فیزیولوژی پزشکی گانونگ؛ اصول کلی و تولید انرژی در فیزیولوژی پزشکی

SECTION I

Cellular & Molecular Basis for Medical Physiology

بخش I

پایه سلولی و مولکولی برای فیزیولوژی پزشکی

Study of physiological system structure and function, as well as pathophysiological alterations, has its foundations in physical and chemical laws and the molecular and cellular makeup of each tissue and organ system. Ganong’s Review of Medical Physiology is structured into seven sections. This first section provides an overview of the basic building blocks or bases that provide the important framework for human physiology. It is important to note here that the seven chapters in this initial section are not meant to provide an exhaustive understanding of biophysics, biochemistry, or cellular and molecular physiology; rather, they are to serve as a reminder of how the basic principles from these disciplines contribute to medical physiology discussed in later sections associated with physiological functions of organs and systems.

مطالعه ساختار و عملکرد سیستم فیزیولوژیکی و همچنین تغییرات پاتوفیزیولوژیکی، پایه و اساس خود را در قوانین فیزیکی و شیمیایی و ساختار مولکولی و سلولی هر بافت و سیستم اندامی دارد. بررسی فیزیولوژی پزشکی Ganong در هفت بخش ساختار یافته است. این بخش اول نمای کلی از بلوک‌های ساختمانی یا پایه‌هایی را ارائه می‌کند که چارچوب مهم فیزیولوژی انسان را فراهم می‌کنند. در اینجا ذکر این نکته حائز اهمیت است که هفت فصل در این بخش اولیه به منظور ارائه درک کاملی از بیوفیزیک، بیوشیمی، یا فیزیولوژی سلولی و مولکولی نیست. در عوض، آنها باید به عنوان یادآوری چگونگی کمک اصول اساسی این رشته ها به فیزیولوژی پزشکی مورد بحث در بخش های بعدی مرتبط با عملکردهای فیزیولوژیکی اندام ها و سیستم ها باشند.

In the first two chapters of this section, the following basic building blocks are introduced and discussed: electrolytes; carbohydrates, lipids, and fatty acids; amino acids and proteins; and nucleic acids. Students are reminded of some of the basic principles and building blocks of biophysics and biochemistry and how they fit into the physiologic environment. Examples of direct clinical applications are provided in the clinical boxes to help bridge the gap between basic principles and human cell, tissue, and organ functions. These basic principles are followed up with a discussion of the generic cell and its components. It is important to realize the cell is the basic functional unit within the body, and it is the collection and fine-tuned interactions among and between these fundamental units that allow for proper tissue, organ, and organism function.

در دو فصل اول این بخش، بلوک های اساسی زیر معرفی و مورد بحث قرار می گیرند: الکترولیت ها. کربوهیدرات ها، لیپیدها و اسیدهای چرب؛ اسیدهای آمینه و پروتئین ها؛ و اسیدهای نوکلئیک برخی از اصول اولیه و اجزای سازنده بیوفیزیک و بیوشیمی و نحوه تناسب آنها با محیط فیزیولوژیک به دانش آموزان یادآوری می شود. نمونه هایی از کاربردهای بالینی مستقیم در جعبه های بالینی ارائه شده است تا به پر کردن شکاف بین اصول اولیه و عملکرد سلول، بافت و اندام انسان کمک کند. این اصول اولیه با بحث در مورد سلول ژنریک و اجزای آن دنبال می شود. مهم است که بدانیم سلول واحد عملکردی اساسی در بدن است، و این مجموعه و فعل و انفعالات دقیق بین و بین این واحدهای اساسی است که امکان عملکرد مناسب بافت، اندام و ارگانیسم را فراهم می کند.

In the third to seventh chapters of this introductory section, we take a cellular approach to lay a groundwork of understanding groups of cells that interact with many of the systems discussed in future chapters. The first group of cells presented contribute to inflammatory reactions in the body. These individual players, their coordinated behavior, and the net effects of the “open system” of inflammation in the body are discussed in detail. The second group of cells discussed are responsible for the excitatory responses in human physiological function and include both neuronal and muscle cells. A fundamental understanding of the inner workings of these cells, and how they are controlled by their neighboring cells, helps the student to understand their eventual integration into individual systems discussed in later sections.

در فصل‌های سوم تا هفتم این بخش مقدماتی، ما یک رویکرد سلولی را برای ایجاد زمینه‌ای برای درک گروه‌هایی از سلول‌ها که با بسیاری از سیستم‌های مورد بحث در فصل‌های آینده تعامل دارند، اتخاذ می‌کنیم. اولین گروه از سلول های ارائه شده به واکنش های التهابی در بدن کمک می کنند. این بازیکنان منفرد، رفتار هماهنگ آنها و اثرات خالص “سیستم باز” التهاب در بدن به تفصیل مورد بحث قرار گرفته است. گروه دوم سلول های مورد بحث مسئول پاسخ های تحریکی در عملکرد فیزیولوژیکی انسان هستند و شامل سلول های عصبی و عضلانی می شوند. درک اساسی از عملکرد درونی این سلول‌ها، و نحوه کنترل آنها توسط سلول‌های همسایه، به دانش‌آموز کمک می‌کند تا ادغام نهایی آنها را در سیستم‌های فردی که در بخش‌های بعدی مورد بحث قرار می‌گیرد، درک کند.

This first section serves as an introduction, refresher, and quick source of material to best understand organ functions and systems physiology presented in the later sections. For detailed understanding of any of the chapters within this section, several excellent and current textbooks that provide more in-depth reviews of principles of biochemistry, biophysics, cell physiology, and muscle and neuronal physiology are provided as resources at the end of each individual chapter. Students are encouraged to visit these texts for a more thorough understanding of these basic principles.

این بخش اول به عنوان مقدمه، تجدید کننده و منبع سریع مواد برای درک بهتر عملکرد اندام ها و فیزیولوژی سیستم ها در بخش های بعدی ارائه می شود. برای درک دقیق هر یک از فصول این بخش، چندین کتاب درسی عالی و جاری که بررسی عمیق تری از اصول بیوشیمی، بیوفیزیک، فیزیولوژی سلولی، و فیزیولوژی عضلانی و عصبی را ارائه می دهد، به عنوان منابع در پایان هر فصل ارائه شده است. دانش آموزان تشویق می شوند برای درک کامل تر از این اصول اساسی از این متون بازدید کنند.

INTRODUCTION

In unicellular organisms, all vital processes occur in a single cell. As the evolution of multicellular organisms progressed, various cell groups organized into tissues, and organs have taken over particular functions. In humans and other vertebrate animals, there are a number of specialized collections of cells that consist in organ systems serving for different functions. For example, a gastrointestinal system to digest and absorb food; a respiratory system to take up O2 and eliminate CO2; a urinary system to remove wastes; a cardiovascular system to distribute nutrients, O2, and the products of metabolism; a reproductive system to perpetuate the species; and nervous and endocrine systems to coordinate and integrate the functions of the other systems. This book is concerned with the way these systems function and the way each contributes to the functions of the body as a whole. This first chapter lays a foundation for the discussion of these organ systems with a review of basic biophysical and biochemical principles at the cellular level and the introduction of the molecular building blocks that contribute to cell physiological function within these organ systems.

مقدمه

در موجودات تک سلولی، تمام فرآیندهای حیاتی در یک سلول اتفاق می افتد. همانطور که تکامل ارگانیسم های چند سلولی پیشرفت کرد، گروه های سلولی مختلف در بافت ها و اندام ها سازماندهی شدند و عملکردهای خاصی را بر عهده گرفتند. در انسان و سایر جانوران مهره‌دار، تعدادی مجموعه تخصصی از سلول‌ها وجود دارد که شامل سیستم‌های اندامی است که برای عملکردهای مختلف عمل می‌کنند. به عنوان مثال، سیستم گوارشی برای هضم و جذب غذا. یک سیستم تنفسی برای جذب O_۲ و حذف CO_۲. یک سیستم ادراری برای حذف مواد زائد؛ یک سیستم قلبی عروقی برای توزیع مواد مغذی، O_۲، و محصولات متابولیسم. یک سیستم تولید مثل برای تداوم گونه. و سیستم های عصبی و غدد درون ریز برای هماهنگی و ادغام عملکرد سایر سیستم ها. این کتاب به نحوه عملکرد این سیستم ها و نحوه کمک هر یک به عملکردهای بدن به عنوان یک کل می پردازد. این فصل اول با مروری بر اصول اولیه بیوفیزیکی و بیوشیمیایی در سطح سلولی و معرفی بلوک‌های سازنده مولکولی که به عملکرد فیزیولوژیکی سلول در این سیستم‌های اندام کمک می‌کنند، پایه‌ای را برای بحث درباره این سیستم‌های اندام ایجاد می‌کند.

GENERAL PRINCIPLES

THE BODY AS ORGANIZED “SOLUTIONS”

In the average young adult male, 18% of the body weight is protein and related substances, 7% is mineral, and 15% is fat. The remaining 60% is water. The distribution of the body water is shown in Figure 1-1A.

اصول کلی

بدن به عنوان “راه حل های” سازمان یافته

در مردان جوان بالغ، ۱۸ درصد از وزن بدن را پروتئین و مواد مرتبط، ۷ درصد مواد معدنی و ۱۵ درصد چربی تشکیل می دهد. ۶۰ درصد باقیمانده آب است. توزیع آب بدن در شکل ۱-1A نشان داده شده است.

FIGURE 1-1 Organization of body fluids and electrolytes into compartments. A) Body fluids can be divided into intracellular and extracellular fluid compartments (ICF and ECF, respectively). Their contribution to percentage body weight (based on a healthy young adult male; slight variations exist with age and gender) emphasizes the dominance of fluid makeup of the body. Transcellular fluids, which constitute a very small percentage of total body fluids, are not shown. Arrows represent fluid movement between compartments. B) Electrolytes and proteins are unequally distributed among the body fluids. This uneven distribution is crucial to physiology. Prot, protein, which tends to have a negative charge at physiologic pH.

شکل ۱-۱ سازماندهی مایعات بدن و الکترولیت ها در محفظه ها. الف) مایعات بدن را می توان به محفظه مایع درون سلولی و خارج سلولی (به ترتیب ICF و ECF) تقسیم کرد. سهم آنها در درصد وزن بدن (بر اساس یک مرد بالغ جوان سالم؛ تغییرات جزئی با سن و جنسیت وجود دارد) بر تسلط ساختار مایع بدن تأکید دارد. مایعات بین سلولی که درصد بسیار کمی از کل مایعات بدن را تشکیل می دهند، نشان داده نشده اند. فلش ها حرکت سیال بین محفظه ها را نشان می دهد. ب) الکترولیت ها و پروتئین ها به طور نابرابر در بین مایعات بدن توزیع می شوند. این توزیع ناهموار برای فیزیولوژی بسیار مهم است. پروت، پروتئین، که در pH فیزیولوژیک دارای بار منفی است.

The cells that make up the bodies of all but the simplest multicellular animals, both aquatic and terrestrial, exist in an “internal sea” of extracellular fluid (ECF) enclosed within the integument of the animal. From this fluid, the cells take up O2 and nutrients; into it, they discharge metabolic waste products. The ECF is more dilute than present-day seawater, but its composition closely resembles that of the primordial oceans in which, presumably, all life originated.

سلول‌هایی که بدن همه جانوران چند سلولی به جز ساده‌ترین جانوران چند سلولی، هم آبزی و هم زمینی را تشکیل می‌دهند، در یک «دریای داخلی» از مایع خارج سلولی (ECF) محصور در پوشش حیوان وجود دارند. از این مایع، سلول ها O_۲ و مواد مغذی را می گیرند. در آن، آنها مواد زائد متابولیک را تخلیه می کنند. ECF رقیق‌تر از آب دریای کنونی است، اما ترکیب آن شباهت زیادی به اقیانوس‌های اولیه دارد که احتمالاً تمام حیات از آن‌ها سرچشمه گرفته است.

In animals with a closed vascular system, the ECF is divided into the interstitial fluid, the circulating blood plasma, and the lymph fluid that bridges these two domains. The interstitial fluid is the part of the ECF that is outside the vascular and lymph systems, bathing the cells. The plasma and the cellular elements of the blood, principally red blood cells, fill the vascular system, and together they constitute the total blood volume. About one-third of the total body water is extracellular; the remaining two-thirds is intracellular (intracellular fluid). Inappropriate compartmentalization of the body fluids can result in edema (Clinical Box 1-1).

در حیوانات با سیستم عروقی بسته، ECF به مایع بینابینی، پلاسمای خون در گردش و مایع لنفاوی که این دو حوزه را پل می کند، تقسیم می شود. مایع بینابینی بخشی از ECF است که خارج از سیستم عروقی و لنفاوی است و سلول‌ها را حمام می‌کند. پلاسما و عناصر سلولی خون، عمدتاً گلبول های قرمز، سیستم عروقی را پر می کنند و با هم کل حجم خون را تشکیل می دهند. حدود یک سوم کل آب بدن خارج سلولی است. دو سوم باقی مانده درون سلولی (مایع درون سلولی) است. تقسیم نامناسب مایعات بدن می تواند منجر به ادم شود (باکس بالینی ۱-۱).

The intracellular component of the body water accounts for about 40% of body weight and the extracellular component for about 20%. Approximately 25% of the extracellular component is in the vascular system (plasma = 5% of body weight) and 75% outside the blood vessels (interstitial fluid = 15% of body weight). The total blood volume is about 8% of body weight. Flow between these compartments is tightly regulated.

جزء درون سلولی آب بدن حدود ۴۰ درصد وزن بدن و جزء خارج سلولی حدود ۲۰ درصد وزن بدن را تشکیل می دهد. تقریباً ۲۵٪ از اجزای خارج سلولی در سیستم عروقی (پلاسما = 5٪ وزن بدن) و ۷۵٪ در خارج از عروق خونی (مایع بینابینی = 15٪ وزن بدن) است. حجم کل خون حدود ۸ درصد وزن بدن است. جریان بین این محفظه ها به شدت تنظیم می شود.

UNITS FOR MEASURING CONCENTRATION OF SOLUTES

In considering the effects of various physiologically important substances and the interactions among them, the number of molecules, electrical charges, or particles of a substance per unit volume of a particular body fluid are often more meaningful than simply the weight of the substance per unit volume. For this reason, physiological concentrations are frequently expressed in moles, equivalents, or osmoles.

واحدهای اندازه گیری غلظت املاح

در در نظر گرفتن اثرات مواد مختلف فیزیولوژیکی مهم و فعل و انفعالات بین آنها، تعداد مولکول ها، بارهای الکتریکی، یا ذرات یک ماده در واحد حجم مایع بدن خاص اغلب از وزن ماده در واحد حجم معنادارتر است. به همین دلیل، غلظت های فیزیولوژیکی اغلب بر حسب مول، معادل یا اسمول بیان می شود.

Moles

A mole is the gram-molecular weight of a substance, that is, the molecular weight (MW) of the substance in grams. Each mole (mol) consists of 6 × ۱۰۲۳ molecules. The millimole (mmol) is 1/1000 of a mole, and the micromole (μmol) is 1/1,000,000 of a mole. Thus, 1 mol of NaCl = 23 g + 35.5 g = 58.5 g and 1 mmol = 58.5 mg. The mole is the standard unit for expressing the amount of substances in the SI unit system.

