اکرلی‌زوماب چگونه درمان ام‌اس را متحول کرد؟ از ریتوکسیماب تا هدف‌گیری سلول‌های B

گشایشی جدید در درمان بیماری ام‌اس؛ چگونه هدف‌گیری سلول‌های B مسیر درمان را تغییر داد؟

بخش دوم و پایانی | از یک فرضیه‌ی ردشده تا انقلابی در درمان ام‌اس

گاهی بزرگ‌ترین پیشرفت‌های پزشکی نه از دل یک آزمایش بی‌نقص، بلکه از پافشاری دانشمندی بر ایده‌ای شکل می‌گیرند که در نخستین نگاه، از نظر دیگران «غیرقانع‌کننده» و کم‌احتمال به نظر می‌رسد. داستان کشف نقش سلول‌های B در پاتوفیزیولوژی بیماری ام‌اس (Multiple Sclerosis) یکی از همین نمونه‌های کم‌نظیر است؛ داستانی که در نهایت به توسعه‌ی اکرلی‌زوماب (Ocrelizumab) و تغییر نگاه متخصصان مغز و اعصاب به سازوکار بیماری مولتیپل اسکلروزیس انجامید.

در بخش نخست این گزارش، مسیر شکل‌گیری این فرضیه و تلاش‌های اولیه‌ی پژوهشگران برای هدف قرار دادن سلول‌های B را بررسی کردیم. در ادامه، داستان از جایی وارد مرحله‌ای تعیین‌کننده می‌شود که یک داروی قدیمی و حتی آزمایشی که بسیاری احتمال موفقیتش را بسیار پایین می‌دانستند، شواهدی ارائه کرد که نگاه جامعه‌ی علمی به ایمونولوژی ام‌اس را تغییر داد.

البته برای روایت دقیق‌تر این داستان، باید میان یافته‌های اولیه و دانش امروزی تفاوت قائل شویم. امروزه می‌دانیم که ام‌اس بیماری بسیار پیچیده‌ای است که حاصل تعامل سیستم ایمنی، التهاب، آسیب میلین، تخریب آکسونی و فرایندهای نورودژنراتیو است و نمی‌توان آن را صرفاً به عملکرد یک نوع سلول ایمنی نسبت داد. بااین‌حال، شواهد بالینی نشان داده‌اند که سلول‌های B و مولکول CD20 یکی از مهم‌ترین اهداف درمانی در برخی انواع ام‌اس هستند.

ریتوکسیماب؛ آزمایشی که یک نظریه را به واقعیت نزدیک کرد

در اواخر دهه‌ی ۱۹۹۰، ریتوکسیماب (Rituximab) به‌عنوان یک آنتی‌بادی مونوکلونال ضد CD20 وارد عرصه‌ی درمان بیماری‌های بدخیم خونی شد. این دارو با هدف قرار دادن سلول‌های B دارای CD20، موجب کاهش چشمگیر جمعیت این سلول‌ها می‌شود.

همین ویژگی برای استیون هاوزر (Stephen L. Hauser) و همکارانش اهمیت ویژه‌ای داشت. اگر سلول‌های B در ایجاد و تداوم التهاب مرتبط با ام‌اس نقش مهمی داشتند، کاهش انتخابی این سلول‌ها باید بتواند نشانه‌ای از فعالیت بیماری را کاهش دهد.

اما مشکل اینجا بود که در آن زمان، ایده‌ی هدف‌گیری سلول‌های B در ام‌اس برای بسیاری از پژوهشگران قانع‌کننده نبود. تمرکز سنتی پژوهش‌های ایمنی‌شناختی ام‌اس عمدتاً بر سلول‌های T قرار داشت؛ سلول‌هایی که در ضایعات مغزی و نخاعی بیماران مشاهده می‌شدند و نقش آنها در حمله‌ی ایمنی به سیستم عصبی مرکزی به‌خوبی شناخته شده بود.

پیشنهاد انجام یک مطالعه‌ی آزمایشی با ریتوکسیماب نیز در ابتدا با استقبال مواجه نشد. حتی در مقطعی، پیشنهاد شد پژوهشگران مسیر خود را تغییر دهند و بیشتر روی سلول‌های T تمرکز کنند. اما هاوزر و همکارانش بر فرضیه‌ی خود پافشاری کردند.

