نوروبیولوژی؛ ارتباط سلول با سلول؛ انتقال سیناپسی و انواع سیناپس

آن چیزی که برای ما اهمیت دارد ارتباط است. اساس حیات موجود زنده،  cell Communication است. چرا؟ واضح است که یک جاندار برای اینکه بتواند بقای خود را حفظ کند نیاز است با محیط اطراف هماهنگ باشد. پس سلول موجود زنده هم باید اطرافش به طور مناسب ارتباط داشته باشد و این به خاطر نیازش است که این هماهنگی را انجام می‌دهد. یک عضله برای اینکه بتواند حرکت در خودش ایجاد کند نیازمند ارتباط با عصب است. همین موضوع قضیه را می‌بندد. حتی سلول ترشحی برای اینکه بتواند فرایند ریلیز و ترشح ماده شیمیایی را انجام دهد نیازمند است که یک سلول عصبی به آنها feed بدهد و آنها را تحریک کند. پس ما اساساً در محیط اطرافمان از نظر میکروسکوپی، Cell-cell interaction داریم این باعث می‌شود نیازهای خودمان را با ارتباط با محیط اطراف برطرف کنیم. 

Cell-cell interaction در همه موجودات وجود دارد و لازم است. در بدن ما بعضی از ارتباطات مکانیکی است یعنی فقط با هم همسایه‌اند. سلول‌های پوستی ارتباطشان مثل دو تا همسایه دیوار به دیوار است. جنس این دیوار از چیست؟ از پروتئین است. لایه خارجی سلول ماتریکس خارج سلولی است که جنس آن از مجموعه‌ای از پروتئین‌هاست.

ارتباط بین سلول‌ها در ساده‌ترین حالت مثل دیوارکشی است مثل دیوار سلولی بین دو تا سلول پوست یا گوارشی که یک داربست یا اسکافولد (Scaffold) یا یک ماتریکس خارج سلولی وجود دارد که می‌تواند ارتباط پروتئین به پروتئین را برقرار کند که همه این ارتباطات از نوع مکانیکی است. مثلاً میکروتوبل‌ها، میکروفلامنت‌ها، اینترمیدیت فیلامنت‌ها می‌توانند ماتریکس خارج سلولی را ایجاد کنند و آن ارتباط را شکل دهند که ساده‌ترین مدل ارتباطی محسوب می‌شود.

ما علاوه بر ارتباطات مکانیکی ارتباطات دیگری هم در سلول داریم. همانطور که در مورد سلول عصبی گفتیم این سلول یک تغییراتی کرده و مثل سلول پوست و گوارش و….. نیست و ارتباطات بین آنها فرق دارد. در ارتباطات نورونی با همدیگر یک نوع ارتباط فانکشنال به وجود آمده است. اتصال بین دو تا سلول عصبی فانکشنال است. از نوع سیناپس است.

فرق سیناپس با attachment چیست؟ ارتباط بین دو تا نورون فانکشنال است. همین طوری کنار هم نایستاده‌اند که همدیگر را نگاه کنند. کار انجام می‌شود بینشان. یک نوع اطلاعات یا انواعی از اطلاعات رد و بدل می‌شود که الکتروشیمیایی است. ارتباط بین دو تا سلول پوستی یا گوارشی می‌تواند mechanical attachment باشد. اما دو تا سلول نورونی فانکشنال است. چند نوع سیناپس داریم:۱- الکتریکی، ۲- شیمیایی و ۳- سیناپس کاذب (Ephaptic interactions).

سیناپس: رد و بدل شدن اطلاعات بین دو تا سلول به صورت شیمیایی یا الکتریکی. همیشه بین دو تا نورون نیست؛ ممکن است بین نورون و عضله باشد.

سیناپس‌های Ephaptic، بیشتر سیناپس‌هایی هستند که در شرایط پاتولوژیک ایجاد می‌شوند و ناشی از انواع امواج و میدان‌های الکتریکی محلی اند یعنی لوکال سیناپس هستند و باعث اتصال فیبرهای عصبی با همدیگر می‌شوند به طوری که یک قسمت از مغز را می‌توانند به یک قسمت دیگر مرتبط کنند می‌توانند به صورت تله‌پاتی اطلاعات را از یک جای مغز به جای دیگر مغز بفرستند یعنی یک ناحیه از مغز می‌تواند اطلاعات را به یک ناحیه دورتر از خودش از طریق امواج الکتریکی برساند در این مدل از سیناپس‌ها یک جور انتشار امواج و میدان‌های الکتریکی را داریم. 