مول ها

مول وزن مولکولی گرم یک ماده است، یعنی وزن مولکولی (MW) ماده بر حسب گرم. هر مول (مول) از ۶ × ۱۰۲۳ مولکول تشکیل شده است. میلی مول (mmol) 1/1000 مول و میکرومول (μmol) 1/1,000,000 مول است. بنابراین، ۱ مول NaCl = 23 گرم + ۳۵.۵ گرم = 58.۵ گرم و ۱ میلی مول = 58.۵ میلی گرم. مول واحد استاندارد برای بیان مقدار مواد در سیستم واحد SI است.

The molecular weight of a substance is the ratio of the mass of one molecule of the substance to the mass of one-twelfth the mass of an atom of carbon-12. Because molecular weight is a ratio, it is dimensionless. The dalton (Da) is a unit of mass equal to one-twelfth the mass of an atom of carbon-12. The kilodalton (1 kDa = 1000 Da) is a useful unit for expressing the molecular mass of proteins. Thus, for example, one can speak of a 64-kDa protein or state that the molecular mass of the protein is 64,000 Da. However, because molecular weight is a dimensionless ratio, it is incorrect to say that the molecular weight of the protein is 64 kDa.

وزن مولکولی یک ماده، نسبت جرم یک مولکول ماده به جرم یک دوازدهم جرم اتم کربن ۱۲ است. از آنجا که وزن مولکولی یک نسبت است، بدون بعد است. دالتون (Da) واحدی از جرم است که برابر با یک دوازدهم جرم یک اتم کربن ۱۲ است. کیلودالتون (۱ کیلو دالتون = 1000 دا) واحد مفیدی برای بیان جرم مولکولی پروتئین ها است. بنابراین، به عنوان مثال، می توان از یک پروتئین ۶۴ کیلو دالتون صحبت کرد یا بیان کرد که جرم مولکولی پروتئین ۶۴۰۰۰ دالتون است. با این حال، از آنجایی که وزن مولکولی نسبتی بدون بعد است، این اشتباه است که بگوییم وزن مولکولی پروتئین ۶۴ کیلو دالتون است.

Equivalents

The concept of electrical equivalence is important in physiology because many of the solutes in the body are in the form of charged particles. One equivalent (Eq) is 1 mol of an ionized substance divided by its valence. One mole of NaCl dissociates into 1 Eq of Na+ and 1 Eq of Cl. One equivalent of Na+ = 23 g, but 1 Eq of Ca2+ = 40 g ÷ ۲ = 20 g. The milliequivalent (mEq) is 1/1000 of 1 Eq.

معادل ها

مفهوم هم ارزی الکتریکی در فیزیولوژی مهم است زیرا بسیاری از املاح در بدن به شکل ذرات باردار هستند. یک معادل (Eq) 1 مول از یک ماده یونیزه تقسیم بر ظرفیت آن است. یک مول NaCl به ۱ Eq از +Na و ۱ Eq از Cl جدا می شود. یک معادل Na+ = 23 گرم، اما ۱ معادله Ca2 + = 40 گرم ÷ ۲ = 20 گرم. میلی اکی والان (mEq) 1/1000 از ۱ Eq است.

Electrical equivalence is not necessarily the same as chemical equivalence. A gram equivalent is the weight of a substance that is chemically equivalent to 8.0 g of oxygen. The normality (N) of a solution is the number of gram equivalents in 1 liter (L). A 1 N solution of hydrochloric acid (HCl) contains both H+ (1.0 g) and Cl (35.5 g) equivalents, = (1.0 g + 35.5 g)/L = 36.5 g/L.

هم ارزی الکتریکی لزوماً با هم ارزی شیمیایی یکسان نیست. یک گرم معادل وزن ماده ای است که از نظر شیمیایی معادل ۸.۰ گرم اکسیژن است. نرمال بودن (N) یک محلول، تعداد معادل های گرم در ۱ لیتر (L) است. محلول ۱ N از اسید کلریدریک (HCl) حاوی هر دو معادل +H (1.0 گرم) و Cl (35.5 گرم) = (۱.۰ + ۳۵.۵ گرم) / L = 36.5 گرم در لیتر است.

WATER, ELECTROLYTES, & ACID/BASE

The water molecule (H2O) is an ideal solvent for physiological reactions. H2O has a dipole moment where oxygen slightly pulls away electrons from the hydrogen atoms and creates a charge separation that makes the molecule polar. This allows water to dissolve a variety of charged atoms and molecules. It also allows the H2O molecule to interact with other H2O molecules via hydrogen bonding. The resulting hydrogen bond network in water allows for several key properties relevant to physiology: (1) water has a high surface tension, (2) water has a high heat of vaporization and heat capacity, and (3) water has a high dielectric constant. In layman’s terms, H2O is an excellent biological fluid that serves as a solute; it provides optimal heat transfer and conduction of current.

آب، الکترولیت ها و اسید/باز

مولکول آب (H2O) یک حلال ایده آل برای واکنش های فیزیولوژیکی است. H2O دارای یک گشتاور دوقطبی است که در آن اکسیژن کمی الکترون‌ها را از اتم‌های هیدروژن می‌کشد و یک جدایی بار ایجاد می‌کند که مولکول را قطبی می‌کند. این به آب اجازه می دهد تا انواع اتم ها و مولکول های باردار را حل کند. همچنین به مولکول H2O اجازه می دهد تا از طریق پیوند هیدروژنی با سایر مولکول های H2O تعامل کند. شبکه پیوند هیدروژنی حاصل در آب چندین ویژگی کلیدی مرتبط با فیزیولوژی را امکان پذیر می کند: (۱) آب کشش سطحی بالایی دارد، (۲) آب گرمای تبخیر و ظرفیت گرمایی بالایی دارد و (۳) آب دارای ثابت دی الکتریک بالایی است. به زبان ساده، H2O یک مایع بیولوژیکی عالی است که به عنوان یک املاح عمل می کند. انتقال حرارت و هدایت جریان بهینه را فراهم می کند.

Electrolytes (eg, NaCl) are molecules that dissociate in water to their cation (Na+) and anion (Cl ̄) equivalents. Because of the net charge on water molecules, these electrolytes tend not to reassociate in water. There are many important electrolytes in physiology, notably Na+, K+, Ca2+, Mg2+, Cl ̄, and HCO3. It is important to note that electrolytes and other charged compounds (eg, proteins) are unevenly distributed in the body fluids (Figure 1-1B). These separations play an important role in physiology, for example, in the establishment of membrane potential and generation of action potential.

الکترولیت ها (مثلاً NaCl) مولکول هایی هستند که در آب به معادل های کاتیونی (⁺Na) و آنیونی (Cl ̄) خود تفکیک می شوند. به دلیل بار خالص مولکول‌های آب، این الکترولیت‌ها تمایل دارند در آب با هم ارتباط برقرار نکنند. الکترولیت‌های مهم زیادی در فیزیولوژی وجود دارد، به ویژه ̄ Na⁺، K⁺، Ca^۲+، Mg^۲+، Cl و HCO_۳. توجه به این نکته مهم است که الکترولیت ها و سایر ترکیبات باردار (به عنوان مثال، پروتئین ها) به طور نابرابر در مایعات بدن توزیع می شوند (شکل ۱-1B). این جداسازی ها نقش مهمی در فیزیولوژی دارند، به عنوان مثال، در ایجاد پتانسیل غشایی و ایجاد پتانسیل عمل.

PH & BUFFERING

The maintenance of a stable hydrogen ion concentration ([H+]) in body fluids is essential to life. The pH of a solution is defined as the logarithm to the base 10 of the reciprocal of the H+, that is, the negative logarithm of the [H+]. The pH of water at 25°C, in which H+ and OH- ions are present in equal numbers, is 7.0 (Figure 1-2). For each pH unit less than 7.0, the [H+] is increased 10-fold; for each pH unit above 7.0, it is decreased 10-fold. In the plasma of healthy individuals, pH is slightly alkaline, maintained in the narrow range of 7.35-7.45 (Clinical Box 1-2). Conversely, gastric fluid pH can be quite acidic (on the order of 3.0) and pancreatic secretions can be quite alkaline (on the order of 8.0). Enzymatic activity and protein structure are frequently sensitive to pH; in any given body or cellular compartment, pH is maintained to allow for maximal enzyme/protein efficiency.

PH و بافرینگ

حفظ غلظت یون هیدروژن پایدار ([⁺H]) در مایعات بدن برای زندگی ضروری است. pH یک محلول به عنوان لگاریتم به پایه ۱۰ متقابل +H، یعنی لگاریتم منفی [⁺H] تعریف می شود. pH آب در دمای ۲۵ درجه سانتی گراد که یون های ⁺H و ^–OH به تعداد مساوی در آن وجود دارند، ۰/۷ است (شکل ۱-۲). برای هر واحد pH کمتر از ۷.۰، [⁺H] 10 برابر افزایش می یابد. برای هر واحد pH بالاتر از ۷.۰، ۱۰ برابر کاهش می یابد. در پلاسمای افراد سالم، pH کمی قلیایی است و در محدوده باریک ۷.۳۵-۷.۴۵ حفظ می شود (باکس بالینی ۱-۲). برعکس، pH مایع معده می‌تواند کاملاً اسیدی (در حد ۳.۰) و ترشحات پانکراس کاملاً قلیایی (در حد ۸.۰) باشد. فعالیت آنزیمی و ساختار پروتئین اغلب به pH حساس هستند. در هر بدن یا محفظه سلولی، pH حفظ می شود تا حداکثر کارایی آنزیم/پروتئین را فراهم کند.

FIGURE 1-2 Proton concentration and pH. Relative proton (H+) concentrations for solutions on a pH scale are shown.

شکل ۱-۲ غلظت پروتون و pH. غلظت نسبی پروتون (⁺H) برای محلول ها در مقیاس pH نشان داده شده است.

Molecules that act as H+ donors in solution are considered acids, while those that tend to remove H+ from solutions are considered bases. Strong acids (eg, HCI) or bases (eg, NaOH) dissociate completely in water and thus can most change the [H+] in solution. In physiological compounds, most acids or bases are considered “weak,” that is, they contribute or remove relatively few H* from solution. Body pH is stabilized by the buffering capacity of the body fluids. A buffer is a substance that has the ability to bind or release H+ in solution, thus keeping the pH of the solution relatively constant despite the addition of considerable quantities of acid or base. Of course there are a number of buffers at work in biological fluids at any given time. All buffer pairs in a homogenous solution are in equilibrium with the same [H+]; this is known as the isohydric principle. One outcome of this principle is that by assaying a single buffer system, we can understand a great deal about all of the biological buffers in that system.

مولکول هایی که به عنوان اهداکننده ⁺H در محلول عمل می کنند، اسید در نظر گرفته می شوند، در حالی که مولکول هایی که تمایل به حذف H+ از محلول ها دارند، باز در نظر گرفته می شوند. اسیدهای قوی (مثلاً HCI) یا بازها (مثلاً NaOH) به طور کامل در آب تفکیک می شوند و بنابراین می توانند بیشتر [⁺H] را در محلول تغییر دهند. در ترکیبات فیزیولوژیکی، اکثر اسیدها یا بازها “ضعیف” در نظر گرفته می شوند، به این معنی که آنها نسبتا کمی +H را از محلول کمک می کنند یا حذف می کنند. PH بدن توسط ظرفیت بافری مایعات بدن تثبیت می شود. بافر ماده ای است که توانایی اتصال یا آزادسازی ⁺H را در محلول دارد، بنابراین با وجود افزودن مقادیر قابل توجهی اسید یا باز، pH محلول را نسبتاً ثابت نگه می دارد. البته تعدادی بافر در سیالات بیولوژیکی در هر زمان معین وجود دارد. همه جفت‌های بافر در یک محلول همگن با همان [⁺H] در تعادل هستند. این به عنوان اصل ایزوهیدریک شناخته می شود. یکی از نتایج این اصل این است که با ارزیابی یک سیستم بافر واحد، می‌توانیم اطلاعات زیادی در مورد تمام بافرهای بیولوژیکی در آن سیستم درک کنیم.

When acids are placed into solution, there is dissociation of some of the component acid (HA) into its proton (H+) and free acid (A ̄). This is frequently written as an equation:

هنگامی که اسیدها در محلول قرار می گیرند، مقداری از اسید جزء (HA) به پروتون آن (⁺H) و اسید آزاد (A ̄) تجزیه می شود. این اغلب به صورت یک معادله نوشته می شود:

According to the laws of mass action, a relationship for the dissociation can be defined mathematically as:

با توجه به قوانین عمل جرم، یک رابطه برای تفکیک را می توان به صورت ریاضی تعریف کرد: 

where K is a constant, and the brackets represent concentrations of the individual species (elements). In layman’s terms, the product of the proton concentration ([H*]) and the free acid concentration ([A ̄]) divided by the bound acid concentration ([HA]) is a defined constant (K). This can be rearranged to read:

که در آن K یک ثابت است، و براکت ها نشان دهنده غلظت گونه ها (عناصر) منفرد هستند. به بیان ساده، حاصلضرب غلظت پروتون ([H*]) و غلظت اسید آزاد ([A ̄]) تقسیم بر غلظت اسید محدود ([HA]) یک ثابت تعریف شده (K) است. این را می توان برای خواندن دوباره تنظیم کرد:

If the logarithm of each side is taken:

اگر لگاریتم هر طرف گرفته شود:

Both sides can be multiplied by -1 to yield:

هر دو طرف را می توان در ۱- ضرب کرد تا به دست آید:

This can be written in a more conventional form known as the Henderson- Hasselbalch equation: 

این را می توان به شکل مرسوم تری که به عنوان معادله هندرسون – هاسلبالخ شناخته می شود نوشت:

This relatively simple equation is quite powerful. One thing that can be discerned right away is that the buffering capacity of a particular weak acid is best when the pK ̧ of that acid is equal to the pH of the solution, or when:

این معادله نسبتا ساده بسیار قدرتمند است. چیزی که می توان فوراً تشخیص داد این است که ظرفیت بافر یک اسید ضعیف خاص زمانی بهترین است که pK ̧ آن اسید با pH محلول برابر باشد، یا زمانی که:

Similar equations can be set up for weak bases. An important buffer in the body is carbonic acid (H2CO3). Carbonic acid is a weak acid, and thus is only partly dissociated into H+ and HCO3 ̃ ̄:

معادلات مشابهی را می توان برای پایه های ضعیف تنظیم کرد. یک بافر مهم در بدن، اسید کربنیک (H_۲CO_۳) است. اسید کربنیک یک اسید ضعیف است و بنابراین فقط تا حدی به ⁺H و -HCO_۳ تفکیک می شود:

If H+ is added to a solution of carbonic acid, the equilibrium shifts to the left and most of the added H+ is removed from solution. If OH ̄ is added, H+ and OH  ̄ combine, taking H+ out of solution. However, the decrease is countered by more dissociation of H2CO3, and the decline in H+ concentration is minimized. A unique feature of HCO3 is the linkage between its buffering ability and the ability for the lungs to remove CO2 from the body. Other important biological buffers include phosphates and proteins.