سرانجام در سال ۲۰۰۳، پس از مذاکرات طولانی، شرکت ژن‌تک با حمایت از مطالعه موافقت کرد.

نتیجه، یکی از نقاط عطف تاریخ درمان ام‌اس بود.

در مطالعه‌ی فاز ۲ که نتایج آن در سال ۲۰۰۸ در New England Journal of Medicine منتشر شد، ۱۰۴ بیمار مبتلا به ام‌اس عودکننده-فروکش‌کننده (RRMS) شرکت کردند. ۶۹ بیمار ریتوکسیماب و ۳۵ بیمار دارونما دریافت کردند. در گروه ریتوکسیماب، تعداد ضایعات تقویت‌شونده با گادولینیوم در MRI به‌طور متوسط ۹۱ درصد کمتر از گروه دارونما بود. همچنین احتمال بروز عود بیماری نیز کاهش یافت. (The New England Journal of Medicine)

این عدد صرفاً یک نتیجه‌ی آماری نبود؛ بلکه از منظر زیست‌شناسی بیماری اهمیت بسیار زیادی داشت.

سلول‌های B دیگر تنها بازیگران فرعی سیستم ایمنی در ام‌اس به نظر نمی‌رسیدند.

مطالعه نشان داد که حذف سلول‌های B دارای CD20 می‌تواند فعالیت التهابی بیماری را به‌شدت کاهش دهد. همین مشاهده مسیر را برای توسعه‌ی نسل جدیدی از درمان‌های هدفمند هموار کرد.

اما یک سؤال اساسی باقی مانده بود:

اگر ریتوکسیماب توانایی چنین اثری را دارد، آیا می‌توان آنتی‌بادی ضد CD20 بهتری ساخت؟

از ریتوکسیماب تا اکرلی‌زوماب؛ نسل جدید درمان ضد CD20

پاسخ شرکت ژن‌تک به این پرسش، اکرلی‌زوماب بود.

اکرلی‌زوماب یک آنتی‌بادی مونوکلونال انسانی‌شده ضد CD20 است که سلول‌های B دارای CD20 را هدف قرار می‌دهد. بنابراین، اساس راهبرد درمانی آن همان ایده‌ای بود که در مطالعه‌ی ریتوکسیماب به بوته‌ی آزمایش گذاشته شده بود؛ اما طراحی دارو با هدف بهبود ویژگی‌های درمانی و کاهش برخی محدودیت‌های ریتوکسیماب انجام شد.

از نظر علمی، بهتر است اکرلی‌زوماب را «کاملاً انسانی» توصیف نکنیم؛ اصطلاح دقیق‌تر humanized monoclonal antibody یا «آنتی‌بادی مونوکلونال انسانی‌شده» است.

این تفاوت از نظر فارماکولوژی اهمیت دارد. آنتی‌بادی‌های مونوکلونال اولیه ممکن است حاوی بخش‌هایی با منشأ غیرانسانی باشند و همین مسئله می‌تواند احتمال ایجاد پاسخ ایمنی علیه خود دارو را افزایش دهد. در طراحی اکرلی‌زوماب تلاش شد ویژگی‌های آن برای استفاده‌ی طولانی‌مدت در بیماری‌های خودایمنی مناسب‌تر باشد.

اما پرسش اصلی همچنان پابرجا بود:

آیا موفقیت ریتوکسیماب یک اتفاق بود یا واقعاً می‌توان با هدف قرار دادن سلول‌های B فعالیت ام‌اس را مهار کرد؟

برای پاسخ به این سؤال، آزمایش‌های بزرگ‌تر و دقیق‌تر ضروری بود.

آزمایش‌های OPERA؛ آزمونی بزرگ برای یک ایده‌ی بزرگ

در مرحله‌ی بعد، اکرلی‌زوماب وارد دو مطالعه‌ی مهم فاز ۳ با نام‌های OPERA I و OPERA II شد.