انتقال سیناپسی (synaptictransmission) پدیده‌ای است که اولین بار توسط کاخال مطرح شد که پایه گذار نوعی رنگ آمیزی است به نام Golgi stain. انگار از یک سلول پرینت می‌گرفت. با اینکه قضیه برای ۱۹۹۷ است هنوز از رنگ آمیزی گلژی استفاده می‌شود. این فرد ۱۵۰ سال از زمان خودش جلوتر بوده است. با این مدل از رنگ آمیزی ارتباط سلول‌ها از طریق سیناپس را ثبت کردند. قبل از آن در سال ۱۸۹۰ فردی به نام شرینگتون گفت ارتباط بین سلول‌ها سیناپس نامیده می‌شود. بعد از آن گلژی گفت بین دو سلول اطلاعات رد و بدل می‌شود.

تکنیک‌های مثل ریکانستراکشن یا کلاریتی وجود دارند.

در متد ریکانستراکشن از سلول زنده ثبت می‌گیرند. غشا یک سلول زنده را با الکترودی پچ می‌کنند و ثبت می‌گیرند. بعد داخل غشای سلول که هنوز پاره نشده را با یک رنگی به نام بایوسیتین (Biocytin)(رنگ زنده) را پر می‌کردند. رنگ پخش می‌شد و کل سلول رنگ قرمز می‌گرفت. یک سری میکروسکوپ به نام کانفوکال است که از سلول مثلاً ۳۰۰ تا سکشن می‌گیرد. زوائد و جوانه‌ها و نوریت‌ها، تعداد دندریت‌ها را می‌توانند بشمرند.

موجودات ساده و ابتدایی بررسی شدند. در ابتدا فکر می‌کردند سیناپس‌ها اساساً الکتریکی‌اند. یک عده هم می‌گفتند اتصالات فقط شیمیایی‌اند. تا اینکه شرینگتون آمد گفت سیناپس‌ها فقط الکتریکی نیستند. شاید برخی موجودات ساده فقط سیناپس الکتریکی داشته باشند؛ اما این دلیل نمی‌شود که همه سیناپس‌ها فقط الکتریکی باشند. برخی سیناپس‌ها شیمیایی‌اند. چرا؟ این فرضیه را مطرح کردند. چون مثال زدند گفتند اگر رفلکسی داشته باشیم مثلاً وقتی شی به سمت چشم پرتاب می‌شود چشممان را می‌بندیم. گفتند این نیاز به زمان دارد و زمان چیزی است که در سیناپس‌های الکتریکی مطرح نیست. پس اینجا چیز دیگری وجود دارد که همان سیناپس‌های شیمیایی است. اگر اتفاقی با تاخیر دارد پیش می‌رود پس الکتریکی نیست، شیمیایی است. بین ورود تحریک تا وقوع پاسخ یک تاخیر وجود دارد که نمی‌تواند نتیجه سیناپس الکتریکی باشد. در سال ۱۹۳۶ فردی به نام اتو لوی، چالشی که از طریق شیرینگتون مطرح شده بود را پاسخ گفت. چالش شینگتون چه بود؟ ما وقتی رفلکس انجام می‌دهیم مثلاً دستمان را از شی داغ کنار می‌کشیم مسیری که سیگنال می‌آید از عصب به عضله می‌رسد یک طرفه است. ما از عضله به عصب سیگنال نداریم چون سیناپس‌های الکتریکی دو جهت است یعنی نورون پست به نورون پری می‌تواند اطلاعات منتقل کند و دو طرفه محسوب می‌شود. پس این جواب نمی‌دهد و باید یک سیناپسی یک طرفه وجود داشته باشد که سیناپس شیمیایی مطرح شد. 

پس دو چالش بود:

۱- بعضی سیناپس‌ها delay دارند؛

۲- یک طرفه‌اند.