اگر ⁺H به محلول اسید کربنیک اضافه شود، تعادل به سمت چپ تغییر می کند و بیشتر ⁺H اضافه شده از محلول حذف می شود. اگر OH ̄ اضافه شود، ⁺H و ̄OH  ترکیب می شوند و ⁺H را از محلول خارج می کنیم. با این حال، کاهش با تفکیک بیشتر H_۲CO_۳ مقابله می‌شود و کاهش غلظت ⁺H به حداقل می‌رسد. ویژگی منحصر به فرد HCO_۳ ارتباط بین توانایی بافری آن و توانایی ریه ها برای حذف CO_۲ از بدن است. سایر بافرهای مهم بیولوژیکی شامل فسفات ها و پروتئین ها هستند.

DIFFUSION

The particles (molecules or atoms) of a substance dissolved in a solvent are in continuous random movement. Diffusion is the process by which a gas or a substance in a solution expands or moves from a region to another, because of the motion of its particles, to fill all the available volume. A given particle is equally likely to move into or out of an area in which it is present in high concentration. However, because there are more particles in the area of high concentration, the total number of particles moving to areas of lower concentration is greater; that is, there is a net flux of solute particles from areas of high concentration to areas of low concentration. The time required for equilibrium by diffusion is proportional to the square of the diffusion distance. The magnitude of the diffusing tendency from one region to another separated by a boundary (eg, cell membrane, blood-gas barrier) is directly proportional to the cross-sectional area across which diffusion is taking place and the concentration gradient, or chemical gradient, which is the difference in concentration of the diffusing substance divided by the thickness of the boundary (Fick’s law of diffusion). Thus,

انتشار

ذرات (مولکول ها یا اتم ها) یک ماده محلول در یک حلال در حرکت تصادفی پیوسته هستند. انتشار فرآیندی است که طی آن یک گاز یا یک ماده در یک محلول منبسط یا از ناحیه ای به ناحیه دیگر حرکت می کند، به دلیل حرکت ذرات آن، تا تمام حجم موجود را پر کند. یک ذره معین به همان اندازه به احتمال زیاد به داخل یا خارج از ناحیه ای که در آن غلظت بالایی دارد حرکت می کند. با این حال، به دلیل وجود ذرات بیشتر در ناحیه با غلظت بالا، تعداد کل ذرات در حال حرکت به مناطق با غلظت پایین بیشتر است. یعنی یک شار خالص از ذرات املاح از مناطق با غلظت بالا به مناطق با غلظت کم وجود دارد. زمان لازم برای تعادل توسط انتشار متناسب با مجذور فاصله انتشار است. بزرگی تمایل انتشار از یک ناحیه به ناحیه دیگر که با یک مرز جدا شده است (مثلاً غشای سلولی، سد خونی گاز) مستقیماً با سطح مقطعی که انتشار در آن انجام می شود و گرادیان غلظت یا گرادیان شیمیایی، که اختلاف غلظت ماده انتشار دهنده تقسیم بر ضخامت ضخامت کرانه است، متناسب است. بنابراین،

where J is the net rate of diffusion, D is the diffusion coefficient, A is the area, and Ac/Ax is the concentration gradient. The minus sign indicates the direction of diffusion. When considering movement of molecules from a higher to a lower concentration, Ac/Ax is negative, so multiplying by -DA gives a positive value. The permeabilities of the boundaries across which diffusion occurs in the body vary, but diffusion is still a major force affecting the distribution of water and solutes.

که در آن J نرخ خالص انتشار، D ضریب انتشار، A مساحت، و Ac/Ax گرادیان غلظت است. علامت منفی جهت انتشار را نشان می دهد. هنگام در نظر گرفتن حرکت مولکول ها از غلظت بالاتر به غلظت کمتر، Ac/Ax منفی است، بنابراین ضرب در -DA یک مقدار مثبت به دست می دهد. نفوذپذیری مرزهایی که در سراسر آن انتشار در بدن رخ می دهد متفاوت است، اما انتشار همچنان یک نیروی اصلی است که بر توزیع آب و املاح تأثیر می گذارد.

OSMOSIS

When a substance is dissolved in water, the concentration of water molecules in the solution is less than that in pure water, because the addition of solute to water results in a solution that occupies a greater volume than does the water alone. If the solution is placed on one side of a membrane that is permeable to water but not to the solute, and an equal volume of water is placed on the other, water molecules diffuse down their concentration (chemical) gradient into the solution (Figure 1-3). This process the diffusion of solvent molecules into a region in which there is a higher concentration of a solute to which the membrane is impermeable—is called osmosis. It is an important factor in physiological processes. The tendency for movement of solvent molecules to a region of greater solute concentration can be prevented by applying pressure to the more concentrated solution. The pressure necessary to prevent solvent migration is the osmotic pressure of the solution.

اسمز

هنگامی که ماده ای در آب حل می شود، غلظت مولکول های آب در محلول کمتر از آب خالص است، زیرا با افزودن املاح به آب، محلولی به وجود می آید که حجم بیشتری نسبت به آب به تنهایی اشغال می کند. اگر محلول در یک طرف غشایی قرار گیرد که نسبت به آب نفوذپذیر است اما به املاح غیر قابل نفوذ، و حجم مساوی آب در طرف دیگر قرار گیرد، مولکول های آب به پایین گرادیان غلظت (شیمیایی) خود در محلول پخش می شوند (شکل ۱-۳). این فرآیند انتشار مولکول های حلال به ناحیه ای که در آن غلظت بیشتری از املاح وجود دارد که غشاء به آن نفوذناپذیر است، اسمز نامیده می شود. این یک عامل مهم در فرآیندهای فیزیولوژیکی است. با اعمال فشار به محلول غلیظ تر، می توان از تمایل به حرکت مولکول های حلال به ناحیه ای با غلظت املاح بیشتر جلوگیری کرد. فشار لازم برای جلوگیری از مهاجرت حلال، فشار اسمزی محلول است.

Osmotic pressure-like vapor pressure lowering, freezing-point depression, and boiling-point elevation depends on the number rather than the type of particles in a solution; that is, it is a fundamental colligative property of solutions. In an ideal solution, osmotic pressure (P) is related to temperature and volume in the same way as the pressure of a gas:

کاهش فشار بخار مانند فشار اسمزی، فرورفتگی نقطه انجماد و افزایش نقطه جوش به تعداد ذرات موجود در محلول بستگی دارد. یعنی یک ویژگی بنیادی جمعی راه حل ها است. در یک محلول ایده آل، فشار اسمزی (P) با دما و حجم به همان طریقی که فشار یک گاز مرتبط است:

where n is the number of particles, R is the gas constant, T is the absolute temperature, and V is the volume. If T is held constant, it is clear that the osmotic pressure is proportional to the number of particles in solution per unit volume of solution. For this reason, the concentration of osmotically active particles is usually expressed in osmoles. One osmole (Osm) equals the gram- molecular weight of a substance divided by the number of freely moving particles that each molecule liberates in solution. For biological solutions, the milliosmole (mOsm; 1/1000 of 1 Osm) is more commonly used.

که در آن n تعداد ذرات، R ثابت گاز، T دمای مطلق و V حجم است. اگر T ثابت نگه داشته شود، واضح است که فشار اسمزی با تعداد ذرات موجود در محلول در واحد حجم محلول متناسب است. به همین دلیل، غلظت ذرات فعال اسمزی معمولاً بر حسب اسمول بیان می شود. یک اسمول (Osm) برابر است با وزن گرم مولکولی یک ماده تقسیم بر تعداد ذرات آزادانه در حال حرکت که هر مولکول در محلول آزاد می کند. برای محلول‌های بیولوژیکی، میلی‌اسمول (mOsm؛ ۱/۱۰۰۰ از ۱ Osm) بیشتر استفاده می‌شود.

If a solute is a nonionizing compound such as glucose, the osmotic pressure is a function of the number of glucose molecules present. If the solute ionizes and forms an ideal solution, each ion is an osmotically active particle. For example, NaCl would dissociate into Na+ and Cl ions, so that each mole in solution would supply 2 Osm. One mole of Na2SO4 would dissociate into Na+, Na+, and SO42 supplying 3 Osm. However, the body fluids are not ideal solutions, and although the dissociation of strong electrolytes is complete, the number of particles free to exert an osmotic effect is reduced owing to interactions between the ions. Thus, it is actually the effective concentration (activity) in the body fluids rather than the number of equivalents of an electrolyte in solution that determines its osmotic capacity. This is why, for example, 1 mmol of NaCl per liter in the body fluids contributes somewhat less than 2 mOsm of osmotically active particles per liter. The more concentrated the solution, the greater the deviation from an ideal solution.

اگر املاح یک ترکیب غیریونیزه کننده مانند گلوکز باشد، فشار اسمزی تابعی از تعداد مولکول های گلوکز موجود است. اگر املاح یونیزه شود و یک محلول ایده آل تشکیل دهد، هر یون یک ذره فعال اسمزی است. به عنوان مثال، NaCl به یون های ⁺Na و Cl تجزیه می شود، به طوری که هر مول در محلول ۲ Osm را تامین می کند. یک مول Na_۲SO_۴ به ⁺Na⁺، Na و SO_۴^۲ تجزیه می شود که ۳ Osm را تامین می کند. با این حال، مایعات بدن راه حل های ایده آلی نیستند، و اگرچه تفکیک الکترولیت های قوی کامل است، تعداد ذرات آزاد برای اعمال اثر اسمزی به دلیل برهمکنش بین یون ها کاهش می یابد. بنابراین، در واقع غلظت (فعالیت) موثر در مایعات بدن به جای تعداد معادل های یک الکترولیت در محلول است که ظرفیت اسمزی آن را تعیین می کند. به همین دلیل است که، برای مثال، ۱ میلی مول NaCl در هر لیتر در مایعات بدن تا حدودی کمتر از ۲ mOsm ذرات فعال اسمزی در هر لیتر کمک می کند. هر چه محلول غلیظ تر باشد، انحراف از محلول ایده آل بیشتر است.

The osmolal concentration of a substance in a fluid is measured by the degree to which it depresses the freezing point, with 1 mol of an ideal solution depressing the freezing point by 1.86°C. The number of milliosmoles per liter in a solution equals the freezing point depression divided by 0.00186. The osmolarity is the number of osmoles per liter of solution (eg, plasma), whereas the osmolality is the number of osmoles per kilogram of solvent. Therefore, osmolarity is affected by the volume of the various solutes in the solution and the temperature, while the osmolality is not. Osmotically active substances in the body are dissolved in water, and the density of water is 1, so osmolal concentrations can be expressed as osmoles per liter (Osm/L) of water. In this book, osmolal (rather than osmolar) concentrations are considered, and osmolality is expressed in milliosmoles per liter (of water).

غلظت اسمولی یک ماده در یک سیال با درجه کاهش نقطه انجماد اندازه گیری می شود، با ۱ مول از محلول ایده آل نقطه انجماد را ۱.۸۶ درجه سانتیگراد کاهش می دهد. تعداد میلی مول در لیتر در یک محلول برابر است با تقسیم نقطه انجماد بر ۰.۰۰۱۸۶. اسمولاریته تعداد اسمول در هر لیتر محلول (مثلاً پلاسما) است، در حالی که اسمولاریته تعداد اسمول در هر کیلوگرم حلال است. بنابراین اسمولاریته تحت تأثیر حجم املاح مختلف در محلول و دما قرار می گیرد، در حالی که اسمولاریته تحت تأثیر قرار نمی گیرد. مواد فعال اسمزی در بدن در آب حل می شوند و چگالی آب ۱ است، بنابراین غلظت اسمزی را می توان به صورت اسمول در لیتر (Osm/L) آب بیان کرد. در این کتاب، غلظت اسمولال (به جای اسمولی) در نظر گرفته شده است و اسمولالیته بر حسب میلی‌اسمول بر لیتر (آب) بیان می‌شود.

Note that although a homogeneous solution contains osmotically active particles and can be said to have an osmotic pressure, it can exert an osmotic pressure only when it is in contact with another solution across a membrane permeable to the solvent but not to the solute.

توجه داشته باشید که اگرچه یک محلول همگن حاوی ذرات فعال اسمزی است و می‌توان گفت که فشار اسمزی دارد، اما تنها زمانی می‌تواند فشار اسمزی را اعمال کند که در تماس با محلول دیگری در سراسر غشایی باشد که به حلال نفوذ می‌کند، اما نه به املاح.

FIGURE 1-3 Diagrammatic representation of osmosis. Water molecules are represented by small open circles, and solute molecules by large solid circles. In the diagram on the left, water is placed on one side of a membrane permeable to water but not to solute, and an equal volume of a solution of the solute is placed on the other. Water molecules move down their concentration (chemical) gradient into the solution, and, as shown in the diagram on the right, the volume of the solution increases. As indicated by the arrow on the right, the osmotic pressure is the pressure that would have to be applied to prevent the movement of the water molecules.

شکل ۱-۳ نمایش نموداری اسمز. مولکول های آب با دایره های باز کوچک و مولکول های املاح با دایره های جامد بزرگ نشان داده می شوند. در نمودار سمت چپ، آب در یک طرف غشای قابل نفوذ به آب اما به محلول غیر قابل نفوذ، و حجم مساوی از محلول محلول در سمت دیگر قرار گرفته است. مولکول های آب از شیب غلظت (شیمیایی) خود به داخل محلول حرکت می کنند و همانطور که در نمودار سمت راست نشان داده شده است، حجم محلول افزایش می یابد. همانطور که با فلش سمت راست نشان داده شده است، فشار اسمزی فشاری است که برای جلوگیری از حرکت مولکول های آب باید اعمال شود. 

OSMOLAL CONCENTRATION OF PLASMA: TONICITY

The freezing point of normal human plasma averages -0.54°C, which corresponds to an osmolal concentration in plasma of 290 mOsm/L. This is equivalent to an osmotic pressure against pure water of 7.3 atmospheres (atm). The osmolality might be expected to be higher than 290 mOsm/L, because the sum of all the cation and anion equivalents in plasma is over 300 mOsm/L. It is not this high because plasma is not an ideal solution and ionic interactions reduce the number of particles free to exert an osmotic effect. Except when there has been insufficient time after a sudden change in composition for equilibrium to occur, all fluid compartments of the body are in (or nearly in) osmotic equilibrium. The term tonicity is used to describe the osmolality of a solution relative to plasma. Solutions that have the same osmolality as plasma are said to be isotonic; those with greater osmolality are hypertonic; and those with lesser osmolality are hypotonic. All solutions that are initially isosmotic with plasma (ie, that have the same actual osmotic pressure or freezing-point depression as plasma) would remain isotonic if it were not for the fact that some solutes diffuse into cells and others are metabolized. Thus, a 0.9% saline solution remains isotonic because there is no net movement of the osmotically active particles in the solution into cells and the particles are not metabolized. On the other hand, a 5% glucose solution is isotonic when initially infused intravenously, but glucose is metabolized, so the net effect is that of infusing a hypotonic solution.