این دو کارآزمایی تصادفی، دوسوکور و کنترل‌شده، در مجموع ۱۶۵۶ بیمار مبتلا به اشکال عودکننده‌ی ام‌اس را بررسی کردند. بیماران اکرلی‌زوماب را با دوز ۶۰۰ میلی‌گرم به‌صورت وریدی هر ۲۴ هفته یا اینترفرون بتا-۱a را دریافت کردند.

نتایج منتشرشده در سال ۲۰۱۷ در New England Journal of Medicine بسیار چشمگیر بود. نرخ سالانه‌ی عود بیماری در OPERA I حدود ۴۶ درصد و در OPERA II حدود ۴۷ درصد با اکرلی‌زوماب کمتر بود. (The New England Journal of Medicine)

اما شاید از نظر تصویربرداری عصبی، نتیجه حتی چشمگیرتر بود.

تعداد ضایعات تقویت‌شونده با گادولینیوم در MRI در OPERA I حدود ۹۴ درصد و در OPERA II حدود ۹۵ درصد کمتر از گروه دریافت‌کننده‌ی اینترفرون بتا-۱a بود. همچنین خطر پیشرفت تأییدشده‌ی ناتوانی نیز در تحلیل تجمیعی کاهش یافت. (The New England Journal of Medicine)

این یافته‌ها یک پیام روشن داشتند:

هدف قرار دادن سلول‌های B می‌تواند فعالیت التهابی ام‌اس را به شکل بسیار قدرتمندی مهار کند.

بااین‌حال، یک نکته‌ی مهم در تفسیر این نتایج وجود دارد. کاهش چشمگیر ضایعات MRI به معنای «درمان قطعی ام‌اس» یا «توقف کامل تمام فرایندهای بیماری» نیست. MRI عمدتاً تصویری از فعالیت التهابی و ضایعات جدید ارائه می‌دهد و ام‌اس علاوه بر التهاب، شامل فرایندهای پیچیده‌ای مانند آسیب آکسونی، از دست رفتن نورون‌ها و نورودژنراسیون نیز می‌شود.

همین موضوع توضیح می‌دهد که چرا کنترل التهاب لزوماً به معنای بازگرداندن کامل عملکرد عصبی از دست‌رفته نیست.

چرا سلول‌های B تا این اندازه اهمیت دارند؟

برای درک اهمیت اکرلی‌زوماب باید یک قدم عقب‌تر برویم.

سلول B فقط یک سلول تولیدکننده‌ی آنتی‌بادی نیست. این سلول‌ها می‌توانند در ارائه‌ی آنتی‌ژن، تنظیم پاسخ‌های ایمنی و تعامل با سایر سلول‌های ایمنی نقش داشته باشند.

در ام‌اس، سلول‌های B می‌توانند از طریق تولید آنتی‌بادی، ارائه‌ی آنتی‌ژن به سلول‌های T و ترشح برخی پیام‌رسان‌های ایمنی در شکل‌گیری محیط التهابی مشارکت کنند.

از سوی دیگر، جمعیت‌هایی از سلول‌های B در ساختارهای لنفوئیدی نابجا در پرده‌های اطراف مغز بیماران مبتلا به ام‌اس مشاهده شده‌اند. چنین یافته‌هایی این احتمال را تقویت کرده‌اند که سلول‌های B ممکن است در تداوم پاسخ ایمنی در سیستم عصبی مرکزی نقش داشته باشند.

بنابراین، موفقیت داروهای ضد CD20 را نمی‌توان صرفاً به «از بین بردن سلول‌های تولیدکننده‌ی آنتی‌بادی» محدود کرد.

اکرلی‌زوماب با اتصال به CD20، جمعیت قابل‌توجهی از سلول‌های B را هدف قرار می‌دهد؛ درحالی‌که سلول‌های پلاسما که فاقد CD20 هستند مستقیماً هدف اصلی دارو نیستند.

این موضوع از نظر زیست‌شناسی بسیار مهم است؛ زیرا نشان می‌دهد اثر درمانی احتمالاً فقط به کاهش آنتی‌بادی‌های موجود محدود نمی‌شود.

اکرلی‌زوماب چگونه اثر می‌کند؟

مکانیسم اثر اکرلی‌زوماب را می‌توان در چارچوب B-cell depletion therapy یا درمان مبتنی بر کاهش سلول‌های B توضیح داد.

