگویی داشتند؟
محققان دریافتند که خطر ژنتیکی بالاتر برای بیماری آلزایمر با احتمال بیشترِ خودمعرفی فرد بهعنوان «سحرخیز» ارتباط داشت.
اندازه این ارتباط بسیار کوچک بود؛ نسبت شانس (Odds ratio; OR) برای «morning person» حدود ۱٫۰۱ گزارش شد. بنابراین حتی در سطح آماری نیز نباید این یافته را به این صورت ساده کرد که «سحرخیزان یک درصد بیشتر آلزایمر میگیرند». چنین برداشتی از مطالعه نادرست است.
آنچه دادهها نشان میدهند این است که افزایش خطر ژنتیکی آلزایمر با احتمال اندکی بیشتر برای داشتن این ویژگی خواب همراه بود.
این تفاوت ظریف میان association و causation یکی از مهمترین نکات علمی این پژوهش است.
آیا سحرخیزی باعث آلزایمر میشود؟
خیر؛ این مطالعه چنین نتیجهای نگرفت.
اتفاقاً مهمترین پیام پژوهش همین است.
اگرچه تحلیلها نشان دادند که خطر ژنتیکی بالاتر آلزایمر با برخی ویژگیهای خواب، از جمله سحرخیز بودن و کوتاهتر بودن مدت خواب، ارتباط دارد، اما وقتی جهت رابطه بهصورت علّی بررسی شد، شواهدی پیدا نشد که نشان دهد این ویژگیهای خواب علت افزایش خطر بیماری آلزایمر هستند.
به بیان سادهتر:
این مطالعه نمیگوید سحرخیزی موجب آلزایمر میشود؛ بلکه نشان میدهد ژنتیک مرتبط با خطر آلزایمر ممکن است با برخی ویژگیهای خواب و ریتم شبانهروزی ارتباط داشته باشد. (PubMed Central (PMC))
این مسئله از نظر نورولوژی اهمیت زیادی دارد؛ زیرا در بیماریهای نورودژنراتیو (Neurodegenerative diseases)، یک علامت یا تغییر فیزیولوژیک ممکن است پیامد بیماری باشد، نه علت آن.
مدت خواب نیز چه ارتباطی با آلزایمر داشت؟
یکی دیگر از یافتههای قابل توجه پژوهش، ارتباط خطر ژنتیکی بیشتر آلزایمر با مدت خواب کوتاهتر بود.
این ارتباط هم در دادههای مبتنی بر گزارش خود فرد و هم در برخی اندازهگیریهای حاصل از شتابسنج مشاهده شد. پژوهشگران همچنین ارتباطهایی با زمان زودترِ کمتحرکترین بخش پنج ساعت شبانهروز و تعداد کمتر دورههای خواب گزارش کردند. (PubMed)
اما اینجا نیز باید از یک خطای رایج پرهیز کرد: این نتایج به معنای آن نیستند که «کمخوابی مستقیماً آلزایمر ایجاد میکند».
در واقع، تحلیل تصادفیسازی مندلی این مطالعه از اثر علّی ویژگیهای بررسیشده خواب بر خطر آلزایمر حمایت نکرد. (PubMed Central (PMC))
بنابراین رابطه میان خواب و آلزایمر را باید بهعنوان شبکهای پیچیده از عوامل ژنتیکی، عصبی، رفتاری و زیستی در نظر گرفت.
نقش ژنتیک در این میان چیست؟
آلزایمر یک بیماری چندعاملی است و استعداد ژنتیکی تنها یکی از اجزای آن محسوب میشود. ژنهایی مانند APOE، بهویژه آلل APOE ε4، از شناختهشدهترین عوامل ژنتیکی مرتبط با خطر بیماری آلزایمر هستند.
نکته جالب در مطالعه Huang و همکاران این بود که پژوهشگران برای بررسی حساسیت نتایج، تحلیلهایی را نیز پس از حذف برخی واریانتهای APOE انجام دادند. در این تحلیل، بعضی از ارتباطهای مربوط به مدت خواب دیگر از نظر آماری معنادار نبودند، در حالی که برخی دیگر از ارتباطهای میان خطر ژنتیکی آلزایمر و ویژگیهای خواب همچنان مشاهده شدند.
این موضوع نشان میدهد که رابطه میان ژنتیک، خواب و آلزایمر را نمیتوان به یک ژن یا یک مسیر زیستی منفرد تقلیل داد.
افسردگی چه نقشی داشت؟
پژوهشگران در کنار خواب، اختلال افسردگی اساسی (Major depressive disorder; MDD) را نیز بررسی کردند؛ زیرا افسردگی و اختلالات خواب هر دو در افراد مبتلا به آلزایمر شایع هستند.
با این حال، تحلیلهای مطالعه شواهد معناداری برای وجود یک رابطه علّی میان اختلال افسردگی اساسی و خطر آلزایمر پیدا نکردند. همچنین رابطه علّی مشخصی میان ویژگیهای خواب و اختلال افسردگی اساسی مشاهده نشد.
این یافته نیز اهمیت زیادی دارد، زیرا وجود همزمان دو وضعیت پزشکی الزاماً به معنای آن نیست که یکی علت دیگری است.
چرا این یافته برای علوم اعصاب مهم است؟
ارزش اصلی این پژوهش را شاید بتوان در تغییر نوع پرسش دانست.
در مطالعات مشاهدهای معمولی ممکن است ببینیم افراد مبتلا به آلزایمر خواب متفاوتی دارند. اما از این مشاهده نمیتوان فهمید:
خواب نامناسب ← آلزایمر
یا
آلزایمر اولیه ← تغییر خواب
یا حتی:
عامل ژنتیکی مشترک ← تغییر خواب + افزایش خطر آلزایمر
کدامیک درست است.
