خلاصه: مهار ژن NHE6 باعث از بین رفتن پلاک‌های آمیلوئید بتا در موش‌های مدل آزمایشگاهی آلزایمر شد.
منبع: UT Southwestern
مطالعه محققان دانشگاه UT Southwestern نشان می‌دهد که تغییر بیوشیمی بخش‌هایی از سلول‌های مغز، تشکیل پلاک‌های بتا آمیلوئید را در مدل موش مبتلا به آلزایمر از بین می‌برد.
این یافته که در eLife منتشر شده است، ممکن است در نهایت منجر به درمان‌هایی شود که از بیماری یغماگر حافظه در انسان جلوگیری کند.
دکتر یواخیم هرز (Joachim Herz) – پروفسور ژنتیک مولکولی، نورولوژی و علوم اعصاب در UTSW و دانشجوی فارغ التحصیل، کانی وانگ (Connie Wong) – این مطالعه را هدایت می‌کرد و یکی از نویسندگان اصلی این مقاله است. او گفت: “ما تصور می‌کنیم که داروهایی که بر آمیلوئید بتا اثر می‌کنند یعنی روی همان پروتئینی که ما در این موش‌ها مهار کرده‌ایم، ممکن است روزی نقشی مشابه در بیماری آلزایمر ایفا کنند. یعنی این داروها همان کاری را در آلزایمر انجام دهند که استاتین‌ها در بیماران قلبی انجام می‌دهند و بدین ترتیب به جلوگیری از بروز این بیماری کمک کنند.”
تقریباً ۶ میلیون آمریکایی به بیماری آلزایمر مبتلا هستند، که اکثریت قریب به اتفاق آنها، به آلزایمر دیررس مبتلا هستند که بعد از ۶۵ سالگی ایجاد می‌شود. پلاک‌های آمیلوئیدی در محیط خارج سلولی (extracellular plaques) و توده‌های NFT (فرم غیرطبیعی پروتئینی به نام تاو)در داخل یاخته عصبی (intracellular tangles) دو ویژگی عمده بیماری شناسی آلزایمر در مغز هستند.
یا وجودی که علل این بیماری به خوبی تعریف نشده است؛ اما دانشمندان مدت‌هاست که می‌دانند آپولیپوپروتئین E4، مهم‌ترین عامل خطر ژنتیکی برای آلزایمر دیررس است. ApoE4، یکی از سه نوع پروتئینی است که در متابولیسم چربی در پستانداران نقش دارد.
در انسان، داشتن نوع ApoE4، میانگین سن شروع آلزایمر را در مقایسه با رایج ترین نوع – ApoE3 – چندین سال کاهش می‌دهد، در حالی که به نظر می رسد ژن نادر ApoE2، اثر محافظتی در برابر این بیماری دارد.
خانم وونگ (Ms. Wong) توضیح داد: سه نسخه ApoE از نظر ساختاری بسیار شبیه به هم هستند. در مقایسه ApoE3 با ApoE2 یک آمینواسید در توالی آن جایگزین شده است و در نتیجه این جانشینی نسخه ApoE3 پتانسیل بیشتری برای ابتلا به بیماری یافته است. ApoE4 در مقایسه با دو نوع دیگر حاوی دو جایگزینی اسید آمینه است. همین تفاوت اندک ساختاری موجب شده که ApoE4 نسبت به دو نوع دیگر، بیشترین عامل خطر ابتلا به آلزایمر شود. این تفاوت‌ها با چه مکانیسمی بر خطر ابتلا به آلزایمر دیررس تأثیر می‌گذارد ناشناخته است.
ایــن پلــی مورفیــسم‌هــا در آمینواسـیدهای جایگـاه ۱۱۲ و ۱۵۸ اسـت. ApoE2 در هـر دو جایگاه سیستئین دارد، ApoE3 در جایگاه ۱۱۲ سیستئین و در جایگاه ۱۵۸ آرژینین دارد و ApoE4 در هر دو جایگاه آرژینـین دارد.