این آنتی‌بادی به CD20 روی سطح سلول‌های B متصل می‌شود و از طریق سازوکارهای ایمنی مختلف موجب حذف این سلول‌ها می‌شود. این فرایند می‌تواند شامل cytotoxicity وابسته به آنتی‌بادی، فاگوسیتوز وابسته به آنتی‌بادی، فعال شدن سیستم کمپلمان و القای مرگ سلولی باشد. (The New England Journal of Medicine)

در نتیجه، تعداد سلول‌های B در گردش خون کاهش می‌یابد.

اما نکته‌ی ظریف این است که هدف درمان، نابودی تمام سلول‌های B بدن نیست. هدف، ایجاد یک کاهش کنترل‌شده و درمانی در جمعیت سلول‌های B دارای CD20 است.

این رویکرد نمونه‌ای از حرکت پزشکی مدرن از سرکوب غیرانتخابی سیستم ایمنی به سمت ایمونوتراپی هدفمند است.

در درمان‌های قدیمی‌تر، گاهی لازم بود فعالیت سیستم ایمنی به‌طور نسبتاً گسترده مهار شود؛ اما داروهای هدفمند تلاش می‌کنند قسمت مشخصی از شبکه‌ی ایمنی را که در پاتوفیزیولوژی بیماری اهمیت بیشتری دارد، تحت تأثیر قرار دهند.

آیا اکرلی‌زوماب ام‌اس را درمان می‌کند؟

پاسخ کوتاه و علمی این است: خیر؛ اکرلی‌زوماب درمان قطعی ام‌اس محسوب نمی‌شود.

این دارو یکی از درمان‌های مؤثر برای کاهش فعالیت بیماری و کند کردن برخی پیامدهای آن در گروه‌های مشخصی از بیماران است، اما نمی‌توان آن را به معنای پزشکی دقیق، «درمان قطعی» یا «ریشه‌کن کردن ام‌اس» دانست.

این تمایز برای اطلاع‌رسانی پزشکی بسیار مهم است.

کارآزمایی‌های OPERA نشان دادند که اکرلی‌زوماب در اشکال عودکننده‌ی ام‌اس می‌تواند نرخ عود، فعالیت MRI و خطر برخی معیارهای پیشرفت ناتوانی را کاهش دهد. (The New England Journal of Medicine)

بنابراین عبارت‌هایی مانند «درمان قطعی ام‌اس با اکرلی‌زوماب» از نظر علمی دقیق نیستند.

آنچه واقعاً اتفاق افتاده، مهم‌تر و ارزشمندتر است:

پژوهشگران موفق شده‌اند یکی از مسیرهای کلیدی در شبکه‌ی ایمنی مرتبط با ام‌اس را با دقت بیشتری هدف قرار دهند.

ام‌اس پیشرونده؛ جایی که داستان پیچیده‌تر می‌شود

یکی از مهم‌ترین پرسش‌ها این بود که آیا همین راهبرد برای ام‌اس پیشرونده اولیه (Primary Progressive Multiple Sclerosis; PPMS) نیز مؤثر است؟

پاسخ مثبت بود، اما نه به اندازه‌ی اشکال عودکننده‌ی بیماری.

در مطالعه‌ی ORATORIO، اکرلی‌زوماب در بیماران مبتلا به PPMS بررسی شد و شواهدی از کاهش خطر پیشرفت ناتوانی در مقایسه با دارونما به دست آمد. (The New England Journal of Medicine)

این تفاوت یک درس مهم درباره‌ی زیست‌شناسی ام‌اس به ما می‌دهد.

در اشکال عودکننده، التهاب محیطی و فعالیت ایمنی نقش برجسته‌تری دارند و به همین دلیل درمان‌های تعدیل‌کننده یا سرکوب‌کننده‌ی ایمنی می‌توانند اثر قابل‌توجهی داشته باشند.

اما در PPMS، فرایندهای نورودژنراتیو، آسیب تجمعی آکسون‌ها و مکانیسم‌های مرتبط با التهاب مزمن سیستم عصبی مرکزی اهمیت بیشتری پیدا می‌کنند.