غلظت اسمولی پلاسما: تونسیته

نقطه انجماد پلاسمای طبیعی انسان به طور متوسط ​​۰.۵۴- درجه سانتیگراد است که مربوط به غلظت اسمولال در پلاسما ۲۹۰ mOsm/L است. این معادل فشار اسمزی در برابر آب خالص ۷.۳ اتمسفر (atm) است. انتظار می‌رود اسمولالیته بالاتر از ۲۹۰ mOsm/L باشد، زیرا مجموع همه کاتیون‌ها و معادل‌های آنیون در پلاسما بیش از ۳۰۰ mOsm/L است. این مقدار زیاد نیست زیرا پلاسما یک راه حل ایده آل نیست و فعل و انفعالات یونی تعداد ذرات آزاد را برای اعمال اثر اسمزی کاهش می دهد. به جز زمانی که پس از تغییر ناگهانی در ترکیب، زمان کافی برای ایجاد تعادل وجود نداشته باشد، تمام بخش های مایع بدن در تعادل اسمزی (یا تقریباً در) هستند. اصطلاح تونیسیته برای توصیف اسمولالیته محلول نسبت به پلاسما استفاده می شود. گفته می شود محلول هایی که اسمولالیته مشابه پلاسما دارند ایزوتونیک هستند. کسانی که اسمولالیته بیشتری دارند هیپرتونیک هستند. و آنهایی که اسمولالیته کمتری دارند هیپوتونیک هستند. تمام محلول‌هایی که در ابتدا با پلاسما هم‌اسمزی هستند (یعنی فشار اسمزی واقعی یا فرورفتگی نقطه انجماد مشابه پلاسما دارند) ایزوتونیک باقی می‌مانند اگر به خاطر این واقعیت نبود که برخی از املاح در سلول‌ها منتشر می‌شوند و برخی دیگر متابولیزه می‌شوند. بنابراین، یک محلول نمکی ۰.۹٪ ایزوتونیک باقی می ماند زیرا هیچ حرکت خالصی از ذرات فعال اسمزی در محلول به داخل سلول وجود ندارد و ذرات متابولیزه نمی شوند. از طرف دیگر، یک محلول گلوکز ۵ درصد زمانی که در ابتدا به صورت داخل وریدی انفوزیون می شود ایزوتونیک است، اما گلوکز متابولیزه می شود، بنابراین اثر خالص انفوزیون یک محلول هیپوتونیک است.

It is important to note the relative contributions of the various plasma components to the total osmolal concentration of plasma. All but about 20 of the 290 mOsm in each liter of normal plasma are contributed by Na+ and its accompanying anions, principally CI and HCO3. Other cations and anions make a relatively small contribution. Although the concentration of the plasma proteins is large when expressed in grams per liter, they normally contribute less than 2 mOsm/L because of their very high molecular weights. The major nonelectrolytes of plasma are glucose and urea, which in the steady state are in equilibrium with cells. Their contributions to osmolality are normally about 5 mOsm/L each but can become quite large in hyperglycemia or uremia. The total plasma osmolality is important in assessing dehydration, overhydration, and other fluid and electrolyte abnormalities (Clinical Box 1-3).

توجه به سهم نسبی اجزای مختلف پلاسما در غلظت کل اسمولال پلاسما مهم است. همه به جز حدود ۲۰ از ۲۹۰ mOsm در هر لیتر پلاسمای نرمال توسط +Na و آنیون های همراه آن، عمدتاً CI و HCO_۳ ایجاد می شوند. سایر کاتیون ها و آنیون ها سهم نسبتا کمی دارند. اگر چه غلظت پروتئین های پلاسما در گرم در لیتر زیاد است، اما به دلیل وزن مولکولی بسیار بالا، معمولاً کمتر از ۲ mOsm/L هستند. عمده‌ترین غیرالکترولیت‌های پلاسما گلوکز و اوره هستند که در حالت پایدار با سلول‌ها در تعادل هستند. سهم آنها در اسمولالیته معمولاً حدود ۵ mOsm/L است، اما در هیپرگلیسمی یا اورمی می تواند بسیار زیاد شود. اسمولالیته کل پلاسما در ارزیابی کم آبی، هیدراتاسیون بیش از حد و سایر ناهنجاری های مایع و الکترولیت مهم است (جعبه بالینی ۱-۳).

NONIONIC DIFFUSION

Some weak acids and bases are quite soluble in cell membranes in the undissociated form, whereas they cannot cross membranes in the charged (ie, dissociated) form. Consequently, if molecules of the undissociated substance diffuse from one side of the membrane to the other and then dissociate, there is appreciable net movement of the undissociated substance from one side of the membrane to the other. This phenomenon is called nonionic diffusion.

انتشار غیریونیک

برخی از اسیدها و بازهای ضعیف کاملاً در غشاهای سلولی به صورت تفکیک نشده محلول هستند، در حالی که نمی توانند از غشاها به شکل باردار (یعنی جدا شده) عبور کنند. در نتیجه، اگر مولکول‌های ماده تفکیک‌نشده از یک طرف غشاء به سمت دیگر پراکنده شوند و سپس تجزیه شوند، حرکت خالص قابل‌توجهی از ماده تفکیک نشده از یک طرف غشاء به طرف دیگر وجود دارد. این پدیده انتشار غیریونی نامیده می شود.

DONNAN EFFECT

When an ion on one side of a membrane cannot diffuse through the membrane, the distribution of other ions to which the membrane is permeable is affected in a predictable way. For example, the negative charge of a nondiffusible anion hinders diffusion of the diffusible cations and favors diffusion of the diffusible anions. Consider the situation shown in Figure 1-4, in which the membrane (M) between compartment X and compartment Y is impermeable to charged proteins (Prot) but freely permeable to K+ and Cl ̄.

اثر دونان

هنگامی که یک یون در یک طرف غشا نمی تواند از طریق غشا پخش شود، توزیع یون های دیگر که غشاء به آنها نفوذپذیر است به روشی قابل پیش بینی تحت تأثیر قرار می گیرد. به عنوان مثال، بار منفی یک آنیون غیرقابل نفوذ مانع از انتشار کاتیون‌های قابل انتشار می‌شود و به انتشار آنیون‌های قابل انتشار کمک می‌کند. وضعیت نشان داده شده در شکل ۱-۴ را در نظر بگیرید که در آن غشاء (M) بین محفظه X و محفظه Y نسبت به پروتئین های باردار (Prot) نفوذ ناپذیر است اما آزادانه به ⁺K و ^–Cl نفوذپذیر است.

FIGURE 1-4 Equilibrium across a cell membrane. Diagram showing two compartments (X and Y) separated by the membrane (M). Charged K+ and Cl are distributed in both compartments, while charged protein (prot) is only in X compartment.

شکل ۱-۴ تعادل در سراسر غشای سلولی. نمودار دو بخش (X و Y) را نشان می دهد که توسط غشاء (M) از هم جدا شده اند. ⁺K و Cl باردار در هر دو بخش توزیع می شوند، در حالی که پروتئین باردار (prot) فقط در محفظه X است.

Assume that the concentrations of the anions (eg, Cl) and of the cations (eg, K+) on the two sides are initially equal. Cl- diffuses down its concentration gradient from Y to X, and some K+ moves with the negatively charged Cl because of its opposite charge. Therefore, 

فرض کنید که غلظت آنیونها (مثلاً کلر) و کاتیونها (مثلاً +K) در دو طرف در ابتدا برابر است. -Cl گرادیان غلظت خود را از Y به X منتشر می کند و مقداری +K به دلیل بار مخالف آن با کلر دارای بار منفی حرکت می کند. بنابراین،

Furthermore,

علاوه بر این،

that is, more osmotically active particles are on side X (or compartment X) than on side Y (or compartment Y).

یعنی ذرات فعال اسمزی در سمت X (یا محفظه X) بیشتر از سمت Y (یا محفظه Y) قرار دارند.

Donnan and Gibbs showed that in the presence of a nondiffusible ion, the diffusible ions distribute themselves so that at equilibrium their concentration ratios are equal:

دانان و گیبس نشان دادند که در حضور یک یون غیرقابل نفوذ، یون های قابل انتشار خود را به گونه ای توزیع می کنند که در حالت تعادل نسبت غلظت آنها برابر است:

Cross-multiplying, 

ضرب متقابل،

This is the Gibbs-Donnan equation. It holds for any pair of cations and anions of the same valence.

این معادله گیبز-دانان است. برای هر جفت کاتیون و آنیون با ظرفیت یکسان صادق است.

The Donnan effect on the distribution of ions has three effects in the body introduced here and discussed below. First, because of charged proteins (Prot ̄) in cells, there are more osmotically active particles in cells than in interstitial or intercellular fluid, and because animal cells have flexible walls, osmosis would make them swell and eventually rupture if it were not for the sodium-potassium adenosine triphosphatase (Na, K ATPase) pumping ions back out of cells. Thus, normal cell volume and pressure largely depend on Na, K ATPase, also known as the Na+/K+ pump. Second, because at equilibrium the distribution of permeant ions across the membrane (m, in the example shown in Figure 1-4) is asymmetric, an electrical difference exists across the membrane whose magnitude can be determined by the Nernst equation (see below). In the example used here (Figure 1-4), side X will be negative relative to side Y. The charges line up along the membrane, with the concentration gradient for Cl exactly balanced by the oppositely directed electrical gradient, and the same holds true for K+. Third, because there are more proteins in plasma than in interstitial fluid, there is a Donnan effect on ion movement across the capillary wall.

اثر دونان بر توزیع یون ها سه اثر در بدن دارد که در اینجا معرفی شده و در زیر مورد بحث قرار گرفته است. اولاً، به دلیل پروتئین های باردار (Prot ̄) در سلول ها، ذرات فعال اسمزی در سلول ها بیشتر از مایع بین بافتی یا بین سلولی وجود دارد، و از آنجا که سلول های حیوانی دارای دیواره های انعطاف پذیر هستند، اگر سدیم-پتاسیم آدنوزین تری فسفاتاز، ATPa از سلول های ATPa از سلول های ATPa (N) خارج می شود، اسمز باعث متورم شدن و در نهایت پاره شدن آنها می شود. بنابراین، حجم و فشار سلول طبیعی تا حد زیادی به Na، K ATPase که به پمپ ⁺Na⁺/K نیز معروف است بستگی دارد. دوم، از آنجایی که در حالت تعادل توزیع یون های نفوذ پذیر در سراسر غشاء (m، در مثال نشان داده شده در شکل ۱-۴) نامتقارن است، یک اختلاف الکتریکی در سراسر غشا وجود دارد که بزرگی آن را می توان با معادله نرنست تعیین کرد (به زیر مراجعه کنید). در مثال مورد استفاده در اینجا (شکل ۱-۴)، سمت X نسبت به ضلع Y منفی خواهد بود. بارها در امتداد غشاء قرار می گیرند، با گرادیان غلظت کلر دقیقاً توسط گرادیان الکتریکی جهت مخالف متعادل می شود، و همین امر برای ⁺K صادق است. سوم، از آنجایی که در پلاسما پروتئین‌های بیشتری نسبت به مایع بینابینی وجود دارد، تأثیر دونان بر حرکت یون در سراسر دیواره مویرگی وجود دارد.

FORCES ACTING ON IONS

The forces acting across the cell membrane on each ion can be analyzed mathematically. Chloride ions (Cl) are present in higher concentration in the ECF than in the cell interior, and they tend to diffuse along this concentration gradient into the cell. The interior of the cell is negative relative to the exterior, and chloride ions are pushed out of the cell along this electrical gradient. An equilibrium is reached between Cl- influx and Clefflux. The membrane potential at which this equilibrium exists is the equilibrium potential. Its magnitude can be calculated from the Nernst equation, as follows:

نیروهایی که بر روی یون ها عمل می کنند

نیروهای وارد بر غشای سلولی بر روی هر یون را می توان به صورت ریاضی تجزیه و تحلیل کرد. یون های کلرید (Cl) در غلظت بالاتری در ECF نسبت به داخل سلول وجود دارند و تمایل دارند در امتداد این گرادیان غلظت به داخل سلول پخش شوند. داخل سلول نسبت به بیرون منفی است و یون های کلرید در امتداد این گرادیان الکتریکی به بیرون از سلول رانده می شوند. یک تعادل بین Cl- Influx و Clefflux حاصل می شود. پتانسیل غشایی که در آن این تعادل وجود دارد، پتانسیل تعادل است. قدر آن را می توان از معادله نرنست به صورت زیر محاسبه کرد:

where

کجا

Converting from the natural log to the base 10 log and replacing some of the constants with numeric values holding temperature at 37°C, the equation becomes: 

با تبدیل از لاگ طبیعی به لاگ پایه ۱۰ و جایگزینی برخی از ثابت ها با مقادیر عددی که دما را روی ۳۷ درجه سانتیگراد نگه می دارند، معادله تبدیل می شود:

Note that in converting to the simplified expression the concentration ratio is reversed because the -1 valence of Cl- has been removed from the expression.

توجه داشته باشید که در تبدیل به عبارت ساده شده نسبت غلظت معکوس می شود زیرا ظرفیت -۱ مربوط به Cl- از عبارت حذف شده است.

The equilibrium potential for Cl- (Ecl) in the mammalian spinal neuron, calculated from the standard values listed in Table 1-1, is -70 mV, a value identical to the typical measured resting membrane potential of -70 mV. Therefore, no forces other than those represented by the chemical and electrical gradients need to be invoked to explain the distribution of Cl ̄ across the membrane.

پتانسیل تعادل کلر (Ecl) در نورون نخاعی پستانداران، محاسبه شده از مقادیر استاندارد فهرست شده در جدول ۱-۱، ۷۰- میلی ولت است، مقداری که با پتانسیل غشای استراحت اندازه گیری شده معمولی ۷۰- میلی ولت یکسان است. بنابراین، برای توضیح توزیع Cl ̄ در سراسر غشاء، هیچ نیرویی به جز نیروهایی که توسط گرادیان های شیمیایی و الکتریکی نشان داده می شوند، نیازی به فراخوانی ندارند.

A similar equilibrium potential can be calculated for K+ (E_K; again, at 37°C):

پتانسیل تعادل مشابهی را می توان برای ⁺K (E_K؛ دوباره در ۳۷ درجه سانتی گراد) محاسبه کرد:

where

کجا

In this case, the concentration gradient is outward and the electrical gradient inward. In mammalian spinal motor neurons, Ek is −۹۰ mV (Table 1-1). Because the resting membrane potential is -70 mV, there is somewhat more K+ in the neurons that can be accounted for by the electrical and chemical gradients.

در این حالت، گرادیان غلظت به سمت بیرون و گرادیان الکتریکی به سمت داخل است. در نورون های حرکتی نخاعی پستانداران، Ek -90 میلی ولت است (جدول ۱-۱). از آنجایی که پتانسیل غشای در حال استراحت ۷۰- میلی ولت است، پتاسیم بیشتری در نورون ها وجود دارد که می تواند توسط گرادیان های الکتریکی و شیمیایی به حساب بیاید.

TABLE 1-1 Concentration of some ions inside and outside mammalian spinal motor neurons.

جدول ۱-۱ غلظت برخی یونها در داخل و خارج نورونهای حرکتی نخاعی پستانداران.

Resting membrane potential = -70 mV.

پتانسیل غشاء در حال استراحت = -۷۰ میلی ولت.