اینها با ماهیت سیناپس‌های الکتریکی نمی‌خورد. پس نوع دیگری از سیناپس به نام شیمیایی مطرح است. فردی به نام اتو لووی (1936 ;Otto Loewi) مطرح کرد: سیناپس‌هایی وجود دارند که از انتهای آنها باید ماده‌ای ریلیز شود که انتقال سیناپسی صورت بگیرد که به خاطر همین جایزه نوبل هم دریافت کرد. ایشان نشان داد که تحریک عصب واگ باعث آزاد شدن نوروترانسمیتری می‌شود، یک مکانیسم سیگنالینگ داخل سلولی را فعال می‌کند و ارتباط بین رهایش نوروترانسمیتر و انجام فعالیت در سلول غیرفعال برقرار می‌شود مثل ارتباط عصب با عضله. 

در انتقال عصب به عضله می‌دانیم که نوروترانسمیتر از انتهای عصب روی عضله آزاد می‌شود و روی عضله هم برای آن نوروترانسمیتر، گیرنده وجود دارد. بعضی از گیرنده‌ها یونوتروپیک و بعضی متابوتروپیک هستند که هر دو باعث سیگنالینگ داخل سلولی می‌شوند. گیرنده‌های متابوتروپیک باعث آزاد شدن آنزیم‌های داخل سلولی می‌شوند. مسیرهای آنزیمی را در داخل سلول به صورت آبشار راه می‌اندازند. متابولیسم داخل سلولی را زیاد می‌کنند. یک ماده شیمیایی مثل گلوتامات از انتهای عصبی ریلیز می‌شود می‌رود روی گیرنده‌های متابوتروپیک خودش مثل AMPA و NMDA می‌نشیند. کلسیم وارد سلول می‌شود. کلسیم داخل سلول می‌تواند باعث پلاستیسیتی (Plasticity) شود می‌تواند باعث فعال شدن کینازهای داخل سلولی شود. می‌تواند بیان ژن اتفاق بیفتد که این‌ها کارهای بزرگی است که به کمک سیناپس‌های شیمیایی اتفاق می‌افتد.

فیچرهای کلاسیک سیناپس‌های شیمیایی مشخص‌ترین آنها NMJ است که عصب عضله سیناپس می‌دهد. ماهیت شیمیایی یک طرفه است. ویژگی‌های پیش سیناپسی که عصب است با پس سیناپسی که عضله است کاملاً متفاوت است. به صورت unidirectional  هستند و ارتباطاتشان به صورت presynaptic و Postsynaptic برنامه‌ریزی می‌شود.

سیناپس‌های شیمیایی

– هدایت یک طرفه دارند.

– تاخیر دارند.

– منجر به آزاد شدن ماده شیمیایی می‌شوند.

سیناپس‌های الکتریکی

– هدایت دو طرفه دارند.

– سریع هستند.

– در موجودات ساده و در ساده‌ترین شکل حیات مثل بی‌مهرگان رخ می‌دهند. 

ارتباط بی‌مهرگان با محیط اطرافشان چگونه است؟ به چه چیزی برای بقا نیاز دارند؟ به شبکه عصبی نیاز دارند. برای اینکه نور، آب و غذا بگیرند و تولیدمثل داشته باشند ولی کارهایی مثل حل مسئله سخت، ساختن آشیانه و….. ندارند. پس ارتباطشان با محیط اطرافشان خیلی ساده است. به خاطر همین حیات برای اینها سیناپس‌های ساده‌ای طراحی کرده که با همان کار خودشان را راه می‌اندازند.

مهمترین تفاوت سیناپس الکتریکی و شیمیایی در چه بود؟

اینکه دو سلول در سیناپس الکتریکی به هم می‌چسبند. بین خودشان پل می‌زنند و از محل پل‌ها یون‌ها جابجا می‌شوند. برای این ارتباط یک Gap junction وجود دارد. سلول‌ها به همدیگر وصل نمی‌شوند بلکه از طریق Gap junction به هم دوخته می‌شوند. چرا؟ چون غشای دو لایه چربی حالت نیمه نفوذپذیری دارند و همه مواد را از خود عبور نمی‌دهند و همچنین مقاومت غشای فسفولیپیدی بسیار بالاست، مواد باید از جایی عبور کنند که مقاومت پایینی دارد. پس از طریق Gap junctions عبور می‌کنند. بدون کانال مقاومت غشا بالاست و اطلاعات مبادله نمی‌شود. پس این کانال‌ها ایجاد می‌شوند و فاصلع بین این سلپل‌ها ۲/۵ تا ۳ نانومتر است. این فاصله در سیناپس‌های شیمیایی حدود ۲۰ تا ۳۰ نانومتر شکاف است که به آن شکاف سیناپسی (synaptic cleft) می‌گویند.