به همین دلیل، مهار سلول‌های B اگرچه می‌تواند مفید باشد، اما لزوماً قادر نیست تمام ابعاد بیماری را متوقف کند.

این همان جایی است که آینده‌ی تحقیقات ام‌اس باید فراتر از «کنترل التهاب» حرکت کند و به سمت ترمیم میلین، محافظت نورونی، بازسازی آکسون و مهار نورودژنراسیون پیش برود.

یک تصحیح مهم درباره‌ی PML و داروهای ام‌اس

در روایت‌های قدیمی درباره‌ی درمان ام‌اس، گاهی نام تایسابری (Tysabri؛ natalizumab) در کنار عارضه‌ی بسیار نادر اما جدی لوکوئنسفالوپاتی چندکانونی پیشرونده (Progressive Multifocal Leukoencephalopathy; PML) مطرح می‌شود.

PML یک عفونت فرصت‌طلبانه‌ی سیستم عصبی مرکزی است که با ویروس JC یا John Cunningham virus ارتباط دارد؛ نه «ویروس JV».

این ویروس در بخش بزرگی از جمعیت وجود دارد و در اغلب افراد سالم مشکل جدی ایجاد نمی‌کند، اما در شرایط خاص سرکوب یا اختلال شدید سیستم ایمنی می‌تواند فعال شود.

همین تجربه نشان می‌دهد چرا معرفی هر درمان جدید ام‌اس باید همراه با ارزیابی دقیق ایمنی، عوارض نادر و پیامدهای بلندمدت باشد.

در مورد اکرلی‌زوماب نیز مسئله‌ی ایمنی موضوعی جدی است. سازمان غذا و داروی آمریکا در ارزیابی‌های نظارتی خود، علاوه بر اثربخشی، بر پایش عفونت‌های جدی و فرصت‌طلبانه، از جمله PML، و فعال‌شدن مجدد هپاتیت B تأکید کرده است. (Access Data)

بنابراین، «عدم گزارش یک عارضه در یک دوره‌ی مطالعه» با «غیرممکن بودن آن عارضه» یکسان نیست.

عوارض اکرلی‌زوماب؛ چرا نظارت بلندمدت اهمیت دارد؟

هر درمانی که سیستم ایمنی را تغییر می‌دهد، باید از دو منظر هم‌زمان بررسی شود:

اثربخشی در کنترل بیماری و هزینه‌ی زیستی مهار بخشی از سیستم ایمنی.

در مطالعات OPERA، واکنش‌های مرتبط با انفوزیون از عوارض شایع‌تر اکرلی‌زوماب بودند و عفونت‌های دستگاه تنفسی و برخی عفونت‌های دیگر نیز گزارش شدند. در این مطالعات، بروز نئوپلاسم‌ها نیز ثبت شد، اگرچه تفسیر تفاوت‌ها به پیگیری طولانی‌تر نیاز دارد. (The New England Journal of Medicine)

به همین دلیل، ارزیابی ایمنی دارو نباید به مرحله‌ی کارآزمایی بالینی محدود شود.

وقتی دارویی وارد دنیای واقعی می‌شود و هزاران یا میلیون‌ها بیمار آن را در دوره‌های طولانی دریافت می‌کنند، امکان شناسایی عوارض بسیار نادر یا پیامدهایی که در کارآزمایی‌های نسبتاً کوتاه‌مدت دیده نمی‌شوند، افزایش می‌یابد.

این همان دلیلی است که pharmacovigilance یا پایش ایمنی پس از ورود دارو به بازار اهمیت بسیار زیادی دارد.

یک تغییر پارادایمی در درمان ام‌اس

شاید بزرگ‌ترین دستاورد این داستان، خود اکرلی‌زوماب نباشد.

دستاورد بزرگ‌تر، تغییر پرسشی است که دانشمندان درباره‌ی ام‌اس مطرح می‌کنند.

سال‌ها پرسش اصلی این بود:

چگونه می‌توان سلول‌های T را مهار کرد؟

اما امروز پرسش دقیق‌تر شده است:

کدام جمعیت سلول‌های ایمنی، در چه مرحله‌ای از بیماری و از طریق چه مکانیسمی، بیشترین سهم را در آسیب سیستم عصبی دارد؟

این تغییر نگاه، مفهوم بسیار مهمی در پزشکی مدرن است.