دکتر هرز، خانم وانگ و همکارانشان در مطالعه جدید خود، تمام توجه و تمرکز خود را به اندوزوم‌های اولیه معطوف کردند؛ این اندامک‌ها، مسئول دسته‌بندی پروتئین‌ها، بازیافت آنها برای استفاده مجدد و انتقال آنها از داخل سلول به زباله‌‌دان‌های سلولی به نام لیزوزوم هستند. تحقیقات قبلی نشان داده بود که اندوزوم‌های اولیه در افراد و حیوانات دارای ApoE4 در مقایسه با افرادی که حامل دو نوع دیگر ApoE هستند، بزرگ‌تر می‌شوند.
بارهای مثبت روی ApoE4 باعث شد که این پروتئین در درون اندوزوم‌های اولیه جمع شود زیرا بار ApoE4 با محیط درون اندوزوم‌ها مطابقت دارد. این انباشتگی از حرکت درون سلولی این اندامک‌ها جلوگیری می‌کند. به همین دلیل سلول برای انتقال، بازیافت و دفع پروتئین‌های دیگر از جمله آمیلوئید بتا دچار اختلال می‌شود.
پلاک‌های بتا آمیلوئید و تاو در مغز. اعتبار: موسسه ملی سالمندی، موسسه ملی سلامتی
با این حال، زمانی که محققان از یک تکنیک ژنتیکی برای خاموش کردن ژنی به نام NHE6 در سلول‌های مغزی استفاده کردند، دریافتند که اثرات منفی ApoE4 از بین رفته و در نتیجه پروتئین‌های دیگر مانند آمیلوئید بتا بدون مانع درون سلول، جابجا می‌شوند. NHE6 پروتئینی تولید می‌کند که به عنوان تنظیم کننده pH برای اندوزوم‌ها عمل می‌کند و پروتون‌های اسیدی را با یونهای سدیم مبادله می‌کند. هنگامی که محققان ژن NHE6 را خاموش کردند و پروتئین آن را از سلول خارج کردند، اندوزوم‌های اولیه به سرعت اسیدی‌تر شدند و بدین ترتیب از انباشته شدن آمیلوئید بتا جلوگیری شد. یافته این مطالعه این شد که به نظر می‌رسد که تغییرات بیوشیمیایی از تجمع بتا آمیلوئید جلوگیری می‌کند.
خانم وونگ (Ms. Wong) گفت: “جلوگیری از بیان ژن NHE6 همانند وجود ApoE2 اثر محافظتی ایجاد کرد. اثری که امیدواریم در نهایت بتوان با استفاده از داروها تکرار شود.”
این تیم قصد دارد به مطالعه این مکانیسم و نحوه مهار NHE6 در مطالعات آینده ادامه دهد.
Current and former UTSW researchers who contributed to this study include co-lead authors Theresa Pohlkamp, now at Regeneron Pharmaceuticals, and Xunde Xian, now at Peking University, as well as Murat S. Durakoglugil, Gordon Chandler Werthmann, Bret M. Evers, Charles L. White III, Jade Connor, and Robert E. Hammer. Takaomi C. Saido of the Riken Center for Brain Science also contributed.
Funding: This work was supported by the National Institutes of Health (grants R37 HL063762, R01 NS093382, R01 NS108115, and RF1 AG053391, as well as 1F31 AG067708-01 from the National Institute on Aging), the Darrell K Royal Research Fund, the BrightFocus Foundation (A20135245, A2016396S); the Harrington Discovery Institute; a Circle of Friends Pilot Synergy Grant; and the Bluefield Project to Cure FTD.
Dr. Herz holds the Presbyterian Village North Foundation Distinguished Chair in Alzheimer’s Disease Therapeutic Research and the Thomas O. and Cinda Hicks Family Distinguished Chair in Alzheimer’s Disease Research.
About this Alzheimer’s disease research news
- Author: Press Office
- Source: UT Southwestern
- Contact: Press Office – UT Southwestern
- Image: The image is credited to the NIH
Original Research: Open access.
“NHE6 depletion corrects ApoE4-mediated synaptic impairments and reduces amyloid plaque load” by Theresa Pohlkamp, Xunde Xian, Connie H Wong, Murat S Durakoglugil, Gordon Chandler Werthmann, Takaomi C Saido, Bret M Evers, Charles L White III, Jade Connor, Robert E Hammer, Joachim Herz. eLife