The situation for Na* in the mammalian spinal motor neuron is quite different from that for K+ or Cl. The direction of the chemical gradient for Na* is inward, to the area where it is in lesser concentration, and the electrical gradient is in the same direction. Ena is +60 mV (Table 1-1). Because neither Ek nor Ena is equal to the membrane potential, one would expect the cell to gradually gain Na* and lose K* if only passive electrical and chemical forces were acting across the membrane. However, the intracellular concentrations of Na+ and K+ remain constant because of selective permeability of the membrane to different ions (Na+, K+) and the action of the Na, K ATPase that actively transports Na* out of the cell and K+ into the cell (against their respective electrochemical gradients).

وضعیت ⁺Na در نورون حرکتی نخاعی پستانداران با وضعیت ⁺K یا Cl متفاوت است. جهت گرادیان شیمیایی برای ⁺Na به سمت داخل، به سمت ناحیه ای است که غلظت کمتری دارد، و گرادیان الکتریکی در همان جهت است. Ena +60 میلی ولت است (جدول ۱-۱). از آنجایی که نه Ek و نه Ena با پتانسیل غشا برابری نمی‌کنند، می‌توان انتظار داشت که سلول به تدریج +Na به دست آورد و +K را از دست داد اگر فقط نیروهای الکتریکی و شیمیایی غیرفعال در سراسر غشاء عمل می‌کردند. با این حال، غلظت‌های درون سلولی ⁺Na و ⁺K به دلیل نفوذپذیری انتخابی غشاء به یون‌های مختلف (+Na⁺، K) و عملکرد Na, K ATPase که بطور فعال ⁺Na را به خارج از سلول و ⁺K را به داخل سلول منتقل می‌کند (برخلاف گرادیان الکتروشیمیایی مربوطه) ثابت می‌ماند.

ESTABLISHMENT OF THE MEMBRANE POTENTIAL

The distribution of ions across the cell membrane and the nature of this membrane provide the explanation for the membrane potential. The concentration gradient for K* facilitates its movement out of the cell via K* channels, but its electrical gradient is in the opposite (inward) direction. Consequently, an equilibrium is reached in which the tendency of K* to move out of the cell is balanced by its tendency to move into the cell, and at that equilibrium there is a slight excess of cations on the outside and anions on the inside. This condition is maintained by Na, K ATPase, which uses the energy of ATP to pump K+ back into the cell and keeps the intracellular concentration of Nat low. Because the Na, K ATPase moves three Nat out of the cell for every two K+ moved in, it also contributes to the membrane potential, and thus is termed an electrogenic pump. It should be emphasized that the number of ions responsible for the membrane potential is a minute fraction of the total number present and that the total concentrations of positive and negative ions are equal everywhere except along the membrane.

ایجاد پتانسیل غشاء

توزیع یون ها در سراسر غشای سلولی و ماهیت این غشاء توضیحی برای پتانسیل غشا ارائه می دهد. گرادیان غلظت برای ⁺K حرکت آن را به خارج از سلول از طریق کانال های ⁺K تسهیل می کند، اما گرادیان الکتریکی آن در جهت مخالف (به سمت داخل) است. در نتیجه، تعادلی حاصل می شود که در آن تمایل ⁺K به خارج شدن از سلول با تمایل آن به حرکت به داخل سلول متعادل می شود و در آن تعادل مقدار کمی از کاتیون ها در خارج و آنیون ها در داخل وجود دارد. این وضعیت توسط Na، K ATPase حفظ می شود که از انرژی ATP برای پمپاژ ⁺K به سلول استفاده می کند و غلظت ⁺Na درون سلولی را پایین نگه می دارد. از آنجایی که Na, K ATPase به ازای هر دو ⁺K که وارد سلول می‌شوند، سه ⁺Na را از سلول خارج می‌کند، به پتانسیل غشا نیز کمک می‌کند و بنابراین پمپ الکتروژنی نامیده می‌شود. باید تاکید کرد که تعداد یون‌های مسئول پتانسیل غشا کسری دقیقه از تعداد کل موجود است و غلظت کل یون‌های مثبت و منفی در همه جا به جز در طول غشا برابر است.

ENERGY PRODUCTION

ENERGY TRANSFER

Energy used in cellular processes and cell function is primarily stored in bonds between phosphoric acid residues and certain organic compounds. Because the energy of bond formation in some of these phosphates is particularly high, relatively large amounts of energy (10-12 kcal/mol) are released when the bond is hydrolyzed. Compounds containing such bonds are called high-energy phosphate compounds. Not all organic phosphates are of the high-energy type. Many, like glucose 6-phosphate, are low-energy phosphates that on hydrolysis liberate 2-3 kcal/mol. Some of the intermediates formed in carbohydrate metabolism are high-energy phosphates, but the most important energy-rich phosphate compound is adenosine triphosphate (ATP). This ubiquitous molecule, ATP (Figure 1-5), is the energy storehouse of the body. On hydrolysis to adenosine diphosphate (ADP), it liberates energy directly to such processes as muscle contraction, active transport, and the synthesis of many chemical compounds. Loss of another phosphate to form adenosine monophosphate (AMP) releases more energy.

تولید انرژی

انتقال انرژی

انرژی مورد استفاده در فرآیندهای سلولی و عملکرد سلولی عمدتاً در پیوندهای بین باقی مانده‌های اسید فسفریک و برخی ترکیبات آلی ذخیره می‌شود. از آنجایی که انرژی تشکیل پیوند در برخی از این فسفات ها بالاست، مقادیر نسبتاً زیادی انرژی (۱۰-۱۲ کیلوکالری در مول) هنگام هیدرولیز شدن پیوند آزاد می شود. ترکیبات حاوی چنین پیوندهایی را ترکیبات فسفات پرانرژی می نامند. همه فسفات های آلی از نوع پرانرژی نیستند. بسیاری، مانند گلوکز ۶-فسفات، فسفات های کم انرژی هستند که با هیدرولیز ۲-۳ کیلو کالری در مول آزاد می کنند. برخی از واسطه های تشکیل شده در متابولیسم کربوهیدرات ها فسفات های پر انرژی هستند، اما مهم ترین ترکیب فسفات غنی از انرژی، آدنوزین تری فسفات (ATP) است. این مولکول موجود در همه جا، ATP (شکل ۱-۵)، ذخیره انرژی بدن است. در هیدرولیز به آدنوزین دی فسفات (ADP)، انرژی را مستقیماً به فرآیندهایی مانند انقباض عضلانی، انتقال فعال و سنتز بسیاری از ترکیبات شیمیایی آزاد می کند. از دست دادن یک فسفات دیگر برای تشکیل آدنوزین مونوفسفات (AMP) انرژی بیشتری آزاد می کند.

FIGURE 1-5 Energy-rich adenosine derivatives. Adenosine triphosphate is broken down into its backbone purine base and sugar (at right) as well as its high-energy phosphate derivatives (across bottom). (Reproduced with permission from Murray RK, et al: Harper’s Biochemistry, 28th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2009.)

شکل ۱-۵ مشتقات آدنوزین غنی از انرژی. آدنوزین تری فسفات به پایه پورین ستون فقرات و قند (در سمت راست) و همچنین مشتقات فسفات پرانرژی آن (در سراسر پایین) تجزیه می شود. (تکثیر شده با اجازه موری RK، و همکاران: هارپرز بیوشیمی، چاپ بیست و هشتم نیویورک، نیویورک: مک گراو-هیل؛ ۲۰۰۹.)

Another group of energy-rich, or high-energy, compounds are the thioesters, the acyl derivatives of mercaptans. Coenzyme A (CoA) is a widely distributed mercaptan-containing adenine, ribose, pantothenic acid, and thioethanolamine (Figure 1-6). Reduced CoA (usually abbreviated HS-COA) reacts with acyl groups (R-CO-) to form R-CO-S-CoA derivatives. A prime example is the reaction of HS-CoA with acetic acid to form acetylcoenzyme A (acetyl-CoA), a compound of pivotal importance in intermediary metabolism. Because acetyl- CoA has a much higher energy content than acetic acid, it combines readily with substances in reactions that would otherwise require outside energy. Acetyl-CoA is therefore often called “active acetate.” From the point of view of energetics, formation of 1 mol of any acyl-CoA compound is equivalent to the formation of 1 mol of ATP.

گروه دیگری از ترکیبات غنی از انرژی یا پرانرژی، تیواسترها، مشتقات آسیل مرکاپتان ها هستند. کوآنزیم A (CoA) یک آدنین، ریبوز، اسید پانتوتنیک و تیواتانولامین حاوی مرکاپتان به طور گسترده توزیع شده است (شکل ۱-۶). CoA کاهش یافته (معمولاً به اختصار HS-COA) با گروه های آسیل (R-CO-) واکنش می دهد و مشتقات R-CO-S-CoA را تشکیل می دهد. یک مثال بارز واکنش HS-CoA با اسید استیک برای تشکیل استیل کوآنزیم A (استیل-CoA)، ترکیبی از اهمیت محوری در متابولیسم واسطه است. از آنجایی که استیل کوآ دارای محتوای انرژی بسیار بالاتری نسبت به اسید استیک است، به راحتی با موادی در واکنش هایی که در غیر این صورت به انرژی خارجی نیاز دارند ترکیب می شود. بنابراین استیل کوآ اغلب “استات فعال” نامیده می شود. از نقطه نظر انرژی، تشکیل ۱ مول از هر ترکیب acyl-CoA معادل تشکیل ۱ مول ATP است.

FIGURE 1-6 Coenzyme A (CoA) and its derivatives. Left: Formula of reduced coenzyme A (HS-COA) with its components highlighted. Right: Formula for reaction of CoA with biologically important compounds to form thioesters. R, remainder of molecule.

شکل ۱-۶ کوآنزیم A (CoA) و مشتقات آن. سمت چپ: فرمول کوآنزیم کاهش یافته A (HS-COA) با اجزای آن برجسته شده است. راست: فرمول واکنش CoA با ترکیبات مهم بیولوژیکی برای تشکیل تیواسترها. R، باقی مانده مولکول.

BIOLOGICAL OXIDATIONS

Oxidation is the combination of a substance with O2, or loss of hydrogen, or loss of electrons. The corresponding reverse processes are called reduction. Biological oxidations are catalyzed by specific enzymes. Cofactors (simple ions) or coenzymes (organic, nonprotein substances) are accessory substances that usually act as carriers for products of the reaction. Unlike the enzymes, the coenzymes may catalyze a variety of reactions.

اکسیداسیون های بیولوژیکی

اکسیداسیون ترکیبی از یک ماده با O_۲ یا از دست دادن هیدروژن یا از دست دادن الکترون است. فرآیندهای معکوس مربوطه را کاهش می گویند. اکسیداسیون های بیولوژیکی توسط آنزیم های خاصی کاتالیز می شوند. کوفاکتورها (یون های ساده) یا کوآنزیم ها (مواد آلی و غیر پروتئینی) مواد کمکی هستند که معمولاً به عنوان حامل محصولات واکنش عمل می کنند. برخلاف آنزیم ها، کوآنزیم ها ممکن است واکنش های مختلفی را کاتالیز کنند.

A number of coenzymes serve as hydrogen acceptors. One common form of biological oxidation is removal of hydrogen from an R-OH group, forming R=O. In such dehydrogenation reactions, nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) and dihydronicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADP+) pick up hydrogen, forming dihydronicotinamide adenine dinucleotide (NADH) and dihydronicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) (Figure 1–۷). The hydrogen is then transferred to the flavoprotein-cytochrome system, reoxidizing the NAD* and NADP+. Flavin adenine dinucleotide (FAD) is formed when riboflavin is phosphorylated, forming flavin mononucleotide (FMN). FMN then combines with AMP, forming the dinucleotide. FAD can accept hydrogens in a similar fashion, forming its hydro (FADH) and dihydro (FADH2) derivatives.

تعدادی از کوآنزیم ها به عنوان گیرنده هیدروژن عمل می کنند. یکی از اشکال رایج اکسیداسیون بیولوژیکی حذف هیدروژن از گروه R-OH است که R=O را تشکیل می دهد. در چنین واکنش های هیدروژن زدایی، نیکوتین آمید آدنین دی نوکلئوتید (NAD) و دی هیدرونیکوتین آمید آدنین دی نوکلئوتید فسفات (⁺NADP) هیدروژن را می گیرند و دی هیدرونیکوتین آمید آدنین دی نوکلئوتید (NADH) و دی هیدرونیکوتین آمید آدنین دی نوکلئوتید (۷-NADphos) را تشکیل می دهند. سپس هیدروژن به سیستم فلاوپروتئین-سیتوکروم منتقل می شود و NAD* و NADP+ را اکسید می کند. فلاوین آدنین دی نوکلئوتید (FAD) زمانی تشکیل می شود که ریبوفلاوین فسفریله می شود و مونونوکلئوتید فلاوین (FMN) را تشکیل می دهد. سپس FMN با AMP ترکیب می شود و دی نوکلئوتید را تشکیل می دهد. FAD می تواند هیدروژن ها را به روشی مشابه بپذیرد و مشتقات هیدرو (FADH) و دی هیدرو (FADH2) خود را تشکیل دهد.

FIGURE 1-7 Structures of molecules important in oxidation-reduction reactions to produce energy. Top: Formula of the oxidized form of nicotinamide adenine dinucleotide (NAD). Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADP*) has an additional phosphate group at the location marked by the asterisk. Bottom: Reaction by which NAD* and NADP+ become reduced to form NADH and NADPH. R, remainder of molecule; R’, hydrogen donor.

شکل ۱-۷ ساختار مولکول های مهم در واکنش های اکسیداسیون-کاهش برای تولید انرژی. بالا: فرمول فرم اکسید شده نیکوتین آمید آدنین دی نوکلئوتید (NAD). نیکوتین آمید آدنین دی نوکلئوتید فسفات (⁺NADP) دارای یک گروه فسفات اضافی در محل مشخص شده با ستاره است. پایین: واکنشی که در آن ⁺NAD و ⁺NADP کاهش یافته و NADH و NADPH را تشکیل می‌دهند. R، باقی مانده مولکول. R’، دهنده هیدروژن.

The flavoprotein-cytochrome system is a chain of enzymes that transfers hydrogen to oxygen, forming water. This process occurs in the mitochondria. Each enzyme in the chain is reduced and then reoxidized as the hydrogen is passed down the line. Each of the enzymes is a protein with an attached nonprotein prosthetic group. The final enzyme in the chain is cytochrome c oxidase, which transfers hydrogens to O2, forming H2O. It contains two atoms of Fe and three of Cu and has 13 subunits.

سیستم فلاووپروتئین-سیتوکروم زنجیره ای از آنزیم ها است که هیدروژن را به اکسیژن منتقل می کند و آب را تشکیل می دهد. این فرآیند در میتوکندری اتفاق می افتد. هر آنزیم در زنجیره کاهش می یابد و سپس با عبور هیدروژن از خط، دوباره اکسید می شود. هر یک از آنزیم ها یک پروتئین با یک گروه مصنوعی غیر پروتئینی متصل است. آنزیم نهایی در زنجیره سیتوکروم c اکسیداز است که هیدروژن ها را به O_۲ منتقل می کند و H_۲O را تشکیل می دهد. حاوی دو اتم آهن و سه اتم مس و دارای ۱۳ زیر واحد است.

The principal process by which ATP is formed in the body is oxidative phosphorylation. This process harnesses the energy from a proton gradient across the mitochondrial membrane to produce the high-energy bond of ATP(see Figure 2-4 for more detail). Ninety percent of the O2 consumption, the amount of oxygen used by the body per minute, in the basal state is in mitochondria, and 80% of the mitochondrial O2 consumption is coupled to ATP synthesis.