بیماری ام‌اس یک اختلال تک‌عاملی نیست. یک شبکه‌ی پیچیده از تعامل میان ژنتیک، محیط، سد خونی ـ مغزی، سلول‌های T، سلول‌های B، میکروگلیا، آستروسیت‌ها، الیگودندروسیت‌ها، میلین، آکسون‌ها و نورون‌ها در شکل‌گیری و پیشرفت بیماری نقش دارد.

اکرلی‌زوماب به دانشمندان نشان داد که در این شبکه، سلول‌های B صرفاً تماشاگر نیستند.

آنها می‌توانند یکی از نقاط مداخله‌ی بسیار قدرتمند باشند.

آیا موفقیت ضد «CD20» به معنی پایان عصر درمان‌های قبلی است؟

خیر.

پزشکی مدرن قرار نیست یک دارو را جایگزین تمام درمان‌های قبلی کند.

انتخاب درمان Disease-Modifying Therapy (DMT) در ام‌اس به عوامل متعددی مانند نوع بیماری، میزان فعالیت بیماری، تعداد و محل ضایعات MRI، سابقه‌ی عود، وضعیت فردی بیمار، بیماری‌های همراه، خطر عفونت، ترجیحات بیمار و دسترسی به درمان بستگی دارد.

اکرلی‌زوماب نیز برای همه‌ی بیماران به یک اندازه مناسب نیست.

حتی اثربخشی بالاتر یک دارو به این معنا نیست که باید برای همه‌ی بیماران بدون توجه به شرایط بالینی تجویز شود.

این نکته به‌خصوص در درمان ام‌اس اهمیت دارد؛ زیرا هدف واقعی درمان فقط کاهش تعداد عودها نیست. متخصص مغز و اعصاب باید به دنبال کنترل فعالیت بیماری، جلوگیری از تجمع ناتوانی، حفظ عملکرد شناختی و حرکتی، کاهش بار ضایعات MRI و در حد امکان حفظ کیفیت زندگی بیمار باشد.

از یک شکست احتمالی تا یک موفقیت تاریخی

شاید جذاب‌ترین بخش داستان هاوزر این باشد که در ابتدا حتی خود پژوهشگران نیز انتظار یک موفقیت خیره‌کننده را نداشتند.

هدف اولیه آن بود که شاید اثر دارو آن‌قدر قابل‌توجه باشد که بتواند جامعه‌ی علمی را برای ادامه‌ی تحقیقات متقاعد کند.

اما داده‌ها بسیار فراتر از یک «اثر حداقلی» بودند.

مطالعه‌ی ریتوکسیماب نشان داد که کاهش سلول‌های B می‌تواند تعداد ضایعات فعال MRI را حدود ۹۱ درصد کاهش دهد. (The New England Journal of Medicine)

چند سال بعد، مطالعات فاز ۳ اکرلی‌زوماب نشان دادند که در مقایسه با اینترفرون بتا-۱a، کاهش فعالیت بیماری در بیماران مبتلا به اشکال عودکننده‌ی ام‌اس می‌تواند بسیار چشمگیر باشد؛ از جمله کاهش حدود ۴۶ تا ۴۷ درصدی نرخ سالانه‌ی عود و حدود ۹۴ تا ۹۵ درصدی ضایعات تقویت‌شونده با گادولینیوم در MRI. (The New England Journal of Medicine)

در نهایت، سازمان غذا و داروی آمریکا در ۲۸ مارس ۲۰۱۷ اکرلی‌زوماب را برای بزرگسالان مبتلا به اشکال عودکننده و نیز ام‌اس پیشرونده اولیه تأیید کرد. (U.S. Food and Drug Administration)

این اتفاق را می‌توان یکی از مهم‌ترین دستاوردهای عصر جدید درمان هدفمند ام‌اس دانست.

اما یک پرسش هنوز بی‌پاسخ است: سلول‌های B دقیقاً چه می‌کنند؟

این شاید مهم‌ترین میراث علمی این داستان باشد.

