تشخیص آلزایمر با آزمایش مس خون؛ نقش سرولوپلاسمین و آلبومین

مقدمه؛ آیا سرنخ‌های بیماری آلزایمر را می‌توان در خون یافت؟

بیماری آلزایمر (Alzheimer’s disease) یکی از مهم‌ترین علل زوال عقل (Dementia) در سالمندی است؛ بیماری‌ای که فراتر از اختلال حافظه، شبکه‌های عصبی مسئول یادگیری، زبان، جهت‌یابی، تصمیم‌گیری و عملکردهای اجرایی را به‌تدریج تحت تأثیر قرار می‌دهد. بااین‌حال، یکی از چالش‌های اساسی در نورولوژی و علوم اعصاب، شناسایی تغییرات زیستی بیماری در مراحل اولیه و پیش از گسترش آسیب‌های شناختی است؛ زمانی که امکان ارزیابی دقیق‌تر خطر، تشخیص زودهنگام و برنامه‌ریزی برای مداخله فراهم می‌شود.

در این میان، پژوهش درباره متابولیسم فلزات در مغز، به‌ویژه مس (Copper)، افق تازه‌ای برای شناخت سازوکارهای مولکولی بیماری‌های نورودژنراتیو (Neurodegenerative diseases) گشوده است. مس عنصری ضروری برای عملکرد طبیعی سلول‌هاست، اما تنظیم نامناسب توزیع و دسترس‌پذیری آن می‌تواند در شرایط خاص به فرایندهای آسیب‌رسان عصبی کمک کند.

پرسش اساسی این است: آیا بررسی مس و پروتئین‌های حامل آن در خون می‌تواند به شناسایی بیماری آلزایمر کمک کند؟ پاسخ علمی به این پرسش، مستلزم تفکیک سه موضوع است: نقش فیزیولوژیک مس، ارتباط اختلال تنظیم آن با آسیب‌شناسی آلزایمر و اعتبار اندازه‌گیری‌های خونی به‌عنوان ابزار تشخیصی.

مس؛ عنصری ضروری در متابولیسم و بقای نورون‌ها

مس از ریزمغذی‌های ضروری بدن است که در ساختار و عملکرد مجموعه‌ای از آنزیم‌ها مشارکت دارد. این فلز در واکنش‌های اکسایش و کاهش، تولید انرژی سلولی، دفاع آنتی‌اکسیدانی، متابولیسم آهن و حفظ عملکرد طبیعی دستگاه عصبی نقش ایفا می‌کند.

یکی از نمونه‌های مهم، سیتوکروم سی اکسیداز (Cytochrome c oxidase) است؛ آنزیمی در زنجیره انتقال الکترون میتوکندری که برای فسفریلاسیون اکسیداتیو (Oxidative phosphorylation) و تولید آدنوزین تری‌فسفات (ATP) ضروری است. همچنین سوپراکسید دیسموتاز وابسته به مس و روی (Cu/Zn superoxide dismutase) در مهار رادیکال سوپراکسید و کنترل بخشی از فشار اکسیداتیو سلول مشارکت دارد.

بنابراین، مس نه یک ماده زائد، بلکه جزئی ضروری از زیست‌شیمی طبیعی بدن است. مسئله زمانی آغاز می‌شود که غلظت، توزیع یا دسترس‌پذیری زیستی این عنصر از محدوده تنظیم‌شده فیزیولوژیک خارج شود.

هم‌ایستایی مس (Copper homeostasis) به مجموعه فرایندهایی گفته می‌شود که جذب، انتقال، ذخیره‌سازی، استفاده سلولی و دفع مس را تنظیم می‌کنند. این سامانه باید میان تأمین مس موردنیاز آنزیم‌ها و جلوگیری از تجمع آسیب‌رسان آن تعادل برقرار کند. در مغز، چنین تعادلی اهمیت ویژه‌ای دارد؛ زیرا نورون‌ها برای حفظ فعالیت الکتریکی، انتقال پیام‌های عصبی و تولید انرژی به عملکرد دقیق سامانه‌های متابولیکی وابسته‌اند.

اختلال هم‌ایستایی مس و ارتباط آن با بیماری آلزایمر

در سال‌های اخیر، فرضیه اختلال هم‌ایستایی فلزات (Metal dyshomeostasis) به یکی از محورهای پژوهش درباره بیماری آلزایمر تبدیل شده است. این فرضیه بیان می‌کند که تغییر در تنظیم فلزاتی مانند مس و آهن ممکن است بر عملکرد سلولی، استرس اکسیداتیو، میتوکندری و تجمع پروتئین‌های مرتبط با بیماری اثر بگذارد.