Gap junctions برای این تعبیه شده‌اند که مسیرهایی با مقاومت پایین را ایجاد کنند. Gap junctions از چه تشکیل شده‌اند؟ از پروتئین که شکل گل رز هستند که نیمه کانال هستند. نصف کانال در سلولی ۱ و نصف کانال در سلول ۲ است. این‌ها نیمه کانال‌ها کانکسی نام دارند که از اجزایی به نام کانکسون تشکیل شده‌اند. گپ جانکشن‌ها انواع مختلفی دارند حدود ۵۰ تا ۶۰ نوع از این‌ها شناسایی شدند. در جانداران ساده‌تر به صورت اینکسین و کانکسین مطرح می‌شدند. ۱۹۹۴ کشف شدند به صورت core یا مجرا هستند چهار بار از غشا عبور می‌کنند. می‌توانند باز و بسته شوند مثل در بطری هستند که وقتی شل می‌شوند یون‌ها از مجرا عبور می‌کنند. ۶ تا کانکسین می‌توانند یک کانکسون را به وجود آورند. قسمت‌های N ترمینال و C ترمینالشان هر دو در داخل سلول قرار دارد. باز و بسته شدن کانال‌ها [Gap junctions] به چه چیزی بستگی دارد؟ تحت تاثیر ATP، موتاسیون، pH، پلاریزه (به تغییرات ولتاژحساسند) هستند. گپ جانکشن‌ها در قسمت بیرونی خودشان قسمتی برای تاثیر ولتاژ دارند.

در خیلی از بیماری‌ها رد پای موتاسیون Gap junctions دیده می‌شود مثل کاهش شنوایی که موتاسیون آنها دیده می‌شود. در بیماری آرتریت روماتوئید ممکن است پروتئین گپ جانکشن‌ها دچار موتاسیان شده باشد. مشکلات پوستی مثل کراتودرما ممکن است دچار موتاسیون شده باشند. اوایل اعتقاد بر این بود که گپ جانکشن‌ها فقط می‌توانند ATP را جابجا کنند. می‌گفتند سیناپس‌ها فقط برای انجام متابولیسم طراحی شده‌اند. فقط برای جابجایی ATP از آنها استفاده می‌شود بعدها نشان داده شد که گپ جانکشن‌ها برای جابجایی هر نوع مولکولی با وزن مولکولی کمتر از یک کیلو دالتون درست شده‌اند. مثل ATP، یون‌ها و…

گپ جانکشن‌ها فقط یک مجرا یا مسیر انتقالی مکانیکی نیستند. در مسیرهای متابولیکی هم نقش دارند. انواع مختلفی دارند. ۲۵ ژن کد کننده آن را شناسایی کردند. بعضی از کانکشن‌ها هومومر و برخی دیگر هترومر هستند.

هومومر: اگر تارگت‌های آمینواسیدی یکسان باشد یعنی همه کانکسین‌های تشکیل دهنده یک کانکسون مثل هم باشند.

هترومر: اگر تارگت‌های آمینواسیدی یکسان نباشد یعنی همه کانکسین‌های تشکیل دهنده یک کانکسون مثل هم نباشند.

غلظت کلسیم چه تاثیری بر فعالیت گپ جانکشن‌ها دارد؟ عملکرد گپ جانکشن‌ها وابسته به غلظت یون‌های خارج سلولی است. غلظت‌های یون کلسیم خارج سلولی باعث بسته شدن کانال‌های گپ جانکشن‌ها می‌شود. چرا؟

چون از فعالیت بالای سلول جلوگیری شود. کلسیم یک پارامتر تند و تیز است. که اگر وارد سلول شد اتفاقات زیادی می‌افتد. سیستم خود حفاظتی می‌کند تا excitotoxicity (سمیت تحریکی) به وجود نیاید.