ما اکنون می‌دانیم که حذف سلول‌های B دارای CD20 می‌تواند فعالیت بیماری را کاهش دهد؛ اما این به‌تنهایی پاسخ کاملی برای نقش سلول‌های B در ام‌اس نیست.

آیا سلول‌های B با ارائه‌ی آنتی‌ژن به سلول‌های T، آنها را فعال می‌کنند؟

آیا تولید آنتی‌بادی‌های خاص در برخی بیماران اهمیت بیشتری دارد؟

آیا جمعیت‌های خاصی از سلول‌های B در مننژ نقش ویژه‌ای دارند؟

آیا سلول‌های B در مراحل اولیه‌ی بیماری اهمیت بیشتری دارند و در مراحل پیشرفته، مکانیسم‌های دیگری غالب می‌شوند؟

آیا می‌توان به‌جای حذف گسترده‌ی سلول‌های B، تنها زیرجمعیت‌های بیماری‌زا را هدف قرار داد؟

و مهم‌تر از همه:

آیا می‌توان از طریق شناسایی نشانگرهای زیستی، مشخص کرد کدام بیمار بیشترین پاسخ را به درمان ضد CD20 خواهد داد؟

پاسخ به این پرسش‌ها می‌تواند نسل بعدی درمان‌های ام‌اس را شکل دهد.

آینده‌ی درمان ام‌اس؛ فراتر از سرکوب سیستم ایمنی

موفقیت اکرلی‌زوماب یک پیام مهم برای آینده دارد: درمان ام‌اس احتمالاً به سمت پزشکی دقیق (Precision Medicine) حرکت خواهد کرد.

در چنین رویکردی، دیگر هدف این نیست که یک داروی واحد برای همه‌ی بیماران تجویز شود.

در عوض، بیمار بر اساس فنوتیپ بالینی، الگوی MRI، زیست‌نشانگرهای ایمنی، ویژگی‌های ژنتیکی و مولکولی و مرحله‌ی بیماری طبقه‌بندی می‌شود و سپس مناسب‌ترین درمان انتخاب خواهد شد.

ممکن است در آینده بتوانیم مشخص کنیم کدام بیمار به درمان ضد CD20 پاسخ فوق‌العاده‌ای خواهد داد، کدام بیمار به درمان دیگری نیاز دارد و کدام بیمار بیش از همه در معرض عوارض یک درمان خاص قرار دارد.

این همان مسیری است که علم پزشکی از «درمان بیماری» به سمت درمان فرد مبتلا به بیماری طی می‌کند.

از سوی دیگر، درمان آینده‌ی ام‌اس احتمالاً باید چندلایه باشد:

کنترل التهاب + محافظت عصبی + ترمیم میلین + بازسازی آکسون + جلوگیری از نورودژنراسیون.

اکرلی‌زوماب عمدتاً در بخش نخست این معادله، یعنی کنترل فعالیت ایمنی، دستاورد بزرگی ایجاد کرده است؛ اما هنوز برای ترمیم کامل آسیب‌های عصبی و بازگرداندن عملکرد ازدست‌رفته به راهکارهای بیشتری نیاز داریم.

از مهار بیماری تا بازسازی مغز؛ گام بعدی کجاست؟

اگر نسل نخست درمان‌های ام‌اس تلاش می‌کردند تعداد حملات را کاهش دهند، نسل جدیدتر درمان‌ها به‌دنبال خاموش کردن فعالیت بیماری در سطح عمیق‌تر هستند.

اما رؤیای نهایی متخصصان علوم اعصاب چیزی فراتر از این است.

بیماری که سال‌ها با ام‌اس زندگی کرده و بخشی از عملکرد حرکتی، بینایی یا شناختی خود را از دست داده است، فقط به دارویی برای جلوگیری از یک عود جدید نیاز ندارد؛ او به درمانی نیاز دارد که بتواند آسیب موجود را نیز ترمیم کند.

از این منظر، آینده‌ی واقعی درمان ام‌اس احتمالاً در نقطه‌ی تلاقی ایمونولوژی، نوروبیولوژی، سلول‌های بنیادی، زیست‌شناسی میلین، پزشکی بازساختی و نوروتکنولوژی شکل خواهد گرفت.