بااین‌حال، نکته مهم آن است که افزایش مس در یک بخش از بدن لزوماً به معنای افزایش آن در تمام بافت‌ها نیست. حتی ممکن است غلظت مس در خون و مغز در یک جهت تغییر نکند. فراتحلیل منتشرشده در سال ۲۰۲۱ که ۵۶ مطالعه را بررسی کرد، شواهدی از افزایش مس در سرم یا پلاسما و کاهش آن در نمونه‌های بافت مغز افراد مبتلا به آلزایمر گزارش کرد؛ هرچند نتایج به نوع شاخص اندازه‌گیری‌شده و ویژگی‌های مطالعات وابسته بودند. این یافته‌ها بر پیچیدگی توزیع مس در بیماری آلزایمر تأکید می‌کنند، نه بر وجود یک افزایش یکنواخت در سراسر بدن (۴).

مس چگونه ممکن است بر پلاک‌های بتا آمیلوئید اثر بگذارد؟

یکی از ویژگی‌های شناخته‌شده آسیب‌شناسی بیماری آلزایمر، تجمع پلاک‌های آمیلوئید بتا (Amyloid-beta plaques) در فضای خارج‌سلولی مغز است. پپتید بتا آمیلوئید (Aβ) از پردازش پروتئین پیش‌ساز آمیلوئید (Amyloid precursor protein; APP) ایجاد می‌شود و در شرایط خاص می‌تواند تجمع پیدا کند و ساختارهای آمیلوئیدی تشکیل دهد.

مس می‌تواند با پپتیدهای آمیلوئید بتا برهم‌کنش داشته باشد و ویژگی‌های تجمع، ساختار و واکنش‌پذیری آن‌ها را تحت تأثیر قرار دهد. برخی مطالعات آزمایشگاهی و پژوهش‌های پیش‌بالینی نشان داده‌اند که شرایط خاص حضور مس ممکن است تشکیل تجمعات آمیلوئیدی و فرایندهای مرتبط با آسیب سلولی را تغییر دهد.

یکی از نگرانی‌های زیستی این است که برهم‌کنش فلزات با پروتئین‌های آمیلوئیدی ممکن است در شرایط مشخص به تولید گونه‌های فعال اکسیژن (Reactive oxygen species; ROS) و افزایش استرس اکسیداتیو (Oxidative stress) منجر شود. این وضعیت می‌تواند به لیپیدهای غشایی، پروتئین‌ها و اجزای سلولی آسیب برساند.

بااین‌حال، از این شواهد نمی‌توان نتیجه گرفت که افزایش مس در خون به‌طور مستقیم موجب تشکیل پلاک‌های مغزی می‌شود یا اینکه اندازه‌گیری مس خون، مقدار پلاک‌های آمیلوئیدی را به‌طور قابل‌اعتماد نشان می‌دهد. رابطه میان مس، آمیلوئید و تخریب عصبی پیچیده است و برای تبیین دقیق آن باید تفاوت میان یافته‌های آزمایشگاهی، مدل‌های حیوانی و شواهد بالینی انسانی را در نظر گرفت.

سرولوپلاسمین و آلبومین؛ دو بازیگر اصلی انتقال مس در خون

یکی از نکات مهم در بررسی زیست‌شناسی مس، شناخت پروتئین‌هایی است که این فلز را در گردش خون حمل می‌کنند. در مطالعه‌ای که گروه پژوهشی پروتئومیکس فلزی دانشگاه فناوری تالین (TalTech) در استونی انجام داد، اتصال مس به اجزای خون با استفاده از روش‌های تحلیلی تخصصی بررسی شد.

بر اساس گزارش این پژوهش، حدود ۷۵ درصد یون‌های مس خون به سرولوپلاسمین (Ceruloplasmin) و حدود ۲۵ درصد به آلبومین (Albumin) متصل بودند. مقدار اندکی از مس نیز با هیستیدین و برخی اسیدهای آمینه آزاد برهم‌کنش دارد (۳). 

سرولوپلاسمین یک گلیکوپروتئین حاوی مس است که افزون بر مشارکت در انتقال و متابولیسم مس، فعالیت فروکسیدازی (Ferroxidase activity) دارد و در اکسیدکردن آهن دوظرفیتی و تسهیل اتصال آن به ترانسفرین نقش ایفا می‌کند. نکته ظریف اینجاست که اتصال قوی مس به سرولوپلاسمین به این معنا نیست که این پروتئین الزاماً مس را به‌صورت آزاد و مستقیم به تمام سلول‌های نیازمند آن تحویل می‌دهد. بخش عمده مس متصل به این پروتئین، از نظر تبادل مستقیم با سایر مولکول‌ها، رفتار متفاوتی با مس سست‌پیوند دارد.