در خیلی از بیماری‌ها مثل صرع یا بیماری‌های قلبی یا عصبی می‌تواند gating گپ جانکشن‌ها تغییر کند. مثلاً رابطه بین کاهش pH با فانکشن گپ جانکشن‌ها این طوری است که اگر pH از حدود ۶/۲ کمتر باشد، کانال‌ها بسته می‌شوند. کانال‌ها هوشمندانه رفتار می‌کنند، pH محیط اطراف و غلظت مواد اطراف خود را می‌سنجند و بسته به آن باز و بسته شدن خود را ماجولیت (modulate) می‌کنند.

سیتوپلاسم کانکتینیوتی (Continuity: پیوستگی): گپ جانکشن‌ها را به عنوان یک کانال ادامه‌دار بین دو تا سلول نام برده‌ است. دو تا سیتوپلاسم سلول مجاور به صورت ادامه‌دار با هم ارتباط دارند. بدون وقفه جریان دپولاریزاسیون از یک سلول به سلول دیگر می‌تواند منتقل شود. به خاطر همین گپ جانکشن‌ها در design رفلکس‌ها، در تحریک پذیرتر شدن بعضی از قسمت‌های مغز در صرع و در شرایط پاتولوژیک نقش مهمی دارند (چه موتاسیون آنها و چه گیتینگ آنها). چون می‌تواند synchronization ایجاد کند. به معنای پاسخ‌های هارمونیک و همزمان است. تحریک‌های هارمونیک و همزمان می‌تواند گاهی برای سلول‌ها خطرناک باشد ولی گاهی به نفع سلول‌ها و نت‌ورک‌هاست. 

همزمانی بین دو تا نورون می‌تواند در learning و در memory نقش بسیار مهمی داشته باشد. در صرع و ایسکمی می‌تواند شرایط را بد کند. bidirectional رفتار می‌کنند. جای نورون‌های ۱ و ۲ می‌تواند عوض شود. برخی جاها اگر دیدیم یک طرفه (unidirectional) رفتار می‌کنند. نباید تعجب کرد. چرا؟ چون گاهی در برخی شرایط ایزوفرم‌های گپ جانکشن‌ها با هم متفاوتند، ممکن است باعث یک ناهماهنگی شوند و ارتباطات فقط unidirectional باشد پس بسته به ایزوفرم‌های کانکسون ارتباطات یا انتقالات می‌توانند bidirectional یا unidirectional باشد.

سیناپس‌های الکتریکی تقریبا ۹۹ درصد تحریکی‌اند. چرا؟ چون در این سیناپس‌ها تحریک و انتقال اطلاعات از نورون ۱ به نورون ۲ را داریم که معمولاً یون مثبت جابجا می‌شود. چون گرادیان شیمیایی تعیین کننده ماجراست و غلظت یون مثبت موقع انتقال بالاست.

سیناپس‌های شیمیایی

در حیوانات پیچیده‌تر هستند. در حیوانات ساده کمترند.

عملکردشان تاخیر دارد.

یک طرفه عمل می‌کنند.

پستیناتیک می‌تواند دچار Divergence یا convergence شود یعنی می‌توانند همگرایی یا واگرایی داشته باشند.

می‌توانند تحریکی یا مهاری باشند. وابسته به نوروترانسمیترند که آن نوروترانسمیتر می‌تواند تحریکی یا مهاری باشد.

آبشاری از سیگنال‌های داخل سلولی را راه می‌اندازند که ممکن است باعث فعال شدن آنزیم‌های داخل سلولی مثل تیروزین کینازها شود. کلسیم به کالمودولین اتصال پیدا کند می‌تواند باعث شود که پروتئین کینازهای مختلف مثل کم کینازهای ۱، ۲ و ۳ فعال شوند.

برای حل مسائل پیچیده‌اند در فرونتال کورتکس، هیپوکمپ و… زیادند جاهایی که دنبال یافتن راه حلیم جاهایی که دنبال لرنینگ هستیم. جاهایی که می‌خواهیم پیچیدگی ایجاد کنیم. این سیناپس به وجود آمده‌اند تا برای مشکلات اطراف راه حل پیچیده درست کنند.