فرآیند اصلی که توسط آن ATP در بدن تشکیل می شود فسفوریلاسیون اکسیداتیو است. این فرآیند انرژی را از یک گرادیان پروتون در سراسر غشای میتوکندری برای تولید پیوند پرانرژی ATP مهار می کند (برای جزئیات بیشتر به شکل ۲-۴ مراجعه کنید). ۹۰ درصد از مصرف O_۲، مقدار اکسیژن مصرفی بدن در دقیقه، در حالت پایه در میتوکندری است و ۸۰ درصد از مصرف O_۲ میتوکندری با سنتز ATP همراه است.

ATP is utilized throughout the cell, with the bulk used in a handful of processes: approximately 27% is used for protein synthesis, 24% by Na, K ATPase to help set membrane potential, 9% by gluconeogenesis, 6% by Ca2+ ATPase to maintain a low cytosolic Ca2+ concentration, 5% by myosin ATPase, and 3% by ureagenesis.

ATP در سرتاسر سلول استفاده می‌شود و بخش عمده آن در چند فرآیند استفاده می‌شود: تقریباً ۲۷٪ برای سنتز پروتئین، ۲۴٪ توسط Na، K ATPase برای کمک به تنظیم پتانسیل غشایی، ۹٪ توسط گلوکونئوژنز، ۶٪ توسط Ca^۲+ ATPase برای حفظ غلظت سیتوزولی ⁺Ca^۲ و غلظت ۵٪ بای آناز ATP و ۵٪ بای ژن آز استفاده می شود.

MOLECULAR BUILDING BLOCKS

NUCLEOSIDES, NUCLEOTIDES, & NUCLEIC ACIDS

Nucleosides contain a sugar linked to a nitrogen-containing base. The physiologically important bases, purines and pyrimidines, have ring structures (Figure 1-8). These structures are bound to a sugar, either ribose or 2- deoxyribose, to complete the nucleoside. When inorganic phosphate is added to the nucleoside, a nucleotide is formed (Figure 1-9). Nucleosides and nucleotides form the backbone for RNA and DNA, as well as a variety of coenzymes and regulatory molecules of physiological importance (eg, NAD*, NADP+, and ATP) (Table 1-2). Nucleic acids in the diet are digested and their constituent purines and pyrimidines absorbed, but most of the purines and pyrimidines are synthesized from amino acids, principally in the liver. The nucleotides and RNA and DNA are then synthesized. RNA is in dynamic equilibrium with the amino acid pool, but DNA, once formed, is metabolically stable throughout life. The purines and pyrimidines released by the breakdown of nucleotides may be reused or catabolized. Minor amounts are excreted unchanged in the urine.

بلوک های ساختمانی مولکولی

نوکلئوزیدها، نوکلئوتیدها و اسیدهای نوکلئیک

نوکلئوزیدها حاوی قندی هستند که به یک پایه حاوی نیتروژن مرتبط است. بازهای مهم فیزیولوژیکی، پورین ها و پیریمیدین ها دارای ساختار حلقه ای هستند (شکل ۱-۸). این ساختارها برای تکمیل نوکلئوزید به یک قند، یا ریبوز یا ۲- دئوکسی ریبوز متصل می شوند. هنگامی که فسفات معدنی به نوکلئوزید اضافه می شود، یک نوکلئوتید تشکیل می شود (شکل ۱-۹). نوکلئوزیدها و نوکلئوتیدها ستون فقرات RNA و DNA و همچنین انواع کوآنزیم ها و مولکول های تنظیم کننده با اهمیت فیزیولوژیکی (مانند ⁺NAD⁺، NADP و ATP) را تشکیل می دهند (جدول ۱-۲). اسیدهای نوکلئیک در رژیم غذایی هضم می شوند و پورین ها و پیریمیدین های تشکیل دهنده آنها جذب می شوند، اما بیشتر پورین ها و پیریمیدین ها از اسیدهای آمینه، عمدتاً در کبد، سنتز می شوند. سپس نوکلئوتیدها و RNA و DNA سنتز می شوند. RNA در تعادل دینامیکی با مخزن اسید آمینه است، اما DNA، پس از تشکیل، از نظر متابولیکی در طول زندگی پایدار است. پورین ها و پیریمیدین هایی که در اثر تجزیه نوکلئوتیدها آزاد می شوند ممکن است مجددا استفاده شوند یا کاتابولیز شوند. مقادیر جزئی بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود.

FIGURE 1-8 Principal physiologically important purines and pyrimidines. Purine and pyrimidine structures are shown next to representative molecules from each group. Oxypurines and oxypyrimidines may form enol derivatives (hydroxypurines and hydroxypyrimidines) by migration of hydrogen to the oxygen substituents.

شکل ۱-۸ پورین ها و پیریمیدین های مهم فیزیولوژیکی. ساختارهای پورین و پیریمیدین در کنار مولکول های نماینده هر گروه نشان داده شده است. اکسی پورین ها و اکسی پیریمیدین ها ممکن است مشتقات انول (هیدروکسی پورین ها و هیدروکسی پیریمیدین ها) را با مهاجرت هیدروژن به جانشین های اکسیژن تشکیل دهند.

FIGURE 1-9 Synthesis and breakdown of uric acid. Adenosine is converted to hypoxanthine, which is then converted to xanthine, and xanthine is converted to uric acid. The latter two reactions are both catalyzed by xanthine oxidase.

شکل ۱-۹ سنتز و تجزیه اسید اوریک. آدنوزین به هیپوگزانتین تبدیل می شود که سپس به گزانتین و گزانتین به اسید اوریک تبدیل می شود. دو واکنش آخر هر دو توسط گزانتین اکسیداز کاتالیز می شوند.

Guanosine is converted directly to xanthine, while 5-PRPP and glutamine can be converted to uric acid.

گوانوزین مستقیماً به گزانتین تبدیل می شود، در حالی که ۵-PRPP و گلوتامین می توانند به اسید اوریک تبدیل شوند.

TABLE 1–۲ Purine- and pyrimidine-containing compounds.

جدول ۱-۲ ترکیبات حاوی پورین و پیریمیدین.

The pyrimidines are catabolized to the ẞ-amino acids, ẞ-alanine, and ß- aminoisobutyrate. These amino acids have their amino group on ß-carbon, rather than the a-carbon typical to physiologically active amino acids. Because ẞ- aminoisobutyrate is a product of thymine degradation, it can serve as a measure of DNA turnover. The ẞ-amino acids are further degraded to CO2 and NH3.

پیریمیدین ها به اسیدهای آمینه، آلانین و β-آمینو ایزوبوتیرات کاتابولیز می شوند. این اسیدهای آمینه دارای گروه آمینه خود بر روی کربن بتا هستند، به جای کربن a معمولی برای اسیدهای آمینه فعال فیزیولوژیکی. از آنجایی که آمینو ایزوبوتیرات محصول تجزیه تیمین است، می تواند به عنوان معیاری برای چرخش DNA عمل کند. اسیدهای آمینه بیشتر به CO_۲ و NH_۳ تجزیه می شوند.

Uric acid is formed by the breakdown of purines and by direct synthesis from 5-phosphoribosyl pyrophosphate (5-PRPP) and glutamine (Figure 1-9). In humans, uric acid is excreted in the urine, but in other mammals, uric acid is further oxidized to allantoin before excretion. The normal blood uric acid level in humans is approximately 4 mg/dL (0.24 mmol/L). In the kidney, uric acid is filtered, reabsorbed, and secreted. Normally, 98% of the filtered uric acid is reabsorbed and the remaining 2% makes up approximately 20% of the amount excreted. The remaining 80% comes from the tubular secretion. The uric acid excretion on a purine-free diet is about 0.5 g/24 h and on a regular diet about 1 g/24 h. Excess uric acid in the blood or urine is a characteristic of gout (Clinical Box 1-4).

اسید اوریک از تجزیه پورین ها و با سنتز مستقیم از ۵-فسفریبوزیل پیروفسفات (۵-PRPP) و گلوتامین تشکیل می شود (شکل ۱-۹). در انسان، اسید اوریک از طریق ادرار دفع می شود، اما در سایر پستانداران، اسید اوریک قبل از دفع بیشتر به آلانتوئین اکسید می شود. سطح طبیعی اسید اوریک خون در انسان تقریباً ۴ میلی گرم در دسی لیتر (۰.۲۴ میلی مول در لیتر) است. در کلیه، اسید اوریک فیلتر، بازجذب و ترشح می شود. به طور معمول، ۹۸٪ از اسید اوریک فیلتر شده دوباره جذب می شود و ۲٪ باقی مانده تقریبا ۲۰٪ از مقدار دفع شده را تشکیل می دهد. ۸۰ درصد باقیمانده از ترشح لوله ای حاصل می شود. دفع اسید اوریک در رژیم غذایی بدون پورین حدود ۰.۵ گرم در ۲۴ ساعت و در رژیم غذایی معمولی حدود ۱ گرم در ۲۴ ساعت است. اسید اوریک اضافی در خون یا ادرار از ویژگی های نقرس است (باکس ۱-۴ بالینی).

DNA

DNA is found in bacteria, in the nuclei of eukaryotic cells, and in mitochondria. It is made up of two extremely long nucleotide chains containing the bases adenine (A), guanine (G), thymine (T), and cytosine (C) (Figure 1-10). The chains are bound together by hydrogen bonding between the bases, with A bonding to T and G to C. This stable association forms a double-helical structure (Figure 1-11). The double helical structure of DNA is compacted in the cell by association with histones, and further compacted into chromosomes. A diploid human cell contains 46 chromosomes.

DNA

DNA در باکتری ها، در هسته سلول های یوکاریوتی و در میتوکندری یافت می شود. این ماده از دو زنجیره نوکلئوتیدی بسیار طولانی حاوی بازهای آدنین (A)، گوانین (G)، تیمین (T) و سیتوزین (C) تشکیل شده است (شکل ۱-۱۰). زنجیره‌ها با پیوند هیدروژنی بین پایه‌ها، با پیوند A به T و G به C به هم متصل می‌شوند. این ارتباط پایدار یک ساختار دو مارپیچ را تشکیل می‌دهد (شکل ۱-۱۱). ساختار مارپیچ دوگانه DNA با ارتباط با هیستون ها در سلول فشرده می شود و بیشتر به کروموزوم متراکم می شود. یک سلول دیپلوئید انسانی حاوی ۴۶ کروموزوم است.

FIGURE 1-10 Basic structure of nucleotides and nucleic acids. A and B) The nucleotide cytosine is shown with deoxyribose and with ribose as the principal sugar. C) Purine bases adenine and guanine are bound to each other or to pyrimidine bases, cytosine, thymine, or uracil via a phosphodiester backbone between 2′-deoxyribosyl moieties attached to the nucleobases by an N- glycosidic bond. Note that the backbone has a polarity (ie, a 5′ and a 3′ direction). Thymine is only found in DNA, while uracil is only found in RNA.

شکل ۱-۱۰ ساختار اساسی نوکلئوتیدها و اسیدهای نوکلئیک. الف و ب) نوکلئوتید سیتوزین با دئوکسی ریبوز و با ریبوز به عنوان قند اصلی نشان داده شده است. ج) بازهای پورینی آدنین و گوانین به یکدیگر یا به بازهای پیریمیدین، سیتوزین، تیمین یا اوراسیل از طریق ستون فقرات فسفودی استری بین بخش های ۲′-دئوکسی ریبوزیل متصل به نوکلئوبازها توسط یک پیوند N-گلیکوزیدی متصل می شوند. توجه داشته باشید که ستون فقرات دارای قطبیت (یعنی جهت ۵ و ۳) است. تیمین فقط در DNA یافت می شود، در حالی که اوراسیل فقط در RNA یافت می شود.

FIGURE 1-11 Double-helical structure of DNA. The compact structure has an approximately 2.0 nm thickness and 3.4 nm between full turns of the helix that contains both major and minor grooves. The structure is maintained in the double helix by hydrogen bonding between purines and pyrimidines across individual strands of DNA. Adenine (A) is bound to thymine (T) and cytosine (C) to guanine (G). (Reproduced with permission from Murray RK et al: Harper’s Biochemistry, 28th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2009.)

شکل ۱-۱۱ ساختار دو مارپیچ DNA. ساختار فشرده دارای ضخامت تقریباً ۲.۰ نانومتر و ۳.۴ نانومتر بین چرخش کامل مارپیچ است که شامل شیارهای اصلی و فرعی است. این ساختار در مارپیچ دوگانه با پیوند هیدروژنی بین پورین ها و پیریمیدین ها در سراسر رشته های جداگانه DNA حفظ می شود. آدنین (A) به تیمین (T) و سیتوزین (C) به گوانین (G) متصل است. (تکثیر شده با اجازه موری RK و همکاران: هارپرز بیوشیمی، چاپ بیست و هشتم نیویورک، نیویورک: مک گراو-هیل؛ ۲۰۰۹.)

A fundamental unit of DNA, or a gene, can be defined as the sequence of DNA nucleotides that contain the information for the production of an ordered amino acid sequence for a single polypeptide chain. Interestingly, the protein encoded by a single gene may be subsequently divided into several different physiologically active proteins. Information is accumulating at an accelerating rate about the structure of genes and their regulation. The basic structure of a typical eukaryotic gene is shown in diagrammatic form in Figure 1–۱۲. It is made up of a strand of DNA that includes coding and noncoding regions. In eukaryotes, unlike prokaryotes, the portions of the genes that dictate the formation of proteins are usually broken into several segments (exons) separated by segments that are not translated (introns). Near the transcription start site of the gene is a promoter, which is the site at which RNA polymerase and its cofactors bind. It often includes a thymidine-adenine-thymidine-adenine (TATA) sequence (TATA box), which ensures that transcription starts at the proper point. Farther out in the 5′ region are regulatory elements, which include enhancer and silencer sequences. It has been estimated that each gene has an average of five regulatory sites. Regulatory sequences are sometimes found in the 3′-flanking region as well. In a diploid cell, each gene will have two alleles, or versions of that gene. Each allele occupies the same position on the homologous chromosome. Individual alleles can confer slightly different properties of the gene when fully transcribed. It is interesting to note that changes in single nucleotides within or outside coding regions of a gene (single nucleotide polymorphisms; SNPs) can have great consequences for gene function. The study of SNPs in human disease is a growing and exciting area of genetic research.