اکرلی‌زوماب پایان این مسیر نیست.

بلکه شاید یکی از مهم‌ترین تابلوهای راهنمای مسیر باشد.

نتیجه‌گیری؛ یک دارو، یک فرضیه و تغییر نگاه به ام‌اس

داستان اکرلی‌زوماب داستان کشف ناگهانی یک داروی معجزه‌آسا نیست.

این داستان درباره‌ی قدرت یک فرضیه‌ی علمی، پافشاری بر یک ایده‌ی غیرمتعارف، انجام کارآزمایی بالینی و اجازه دادن به داده‌ها برای تغییر باورهای علمی است.

در زمانی که تمرکز اصلی پژوهشگران بر سلول‌های T قرار داشت، هاوزر و همکارانش پرسش دیگری مطرح کردند: آیا سلول‌های B نیز در قلب بیماری ام‌اس قرار دارند؟

مطالعه‌ی ریتوکسیماب نخستین پاسخ قدرتمند را ارائه کرد. کاهش حدود ۹۱ درصدی ضایعات تقویت‌شونده با گادولینیوم در MRI نشان داد که فرضیه ارزش پیگیری دارد. (The New England Journal of Medicine)

سپس اکرلی‌زوماب این ایده را به مرحله‌ای بالاتر رساند. در مطالعات OPERA، این داروی ضد CD20 توانست نرخ عود سالانه را حدود ۴۶ تا ۴۷ درصد کاهش دهد و تعداد ضایعات تقویت‌شونده با گادولینیوم را حدود ۹۴ تا ۹۵ درصد پایین بیاورد. (The New England Journal of Medicine)

این نتایج نه به معنای پایان ام‌اس، بلکه به معنای آغاز فصل تازه‌ای در ایمونوتراپی بیماری ام‌اس هستند.

امروزه دیگر نمی‌توان پاتوفیزیولوژی ام‌اس را بدون توجه جدی به سلول‌های B و تعامل آنها با سلول‌های T، میکروگلیا و سایر اجزای سیستم ایمنی توضیح داد.

بااین‌حال، علم همچنان با پرسش‌های بزرگی روبه‌رو است: چرا برخی بیماران پاسخ فوق‌العاده‌ای به درمان‌های ضد CD20 می‌دهند و برخی دیگر نه؟ چرا کنترل التهاب در ام‌اس عودکننده بسیار مؤثرتر از ام‌اس پیشرونده است؟ چگونه می‌توان از نورون‌ها و آکسون‌ها محافظت کرد؟ آیا می‌توان میلین ازدست‌رفته را بازسازی کرد؟ و آیا روزی درمانی خواهیم داشت که نه‌تنها پیشرفت بیماری، بلکه آسیب‌های عصبی موجود را نیز معکوس کند؟

پاسخ این پرسش‌ها احتمالاً در یک داروی واحد پنهان نیست.

آینده‌ی درمان Multiple Sclerosis در فهم دقیق‌تر شبکه‌ای از تعاملات مولکولی، ایمنی و عصبی نهفته است؛ شبکه‌ای که هرچه بیشتر آن را می‌شناسیم، بیشتر درمی‌یابیم که مغز و سیستم ایمنی چگونه در سلامت و بیماری با یکدیگر گفت‌وگو می‌کنند.

و شاید مهم‌ترین درس این داستان همین باشد:

در علم پزشکی، گاهی یک ایده‌ای که در ابتدا «غیرقانع‌کننده» به نظر می‌رسد، اگر با شواهد دقیق و پژوهش سخت‌گیرانه دنبال شود، می‌تواند نه‌تنها یک دارو، بلکه تمام نگاه ما به یک بیماری را تغییر دهد.

اکرلی‌زوماب چنین نقطه‌ی عطفی در تاریخ درمان ام‌اس است؛ نه پایان جست‌وجو برای درمان، بلکه شاهدی قدرتمند بر این حقیقت که در علوم اعصاب، پاسخ یک پرسش می‌تواند پرسش‌های عمیق‌تر و مهم‌تری را پیش روی نسل بعدی پژوهشگران قرار دهد.