تنوع پاسخ‌ها در سیناپس‌های شیمیایی خیلی زیاد است. می‌توانند تحریک یک سلول با تاخیر همراه باشد.

خیلی بزرگند. چون نیاز به پکیج ماده شیمیایی دارند این پکیج‌ها ماده شیمیایی نیاز به میتوکندری دارد نیاز به وزیکول و ترانسپورتر دارد از نظر اندازه بزرگند. 

دوتا المنت داریم به نام دانسیته پستسیناپسی مثل فرش قرمز است یعنی تمام گیرنده‌هایی که برای آن نوروترانسمیتر اختصاصی پیدا کرده آمده اند روی پست سیناپس نشستند. دانسیته که ازش حرف می‌زنیم یک سری پروتئین‌هایی هستند که کمک می‌کنند گیرنده‌ها لوکالایز شوند. پست سیناپتیک رفت را ایجاد می‌کنند که جزئی از سایتواسکلتون است که می‌توانند داربست‌ها و… را داشته باشند این مدل از تجمع گیرنده‌ها به شکل یک دانسیته خاص باعث می‌شود که رد و بدل کردن اطلاعات بین دو سلول پیش و پس سیناپسی تقریباً با سرعت خوبی اتفاق بیفتد.

چرا پلاستیسیتی سیناپسی وجود دارد؟ برای اینکه دانسیته پستسیناپسی می‌تواند بزرگ یا کوچک شود. فرش قرمز می‌تواند فرش قرمز طولانی باشد یک عالمه گیرنده روی آن فرش بنشینند و این پلاستیسیتی باعث آنکور شدن گیرنده‌ها روی غشا پستسیناپتیک می‌شود. آنکور شدن گیرنده‌ها باعث می‌شود که رد و بدل کردن دیتاها یا نوروترانسمیترها از نورون یک به نورون ۲ امکان‌پذیر باشد.

سیناپس‌های شیمیایی می‌توانند دو مدل باشند: تیپ ۱ و تیپ ۲ یا Symmetric و Asymmetric. دانسیته‌های نوع ۱ و ۲ می‌توانند مثل هم باشند که متقارن هستند. دانسیته‌های نوع یک و ۲ می‌توانند نامتقارن باشند یعنی ضخامت پرو و پست با هم متفاوت باشد. به نحوی که تراکم پروتئین‌ها در ناحیه پست بیشتر باشد. تیپیکال‌ترین دانسیته در سیناپس‌های شیمیایی همان NMJ است که می‌تواند سلول‌های presynaptic سلول عصبی و سلول‌های Postsynaptic سلول‌های عضلانی باشند که موقع انقباض حرکت چنین ارگانیزیشن را لازم داریم. در زمان انتقال تحریک از سلول عصبی به سلول عضلانی در غشای سلول عضلانی حتی اگر حرکتی اتفاق نیفتد یک سری پتانسیل‌های قابل ثبت است که به آن پتانسیل‌های مینیاتوری موجود در صفحه می‌گویند. چون این‌ها می‌توانند بدون اینکه تحریک شوند در آن محل به صورت کوانتومی غلظت کلسیم بالا باشد و به صورت کوانتومی ریلیز استیل کولین را داشته باشیم
پس در محل سیناپس‌های شیمیایی به دلیل غلظت خاصی از کلسیم که حدود ^۶-۱۰ تا ^۷-۱۰  مولار است. این مقدار از غلظت کلسیم کافی است برای ریلیز کوانتومی نوروترانسمیترها. چرا پتانسیل‌های مینیاتوری به وجود می‌آیند؟ چون در محیط پیش سیناپسی غلظت خاصی از کلسیم را داریم که همین غلظت در شرایط استراحت کافی است برای رهایش کوانتومی نوروترانسمیتر که می‌تواند در حدود ۵ تا ۱۰ هزار مولکول استیل کولین را به صورت کوانتومی ریلیز کند. به محتوای ۵ الی ۱۰ هزار مولکول استیل کولین را غلظت کوانتومی می‌گویند.

پروتئین‌هایی که باعث حرکت وزیکول‌ها می‌شوند متعددند: سیناپتوبروین، سیناپتوتاگمین، V-SNAREsها، T-SNAREs و SNAPs. 

CV استاد گرانقدر خانم دکتر ثریا مهرابی