یک واحد اساسی DNA یا یک ژن را می توان به عنوان دنباله ای از نوکلئوتیدهای DNA تعریف کرد که حاوی اطلاعاتی برای تولید یک توالی اسید آمینه مرتب شده برای یک زنجیره پلی پپتیدی منفرد است. جالب توجه است که پروتئین کدگذاری شده توسط یک ژن ممکن است متعاقباً به چندین پروتئین مختلف فیزیولوژیکی فعال تقسیم شود. اطلاعات در مورد ساختار ژن ها و تنظیم آنها با سرعت فزاینده ای در حال انباشته شدن است. ساختار اصلی یک ژن یوکاریوتی معمولی به شکل نموداری در شکل ۱-۱۲ نشان داده شده است. از رشته‌ای از DNA تشکیل شده است که شامل مناطق کدکننده و غیرکدکننده است. در یوکاریوت‌ها، برخلاف پروکاریوت‌ها، بخش‌هایی از ژن‌هایی که تشکیل پروتئین‌ها را دیکته می‌کنند معمولاً به چند بخش (اگزون) تقسیم می‌شوند که توسط بخش‌هایی که ترجمه نمی‌شوند (اینترون‌ها) از هم جدا می‌شوند. در نزدیکی محل شروع رونویسی ژن، یک پروموتر وجود دارد، که محلی است که RNA پلیمراز و کوفاکتورهای آن در آن متصل می شوند. اغلب شامل یک توالی تیمیدین-آدنین-تیمیدین-آدنین (TATA) (جعبه TATA) است که تضمین می کند که رونویسی در نقطه مناسب شروع می شود. دورتر در منطقه ۵′ عناصر تنظیمی قرار دارند که شامل دنباله های تقویت کننده و خاموش کننده هستند. تخمین زده شده است که هر ژن به طور متوسط ​​دارای پنج مکان تنظیمی است. توالی های تنظیمی گاهی در ناحیه ۳′-طرف نیز یافت می شوند. در یک سلول دیپلوئید، هر ژن دارای دو آلل یا نسخه ای از آن ژن خواهد بود. هر آلل موقعیت یکسانی را در کروموزوم همولوگ اشغال می کند. آلل های منفرد در صورت رونویسی کامل می توانند خواص اندکی متفاوتی را برای ژن ایجاد کنند. جالب است بدانید که تغییرات در نوکلئوتیدهای منفرد در داخل یا خارج از مناطق کد کننده یک ژن (چند شکلی های تک نوکلئوتیدی؛ SNPs) می تواند عواقب زیادی برای عملکرد ژن داشته باشد. مطالعه SNP ها در بیماری های انسانی یک حوزه رو به رشد و هیجان انگیز از تحقیقات ژنتیکی است.

 FIGURE 1-12 Diagram of the components of a typical eukaryotic gene. The region that produces introns and exons is flanked by noncoding regions. The 5′- flanking region contains stretches of DNA that interact with proteins to facilitate or inhibit transcription. The 3′-flanking region contains the poly(A) addition site. (Modified with permission from Murray RK et al: Harper’s Biochemistry, 28th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2009.)

شکل ۱-۱۲ نمودار اجزای یک ژن یوکاریوتی معمولی. ناحیه ای که اینترون و اگزون تولید می کند با نواحی غیر کد کننده احاطه شده است. ناحیه ۵′- کناری شامل بخش هایی از DNA است که با پروتئین ها برای تسهیل یا مهار رونویسی در تعامل است. ناحیه ۳′-طرفدار حاوی محل افزودن poly(A) است. (اصلاح شده با اجازه موری RK و همکاران: هارپرز بیوشیمی، چاپ بیست و هشتم نیویورک، نیویورک: مک گراو-هیل؛ ۲۰۰۹.)

Gene mutations occur when the base sequence in the DNA is altered from its original sequence. Alterations can be through insertions, deletions, or duplications. Such alterations can affect protein structure and be passed on to daughter cells after cell division. Point mutations are single base substitutions. A variety of chemical modifications (eg, alkylating or intercalating agents, or ionizing radiation) can lead to changes in DNA sequences and mutations. The collection of genes within the full expression of DNA from an organism is termed its genome. An indication of the complexity of DNA in the human haploid genome (the total genetic message) is its size; it is made up of 3 × ۱۰۹ base pairs that can code for approximately 30,000 genes. This genetic message is the blueprint for the heritable characteristics of the cell and its descendants. The proteins formed from the DNA blueprint include all the enzymes, and these in turn control the metabolism of the cell.

جهش‌های ژنی زمانی اتفاق می‌افتند که توالی باز در DNA از توالی اصلی خود تغییر کند. تغییرات می تواند از طریق درج، حذف یا تکرار باشد. چنین تغییراتی می تواند بر ساختار پروتئین تأثیر بگذارد و پس از تقسیم سلولی به سلول های دختر منتقل شود. جهش های نقطه ای جایگزین های تک پایه هستند. انواع اصلاحات شیمیایی (مثلاً عوامل آلکیله کننده یا میانبر یا پرتوهای یونیزه کننده) می توانند منجر به تغییر در توالی های DNA و جهش شوند. مجموعه‌ای از ژن‌ها در بیان کامل DNA یک موجود زنده، ژنوم آن نامیده می‌شود. نشانه پیچیدگی DNA در ژنوم هاپلوئید انسان (کل پیام ژنتیکی) اندازه آن است. از ۳ × ۱۰۹ جفت باز تشکیل شده است که می تواند تقریباً ۳۰۰۰۰ ژن را کد کند. این پیام ژنتیکی نقشه ای برای ویژگی های ارثی سلول و فرزندان آن است. پروتئین‌های تشکیل‌شده از طرح DNA شامل تمام آنزیم‌ها می‌شوند و اینها به نوبه خود متابولیسم سلول را کنترل می‌کنند.

Each nucleated somatic cell in the body contains the full genetic message, yet there is great differentiation and specialization in the functions of the various types of adult cells. Only small parts of the message are normally transcribed. Thus, the genetic message is normally maintained in a repressed state. However, genes are controlled both spatially and temporally. The double helix requires highly regulated interaction by proteins to unravel for replication, transcription, or both.

هر سلول سوماتیک هسته دار در بدن حاوی پیام ژنتیکی کامل است، با این حال تمایز و تخصص زیادی در عملکرد انواع مختلف سلول های بالغ وجود دارد. معمولاً فقط بخش‌های کوچکی از پیام رونویسی می‌شود. بنابراین، پیام ژنتیکی به طور معمول در حالت سرکوب شده حفظ می شود. با این حال، ژن ها هم به صورت مکانی و هم زمانی کنترل می شوند. مارپیچ مضاعف نیاز به برهمکنش بسیار تنظیم شده توسط پروتئین ها دارد تا برای همانندسازی، رونویسی یا هر دو باز شود.

REPLICATION: MITOSIS & MEIOSIS

At the time of each somatic cell division (mitosis), the two DNA chains separate, each serving as a template for the synthesis of a new complementary chain. DNA polymerase catalyzes this reaction. One of the double helices thus formed goes to one daughter cell and one goes to the other, so the amount of DNA in each daughter cell is the same as that in the parent cell. The life cycle of the cell that begins after mitosis is highly regulated and is termed the cell cycle (Figure 1-13). The G1 (or Gap 1) phase represents a period of cell growth and divides the end of mitosis from the DNA synthesis (or S) phase. Following DNA synthesis, the cell enters another period of cell growth, the G2 (Gap 2) phase. The ending of this stage is marked by chromosome condensation and the beginning of mitosis (M stage).

تکرار: میتوز و میوز

در زمان هر تقسیم سلولی جسمی (میتوز)، دو زنجیره DNA از هم جدا می شوند و هر کدام به عنوان الگویی برای سنتز یک زنجیره مکمل جدید عمل می کنند. DNA پلیمراز این واکنش را کاتالیز می کند. یکی از مارپیچ‌های دوتایی که به این ترتیب تشکیل می‌شود به یک سلول دختر و یکی به سلول دیگر می‌رود، بنابراین مقدار DNA در هر سلول دختر به اندازه سلول مادر است. چرخه زندگی سلولی که پس از میتوز شروع می شود بسیار تنظیم شده است و به آن چرخه سلولی می گویند (شکل ۱-۱۳). فاز G1 (یا شکاف ۱) دوره ای از رشد سلولی را نشان می دهد و انتهای میتوز را از فاز سنتز DNA (یا S) تقسیم می کند. پس از سنتز DNA، سلول وارد دوره دیگری از رشد سلولی، فاز G2 (Gap 2) می شود. پایان این مرحله با تراکم کروموزوم و شروع میتوز (مرحله M) مشخص می شود.

FIGURE 1-13 Sequence of events during the cell cycle. A) Immediately following mitosis (M) the cell enters a gap phase (G1). At this point many cells will undergo cell arrest (Go phase). G1 is followed by a DNA synthesis phase (S) a second gap phase (G2) and back to mitosis. B) Stages of mitosis are highlighted.

شکل ۱-۱۳ توالی رویدادها در طول چرخه سلولی. الف) بلافاصله پس از میتوز (M) سلول وارد فاز شکاف (G1) می شود. در این مرحله بسیاری از سلول ها دچار توقف سلولی (فاز برو) می شوند. G1 توسط یک فاز سنتز DNA (S) یک فاز شکاف دوم (G2) و بازگشت به میتوز دنبال می شود. ب) مراحل میتوز برجسته شده است.

In germ cells, reductive division (meiosis) takes place during maturation. The net result is that one of each pair of chromosomes ends up in each mature germ cell; consequently, each mature germ cell contains half the amount of chromosomal material found in somatic cells. Therefore, when a sperm unites with an ovum, the resulting zygote has the full complement of DNA, half of which came from the father and half from the mother. The term “ploidy” is sometimes used to refer to the number of chromosomes in cells. Normal resting diploid cells are euploid and become tetraploid just before division.

در سلول‌های زایا، تقسیم تقلیلی (میوز) در طول بلوغ صورت می‌گیرد. نتیجه خالص این است که یکی از هر جفت کروموزوم به هر سلول زایای بالغ ختم می شود. در نتیجه، هر سلول زایای بالغ حاوی نیمی از مواد کروموزومی موجود در سلول‌های سوماتیک است. بنابراین، هنگامی که یک اسپرم با یک تخمک متحد می شود، زیگوت به دست آمده دارای مکمل کامل DNA است که نیمی از آن از پدر و نیمی از مادر است. اصطلاح “پلوئیدی” گاهی اوقات برای اشاره به تعداد کروموزوم ها در سلول ها استفاده می شود. سلول‌های دیپلوئیدی در حالت استراحت نرمال یوپلوئید هستند و درست قبل از تقسیم به تتراپلوئید تبدیل می‌شوند.

Aneuploidy is the condition in which a cell contains other than the haploid number of chromosomes or an exact multiple of it, and this condition is common in cancerous cells.

آنیوپلوئیدی وضعیتی است که در آن یک سلول حاوی کروموزوم های غیر از تعداد هاپلوئید یا مضرب دقیق آن است و این وضعیت در سلول های سرطانی شایع است.

RNA

The strands of the DNA double helix not only replicate themselves but also serve as templates by lining up complementary bases for the formation in the nucleus of RNA. RNA differs from DNA in that it is single-stranded, has uracil (U) in place of thymine (T), and its sugar moiety is ribose rather than 2′-deoxyribose (Figure 1-10). The production of RNA from DNA is called transcription. Transcription can lead to several types of RNA including: messenger RNA (mRNA), transfer RNA (tRNA), ribosomal RNA (rRNA), and other RNAs. Transcription is catalyzed by various forms of RNA polymerase.

RNA

رشته‌های مارپیچ دوگانه DNA نه تنها خود را تکثیر می‌کنند، بلکه با ردیف کردن پایه‌های مکمل برای تشکیل در هسته RNA به عنوان الگو عمل می‌کنند. تفاوت RNA با DNA در این است که تک رشته ای است، اوراسیل (U) به جای تیمین (T) دارد و بخش قند آن به جای ۲′-دئوکسی ریبوز ریبوز است (شکل ۱-۱۰). تولید RNA از DNA را رونویسی می نامند. رونویسی می تواند به انواع مختلفی از RNA منجر شود از جمله: RNA پیام رسان (mRNA)، RNA انتقالی (tRNA)، RNA ریبوزومی (rRNA)، و RNA های دیگر. رونویسی توسط اشکال مختلف RNA پلیمراز کاتالیز می شود.

Typical transcription of an mRNA is shown in Figure 1-14. When suitably activated, transcription of the gene into a pre-mRNA starts at the cap site and ends about 20 bases beyond the AATAAA sequence. The RNA transcript is capped in the nucleus by addition of 7-methylguanosine triphosphate to the 5′ end; this cap is necessary for proper binding to the ribosome. A poly(A) tail of about 100 bases is added to the untranslated segment at the 3′ end to help maintain the stability of the mRNA. The pre-mRNA formed by capping and addition of the poly(A) tail is then processed by elimination of the introns, and once this posttranscriptional modification is complete, the mature mRNA moves to the cytoplasm. Posttranscriptional modification of the pre-mRNA is a regulated process where differential splicing can occur to form more than one mRNA from a single pre-mRNA. The introns of some genes are eliminated by spliceosomes, complex units that are made up of small RNAs and proteins. Other introns are eliminated by self-splicing by the RNA they contain. Because of introns and splicing, more than one mRNA can be formed from the same gene.

رونویسی معمولی یک mRNA در شکل ۱-۱۴ نشان داده شده است. هنگامی که به طور مناسب فعال شود، رونویسی ژن به یک پیش mRNA از محل کلاه شروع می شود و حدود ۲۰ باز فراتر از توالی AATAAA پایان می یابد. رونوشت RNA با افزودن ۷-متیل گوانوزین تری فسفات به انتهای ۵′ در هسته بسته می شود. این کلاه برای اتصال مناسب به ریبوزوم ضروری است. یک دم poly(A) از حدود ۱۰۰ باز به بخش ترجمه نشده در انتهای ۳′ اضافه می شود تا به حفظ پایداری mRNA کمک کند. قبل از mRNA که با پوشاندن و افزودن دم پلی (A) تشکیل می شود، سپس با حذف اینترون ها پردازش می شود، و هنگامی که این اصلاح پس از رونویسی کامل شد، mRNA بالغ به سیتوپلاسم حرکت می کند. اصلاح پس از رونویسی pre-mRNA یک فرآیند تنظیم شده است که در آن پیرایش تفاضلی می تواند برای تشکیل بیش از یک mRNA از یک pre-mRNA منفرد رخ دهد. اینترون‌های برخی از ژن‌ها توسط اسپلایسوم‌ها، واحدهای پیچیده‌ای که از RNA‌ها و پروتئین‌های کوچک تشکیل شده‌اند، حذف می‌شوند. سایر اینترون ها با خودپیچیدن توسط RNA موجود در آنها حذف می شوند. به دلیل اینترون ها و پیرایش، بیش از یک mRNA می تواند از یک ژن تشکیل شود.

FIGURE 1-14 Transcription of a typical mRNA. Steps in transcription from a typical gene to a processed mRNA are shown. Cap, cap site; AAAAAA, poly(A) site.

شکل ۱-۱۴ رونویسی یک mRNA معمولی. مراحل رونویسی از یک ژن معمولی به یک mRNA پردازش شده نشان داده شده است. سرپوش، سایت کلاهک; AAAAAA، سایت پلی (A).

Most forms of RNA in the cell are involved in translation, or protein synthesis. A brief outline of the transition from transcription to translation is shown in Figure 1-15. In the cytoplasm, ribosomes provide a template for tRNA to deliver specific amino acids to a growing polypeptide chain based on specific sequences in mRNA. The mRNA molecules are smaller than the DNA molecules, and each represents a transcript of a small segment of the DNA chain. For comparison, the molecules of tRNA contain only 70-80 nitrogenous bases, compared with hundreds in mRNA and 3 billion in DNA. A newer class of RNA, microRNAs, have recently been reported. MicroRNAs measure approximately 21-25-nucleotides in length and have been shown to negatively regulate gene expression at the posttranscriptional level. It is expected that roles for these small RNAs will continue to expand as research into their function continues.