در مقابل، آلبومین فراوان‌ترین پروتئین پلاسماست و علاوه بر نقش‌های متعدد در انتقال مواد، می‌تواند مس را به‌صورت برگشت‌پذیر متصل کند. این ویژگی از نظر شیمی زیستی اهمیت دارد؛ زیرا میزان کل مس خون به‌تنهایی مشخص نمی‌کند چه مقدار از آن در هر لحظه برای برهم‌کنش با مولکول‌های دیگر در دسترس است.

از این رو، شناخت گونه‌های شیمیایی مس (Copper speciation)، قدرت اتصال آن به پروتئین‌ها و تعادل میان بخش‌های مختلف مس، می‌تواند اطلاعاتی فراهم کند که اندازه‌گیری ساده مس کل قادر به ارائه آن نیست.

آیا آزمایش مس خون می‌تواند بیماری آلزایمر را تشخیص دهد؟

ایده استفاده از مس خون به‌عنوان زیست‌نشانگر (Biomarker) بیماری آلزایمر از این فرض سرچشمه می‌گیرد که اختلال در تنظیم مس ممکن است در برخی بیماران با تغییراتی قابل‌اندازه‌گیری در گردش خون همراه باشد. در نتیجه، بررسی مس کل، مس غیرمتصل به سرولوپلاسمین یا ویژگی‌های عملکردی پروتئین‌های حامل می‌تواند در آینده به شناخت بهتر برخی زیرگروه‌های زیستی بیماران کمک کند.

بااین‌حال، شواهد بالینی تاکنون کاملاً یکدست نیستند. برخی مطالعات و فراتحلیل‌ها افزایش متوسط مس سرم را در گروه‌های مبتلا به آلزایمر گزارش کرده‌اند؛ در مقابل، پژوهش‌های دیگر تفاوت معناداری در بعضی شاخص‌ها نیافته‌اند. برای نمونه، مطالعه طولی مبتنی بر داده‌های طرح Australian Imaging, Biomarkers and Lifestyle در برخی سنجش‌ها تفاوت مشخصی در مس سرم یا سرولوپلاسمین میان گروه‌های بیمار و سالم مشاهده نکرد ( ۱ و ۲). 

این اختلاف نتایج می‌تواند به تفاوت در جمعیت‌های مورد مطالعه، سن، وضعیت التهابی، بیماری‌های همراه، روش آزمایشگاهی، نحوه محاسبه مس غیرمتصل به سرولوپلاسمین و مرحله بیماری مربوط باشد.

از منظر تشخیص بالینی، یک زیست‌نشانگر معتبر باید فراتر از نشان‌دادن تفاوت آماری میان دو گروه عمل کند. حساسیت (Sensitivity)، ویژگی (Specificity)، ارزش اخباری مثبت و منفی، تکرارپذیری، قابلیت تعمیم به جمعیت‌های مختلف و ارزش افزوده نسبت به ارزیابی‌های موجود، همگی باید بررسی شوند.

بنابراین، اندازه‌گیری مس خون در حال حاضر نباید به‌تنهایی برای تشخیص یا رد بیماری آلزایمر به کار رود. ارزیابی بالینی، بررسی الگوی اختلال شناختی و استفاده از آزمایش‌های تأییدشده متناسب با شرایط بیمار، همچنان اهمیت اساسی دارند.

تفاوت مس کل، مس آزاد و مس غیرمتصل به سرولوپلاسمین

برای درک بهتر یافته‌های پژوهشی، باید میان چند شاخص تمایز قائل شد.

مس کل (Total copper): مجموع مس اندازه‌گیری‌شده در نمونه خون است و بخش‌های متصل به پروتئین‌ها و سایر شکل‌های قابل‌اندازه‌گیری را دربر می‌گیرد.

مس متصل به سرولوپلاسمین (Ceruloplasmin-bound copper): بخشی از مس است که با سرولوپلاسمین همراه است. مقدار این بخش به غلظت پروتئین و میزان اشباع آن از مس وابسته است.

مس غیرمتصل به سرولوپلاسمین (Non-ceruloplasmin-bound copper): اصطلاحی برای بخش مسی است که در اندازه‌گیری یا برآورد، به سرولوپلاسمین نسبت داده نمی‌شود. این مفهوم لزوماً معادل مس کاملاً آزاد نیست؛ زیرا بخشی از آن می‌تواند به آلبومین و دیگر لیگاندهای کوچک متصل باشد.