روشهای ژنتیکی مانند Genome-wide association study (GWAS) و Mendelian randomization (MR) امکان بررسی عمیقتر این روابط را فراهم میکنند. البته MR نیز یک روش جادویی برای اثبات علیت نیست و به فرضهای مهمی مانند اعتبار ابزارهای ژنتیکی و نبود pleiotropy افقی وابسته است.
از این منظر، مطالعه حاضر بیشتر از آنکه پاسخی ساده ارائه کند، یک پرسش مهمتر را برجسته میکند: آیا تغییرات خواب در آلزایمر بخشی از مسیر بیماری هستند یا بازتابی از فرآیندهای عصبی اولیه بیماری؟
آیا باید از سحرخیزی ترسید؟
قطعاً نه.
این مطالعه هیچ مبنایی برای توصیه به کنار گذاشتن سحرخیزی یا تغییر عمدی کرونوتایپ افراد ارائه نمیکند. سحرخیز بودن به خودی خود یک بیماری یا رفتار ناسالم محسوب نمیشود.
همچنین نباید تیترهای رسانهای مانند «افراد سحرخیز بیشتر آلزایمر میگیرند» را بدون مراجعه به متن مقاله علمی پذیرفت.
تفاوت میان ارتباط آماری، استعداد ژنتیکی و رابطه علّی در پزشکی بسیار مهم است. در این پژوهش، افزایش خطر ژنتیکی آلزایمر با برخی ویژگیهای خواب همراه بود، اما شواهدی وجود نداشت که نشان دهد تغییر دادن الگوی خواب میتواند بهطور مستقیم خطر آلزایمر را افزایش دهد. (Neurology)
محدودیتهای مطالعه را نباید فراموش کرد
مانند هر پژوهش ژنتیکی دیگری، این مطالعه نیز محدودیتهایی دارد. بسیاری از دادههای مورد استفاده برای ویژگیهای خواب از جمعیتهای دارای تبار اروپایی به دست آمدهاند؛ بنابراین تعمیم نتایج به تمام جمعیتهای جهان باید با احتیاط انجام شود.
از سوی دیگر، «کرونوتایپ» یک ویژگی پیچیده است که تحت تأثیر ژنتیک، سن، محیط، شغل، نور محیط، سبک زندگی و عوامل اجتماعی قرار میگیرد. بنابراین نمیتوان آن را تنها با یک برچسب «سحرخیز» یا «شبزندهدار» توضیح داد.
همچنین بیماری آلزایمر سالها پیش از بروز علائم بالینی آغاز میشود و تغییرات خواب ممکن است در مراحل پیشبالینی بیماری (Preclinical Alzheimer’s disease) رخ دهند. همین مسئله، تشخیص دقیق جهت روابط زیستی را دشوار میکند.
جمعبندی؛ پیام واقعی پژوهش چیست؟
پژوهش منتشرشده در Neurology تصویری بسیار ظریفتر از آنچه برخی تیترهای خبری القا میکنند ارائه میدهد.
افرادی که از نظر ژنتیکی در معرض خطر بیشتری برای بیماری آلزایمر قرار دارند، در این مطالعه احتمال بیشتری داشت که خود را «سحرخیز» بدانند و برخی ویژگیهای خواب متفاوت، از جمله مدت خواب کوتاهتر، در آنان مشاهده شد. اما این یافته به معنای آن نیست که سحرخیزی باعث آلزایمر میشود یا اینکه زود بیدار شدن باید بهعنوان یک عامل خطر قطعی برای دمانس در نظر گرفته شود.
در حقیقت، شاید مهمترین درس این پژوهش برای علوم اعصاب این باشد که مغز را نمیتوان با روابط ساده علت و معلولی توضیح داد. خواب، ریتم شبانهروزی، ژنتیک، سلامت روان و بیماریهای نورودژنراتیو در شبکهای پیچیده با یکدیگر تعامل دارند.
بنابراین اگر فردی سحرخیز است، این مطالعه دلیلی برای نگرانی او درباره ابتلا به آلزایمر فراهم نمیکند. آنچه برای سلامت مغز اهمیت بیشتری دارد، نگاه جامع به مجموعه عوامل خطر قابل اصلاح، سلامت قلب و عروق، فعالیت بدنی، وضعیت شناختی، کیفیت خواب و سایر عوامل شناختهشده مرتبط با سلامت مغز است.
سحرخیزی در این پژوهش «علت آلزایمر» نبود؛ بلکه سرنخی ژنتیکی بود که پنجرهای تازه به رابطه پیچیده میان کرونوتایپ، خواب و زیستشناسی بیماری آلزایمر گشود.
و همینجا است که ارزش واقعی علوم اعصاب آشکار میشود: گاهی مهمترین نتیجه یک پژوهش، پاسخ دادن به یک سؤال نیست؛ بلکه نشان دادن این است که سؤال درست را چگونه باید پرسید.
منابع علمی اصلی
این مقاله بر اساس مطالعه اصلی منتشرشده در Neurology تنظیم شده است؛ مقاله در سال ۲۰۲۰ با عنوان Sleep, major depressive disorder, and Alzheimer disease: A Mendelian randomization study منتشر شد و از تحلیل تصادفیسازی مندلی دوسویه با دادههای UK Biobank، Psychiatric Genomics Consortium و International Genomics of Alzheimer’s Project استفاده کرد. (PubMed)
متن کامل مقاله در PubMed
متن کامل مقاله در Neurology