مس آزاد (Free copper): اصطلاحی است که در منابع مختلف گاهی برای بخش بسیار واکنش‌پذیر یا تبادلی مس به کار می‌رود؛ اما تعریف عملیاتی و روش اندازه‌گیری آن باید در هر مطالعه مشخص شود.

این تمایزها اهمیت بالینی دارند. برای مثال، بالا بودن مس کل الزاماً به معنای افزایش متناسب بخش واکنش‌پذیر یا افزایش مس مغز نیست. همچنین روش‌های محاسباتی برآورد مس غیرمتصل به سرولوپلاسمین ممکن است با خطای اندازه‌گیری همراه باشند و نباید بدون توجه به روش آزمایشگاهی با سنجش مستقیم یکسان فرض شوند.

از آزمایشگاه تا بالین؛ چه مسیری برای تبدیل این یافته‌ها به ابزار تشخیصی لازم است؟

برای آنکه شاخص‌های مرتبط با مس به ابزار قابل‌اعتماد تشخیص آلزایمر تبدیل شوند، چند مرحله پژوهشی ضروری است.

نخست، باید روش‌های اندازه‌گیری استاندارد و تکرارپذیر طراحی شوند تا تفاوت‌های ناشی از نمونه‌گیری، نگهداری نمونه و روش آزمایشگاهی به حداقل برسند. دوم، مطالعات آینده‌نگر با حجم نمونه کافی باید افراد سالم، مبتلایان به اختلال شناختی خفیف (Mild cognitive impairment; MCI) و بیماران مبتلا به آلزایمر را در مراحل مختلف بررسی کنند.

سوم، باید مشخص شود که شاخص‌های مس تا چه اندازه با زیست‌نشانگرهای اختصاصی‌تر آسیب‌شناسی آلزایمر، از جمله پروتئین‌های مرتبط با آمیلوئید و تاو (Tau)، ارتباط دارند. چهارم، ارزش تشخیصی این شاخص‌ها باید در کنار عوامل مخدوش‌کننده‌ای مانند التهاب، عملکرد کبد و کلیه، وضعیت تغذیه‌ای و اختلالات ارثی متابولیسم مس ارزیابی شود.

در نهایت، حتی اگر یک شاخص مسی با خطر یا شدت بیماری ارتباط داشته باشد، هنوز باید نشان داده شود که افزودن آن به ارزیابی بالینی، تصمیم‌گیری پزشک را بهتر می‌کند یا امکان شناسایی بیماران را در مرحله‌ای فراهم می‌آورد که با روش‌های دیگر به‌سادگی قابل‌شناسایی نیستند.

جمع‌بندی؛ اهمیت مس در آلزایمر، فراتر از یک عدد در آزمایش خون

مس در نگاه نخست عنصری ساده در میان ریزمغذی‌های بدن به نظر می‌رسد؛ اما نقش آن در آنزیم‌های حیاتی، تولید انرژی، دفاع آنتی‌اکسیدانی و تنظیم فعالیت سلولی نشان می‌دهد که تعادل آن برای سلامت دستگاه عصبی اهمیت بنیادین دارد. اختلال در هم‌ایستایی مس می‌تواند یکی از مسیرهای زیستی مرتبط با بیماری آلزایمر باشد و بررسی پروتئین‌های حامل آن، از جمله سرولوپلاسمین و آلبومین، به شناخت دقیق‌تر این مسیر کمک کند.

بااین‌حال، اهمیت یک سازوکار زیستی با اعتبار یک آزمایش تشخیصی یکسان نیست. شواهد موجود، پژوهش درباره مس خون را به مسیری ارزشمند برای بررسی زیرگروه‌های زیستی آلزایمر تبدیل کرده‌اند، اما هنوز نمی‌توان از یک نتیجه منفرد آزمایش مس برای تشخیص قطعی این بیماری استفاده کرد.

پیام اصلی این حوزه پژوهشی آن است که در علوم اعصاب، پاسخ‌های دقیق اغلب نه در اندازه‌گیری یک مولکول به‌تنهایی، بلکه در شناخت شبکه پیچیده‌ای از انتقال، تنظیم، برهم‌کنش و پاسخ‌های سلولی نهفته‌اند. شاید در آینده، ترکیب شاخص‌های متابولیسم مس با زیست‌نشانگرهای اختصاصی‌تر و ارزیابی‌های شناختی بتواند تصویری دقیق‌تر از زیست‌شناسی بیماری آلزایمر ارائه دهد؛ مسیری که ارزش واقعی آن، تبدیل دانش مولکولی به تصمیم‌گیری بالینی معتبر و سودمند برای بیماران است.