بیشتر اشکال RNA در سلول در ترجمه یا سنتز پروتئین نقش دارند. یک طرح کلی از انتقال از رونویسی به ترجمه در شکل ۱-۱۵ نشان داده شده است. در سیتوپلاسم، ریبوزوم ها الگویی برای tRNA برای تحویل اسیدهای آمینه خاص به زنجیره پلی پپتیدی در حال رشد بر اساس توالی های خاص در mRNA ارائه می کنند. مولکول‌های mRNA کوچک‌تر از مولکول‌های DNA هستند و هر کدام رونوشتی از بخش کوچکی از زنجیره DNA را نشان می‌دهند. برای مقایسه، مولکول های tRNA تنها حاوی ۷۰-۸۰ باز نیتروژن هستند، در مقایسه با صدها در mRNA و ۳ میلیارد در DNA. اخیراً یک کلاس جدیدتر از RNA، microRNA ها گزارش شده است. MicroRNA ها تقریباً ۲۱-۲۵-نوکلئوتید طول دارند و نشان داده شده است که بیان ژن را در سطح پس از رونویسی تنظیم منفی می کنند. انتظار می رود با ادامه تحقیقات در مورد عملکرد آنها، نقش این RNA های کوچک همچنان گسترش یابد.

FIGURE 1-15 Diagrammatic outline of transcription to translation. In the nucleus, a messenger RNA is produced from the DNA molecule. This messenger RNA is processed and moved to the cytosol where it is presented to the ribosome. It is at the ribosome where charged tRNA match up with their complementary codons of mRNA to position the amino acid for growth of the polypeptide chain. The lines with multiple short projections in DNA and RNA represent individual bases. Small boxes labeled A represent individual amino acids.

شکل ۱-۱۵ طرح کلی نموداری رونویسی تا ترجمه. در هسته، یک RNA پیام رسان از مولکول DNA تولید می شود. این RNA پیام رسان پردازش شده و به سیتوزول منتقل می شود و در آنجا به ریبوزوم ارائه می شود. در ریبوزوم است که tRNA باردار با کدون‌های مکمل mRNA آنها هماهنگ می‌شود تا اسید آمینه را برای رشد زنجیره پلی پپتیدی قرار دهد. خطوط با برآمدگی های کوتاه متعدد در DNA و RNA نشان دهنده بازهای منفرد هستند. جعبه های کوچک با برچسب A نشان دهنده اسیدهای آمینه منفرد هستند.

AMINO ACIDS & PROTEINS

AMINO ACIDS

Amino acids that form the basic building blocks for proteins are identified in Table 1-3. These amino acids are often referred to by their corresponding three- letter, or single-letter abbreviations (eg, Ala or A for alanine). Various other important amino acids such as ornithine, 5-hydroxytryptophan, L-dopa, taurine, and thyroxine (T4) are present in the body but are not found in proteins. In higher animals, the L isomers of the amino acids are the only naturally occurring forms in proteins. The L isomers of hormones such as thyroxine are much more active than the D isomers. The amino acids are acidic, neutral, or basic, depending on the relative proportions of free acidic (-COOH) or basic (-NH2) groups in the molecule. Some of the amino acids are nutritionally essential amino acids, that is, they must be obtained in the diet, because they cannot be made in the body. Arginine and histidine must be provided through diet during times of rapid growth or recovery from illness and are termed conditionally essential. All others are nonessential amino acids in the sense that they can be synthesized in vivo in amounts sufficient to meet metabolic needs.

اسیدهای آمینه و پروتئین ها

اسیدهای آمینه

اسیدهای آمینه که بلوک های ساختمانی اساسی برای پروتئین ها را تشکیل می دهند در جدول ۱-۳ مشخص شده اند. این اسیدهای آمینه اغلب با اختصارات سه حرفی یا تک حرفی مربوطه (مثلاً Ala یا A برای آلانین) نامیده می شوند. اسیدهای آمینه مهم دیگر مانند اورنیتین، ۵-هیدروکسی تریپتوفان، ال-دوپا، تورین و تیروکسین (T_۴) در بدن وجود دارند اما در پروتئین ها یافت نمی شوند. در حیوانات بالاتر، ایزومرهای L اسیدهای آمینه تنها اشکال طبیعی موجود در پروتئین ها هستند. ایزومرهای L هورمونهایی مانند تیروکسین بسیار فعالتر از ایزومرهای D هستند. اسیدهای آمینه اسیدی، خنثی یا بازی هستند، بسته به نسبت نسبی گروه های اسید آزاد (COOH-) یا بازی (NH_۲-) در مولکول. برخی از آمینو اسیدها از نظر تغذیه ای اسیدهای آمینه ضروری هستند، یعنی باید در رژیم غذایی به دست آیند، زیرا در بدن ساخته نمی شوند. آرژنین و هیستیدین باید از طریق رژیم غذایی در زمان رشد سریع یا بهبودی پس از بیماری تامین شوند و به صورت مشروط ضروری نامیده می شوند. بقیه اسیدهای آمینه غیر ضروری هستند به این معنا که می توانند در داخل بدن در مقادیر کافی برای رفع نیازهای متابولیکی سنتز شوند.

TABLE 1-3 Amino acids found in proteins.

جدول ۱-۳ اسیدهای آمینه موجود در پروتئین ها.

Those in bold type are the nutritionally essential amino acids or conditionally essential amino acids. The generally accepted three-letter and one-letter abbreviations for the amino acids are shown in parentheses.

آمینو اسیدهای ضروری از نظر تغذیه یا آمینو اسیدهای شرطی ضروری هستند. اختصارات سه حرفی و یک حرفی پذیرفته شده برای اسیدهای آمینه در داخل پرانتز نشان داده شده است.

^aSelenocysteine is a rare amino acid in which the sulfur of cysteine is replaced by selenium. The codon UGA is usually a stop codon, but in certain situations it codes for selenocysteine.

سلنوسیستئین یک اسید آمینه نادر است که در آن گوگرد سیستئین با سلنیوم جایگزین می شود. کدون UGA معمولا یک کدون توقف است، اما در شرایط خاص سلنوسیستئین را کد می کند.

^bThere are no tRNAs for these four amino acids; they are formed by posttranslational modification of the corresponding unmodified amino acid in peptide linkage. There are tRNAs for selenocysteine and the remaining 20 amino acids, and they are incorporated into peptides and proteins under direct genetic control.

هیچ tRNA برای این چهار اسید آمینه وجود ندارد؛ آنها با اصلاح پس از ترجمه اسید آمینه اصلاح نشده مربوطه در پیوند پپتیدی تشکیل می‌شوند.

^cArginine and histidine are sometimes called “conditionally essential”-they are not necessary for maintenance of nitrogen balance, but are needed for normal growth (especially for children).

آرژنین و هیستیدین گاهی اوقات “ضروری مشروط” نامیده می شوند – آنها برای حفظ تعادل نیتروژن ضروری نیستند، اما برای رشد طبیعی (به ویژه برای کودکان) مورد نیاز هستند.

THE AMINO ACID POOL

Although small amounts of proteins are absorbed from the gastrointestinal tract and some peptides are also absorbed, most ingested proteins are digested into their constituent amino acids before absorption. Traditionally, peptides are defined as molecules that consist of 2-100 amino acids, while proteins are made up of 100 or more amino acids. The body’s proteins are being continuously hydrolyzed to amino acids and resynthesized. The turnover rate of endogenous proteins averages 80-100 g/day, being highest in the intestinal mucosa and practically nil in the extracellular structural protein, collagen. The amino acids formed by endogenous protein breakdown are identical to those derived from ingested protein. Together they form a common amino acid pool that supplies the needs of the body (Figure 1-16).

منبع اسید آمینه

اگرچه مقادیر کمی از پروتئین ها از دستگاه گوارش جذب می شوند و برخی از پپتیدها نیز جذب می شوند، بیشتر پروتئین های بلعیده شده قبل از جذب در اسیدهای آمینه تشکیل دهنده خود هضم می شوند. به طور سنتی، پپتیدها به عنوان مولکول هایی تعریف می شوند که از ۲-۱۰۰ اسید آمینه تشکیل شده اند، در حالی که پروتئین ها از ۱۰۰ یا بیشتر اسید آمینه تشکیل شده اند. پروتئین های بدن به طور مداوم به اسیدهای آمینه هیدرولیز شده و دوباره سنتز می شوند. نرخ گردش پروتئین های درون زا به طور متوسط ​​۸۰-۱۰۰ گرم در روز است که در مخاط روده بالاترین و در پروتئین ساختاری خارج سلولی، کلاژن، تقریبا صفر است. آمینو اسیدهایی که از تجزیه پروتئین درون زا تشکیل می شوند با آمینو اسیدهایی که از پروتئین مصرف شده به دست می آیند یکسان هستند. آنها با هم یک مخزن اسید آمینه مشترک را تشکیل می دهند که نیازهای بدن را تامین می کند (شکل ۱-۱۶).

FIGURE 1–۱۶ Amino acids in the body. There is an extensive network of amino acid turnover in the body. Boxes represent large pools of amino acids and some of the common interchanges are represented by arrows. Note that most amino acids come from the diet and end up in protein; however, a large portion of amino acids are interconverted and can feed into and out of a common metabolic pool through amination reactions.

شکل ۱-۱۶ اسیدهای آمینه در بدن. شبکه گسترده ای از گردش اسید آمینه در بدن وجود دارد. جعبه ها حوضچه های بزرگی از اسیدهای آمینه را نشان می دهند و برخی از تبادلات رایج با فلش نشان داده می شوند. توجه داشته باشید که اکثر اسیدهای آمینه از رژیم غذایی می آیند و در نهایت به پروتئین می رسند. با این حال، بخش بزرگی از اسیدهای آمینه به صورت متقابل تبدیل می شوند و می توانند از طریق واکنش های آمیناسیون به داخل و خارج یک مخزن متابولیک مشترک تغذیه شوند.

PROTEINS

Proteins are made up of large numbers of amino acids linked into chains by peptide bonds joining the amino group of one amino acid to the carboxyl group of the next (Figure 1-17). In addition, some proteins contain carbohydrates (glycoproteins) and lipids (lipoproteins). Smaller chains of amino acids are called peptides or polypeptides. The boundaries between peptides, polypeptides, and proteins are not well defined. For this text, amino acid chains containing 2-10 amino acid residues are called peptides, chains containing more than 10 but fewer than 100 amino acid residues are called polypeptides, and chains containing 100 or more amino acid residues are called proteins.

پروتئین ها

پروتئین ها از تعداد زیادی اسید آمینه تشکیل شده اند که با پیوندهای پپتیدی به زنجیره ای متصل شده اند که گروه آمینه یک آمینو اسید را به گروه کربوکسیل دیگری می پیوندد (شکل ۱-۱۷). علاوه بر این، برخی از پروتئین ها حاوی کربوهیدرات (گلیکوپروتئین) و لیپید (لیپوپروتئین) هستند. زنجیره های کوچکتر اسیدهای آمینه پپتید یا پلی پپتید نامیده می شوند. مرزهای بین پپتیدها، پلی پپتیدها و پروتئین ها به خوبی مشخص نیست. برای این متن، زنجیره های اسید آمینه حاوی ۲-۱۰ باقی مانده اسید آمینه پپتید، زنجیره های حاوی بیش از ۱۰ اما کمتر از ۱۰۰ باقی مانده اسید آمینه پلی پپتید و زنجیره های حاوی ۱۰۰ یا بیشتر باقی مانده اسید آمینه پروتئین نامیده می شوند.

FIGURE 1-17 Amino acid structure and formation of peptide bonds. The dashed line shows where peptide bonds are formed between two amino acids. The highlighted area is released as H2O. R, remainder of the amino acid. For example, in glycine, R = H; in glutamate, R = —(CH2)2—COO ̄.

شکل ۱-۱۷ ساختار اسید آمینه و تشکیل پیوندهای پپتیدی. خط چین نشان می دهد که پیوندهای پپتیدی در کجا بین دو اسید آمینه ایجاد می شود. ناحیه برجسته شده به صورت H_۲O منتشر می شود. R، باقی مانده اسید آمینه. به عنوان مثال، در گلیسین، R = H; در گلوتامات، R = —(CH_۲)_۲—COO ̄.

The order of the amino acids in the peptide chains is called the primary structure of a protein. The chains are twisted and folded in complex ways, and the term secondary structure of a protein refers to the spatial arrangement produced by the twisting and folding. A common secondary structure is a regular coil with 3.7 amino acid residues per turn (a-helix). Another common secondary structure is a ẞ-sheet. An antiparallel ẞ-sheet is formed when extended polypeptide chains fold back and forth on one another and hydrogen bonding occurs between the peptide bonds on neighboring chains. Parallel ẞ-sheets between polypeptide chains also occur. The tertiary structure of a protein is the arrangement of the twisted chains into layers, crystals, or fibers. Many protein molecules are made of several proteins, or subunits (eg, hemoglobin), and the term quaternary structure is used to refer to the arrangement of the subunits into a functional structure.

ترتیب اسیدهای آمینه در زنجیره های پپتیدی را ساختار اولیه پروتئین می گویند. زنجیرها به روش های پیچیده ای پیچ خورده و تا می شوند و اصطلاح ساختار ثانویه پروتئین به آرایش فضایی ایجاد شده توسط پیچش و تا زدن اشاره دارد. یک ساختار ثانویه رایج یک سیم پیچ معمولی با ۳.۷ باقیمانده اسید آمینه در هر نوبت (a-helix) است. یکی دیگر از ساختارهای ثانویه رایج، ẞ-ورق است. هنگامی که زنجیره های پلی پپتیدی گسترده روی یکدیگر به جلو و عقب تا می شوند و پیوند هیدروژنی بین پیوندهای پپتیدی در زنجیره های مجاور ایجاد می شود، یک صفحه ضد موازی تشکیل می شود. صفحات موازی ẞ بین زنجیره های پلی پپتیدی نیز رخ می دهد. ساختار سوم پروتئین، آرایش زنجیره های پیچ خورده به لایه ها، کریستال ها یا الیاف است. بسیاری از مولکول های پروتئین از چندین پروتئین یا زیر واحد (مثلا هموگلوبین) ساخته شده اند و اصطلاح ساختار چهارتایی برای اشاره به آرایش زیر واحدها در یک ساختار عملکردی استفاده می شود.

PROTEIN SYNTHESIS

The process of protein synthesis, translation, is the conversion of information encoded in mRNA to a protein (Figure 1-15). As described previously, when a definitive mRNA reaches a ribosome in the cytoplasm, it dictates the formation of a polypeptide chain. Amino acids in the cytoplasm are activated by combination with an enzyme and AMP (adenylate), and each activated amino acid then combines with a specific molecule of tRNA. There is at least one tRNA for each of the 20 unmodified amino acids found in large quantities in the body proteins of animals, but some amino acids have more than one tRNA. The tRNA-amino acid-adenylate complex is next attached to the mRNA template, a process that occurs in the ribosomes. The tRNA “recognizes” the proper spot to attach on the mRNA template because it has on its active end a set of three bases that are complementary to a set of three bases in a particular spot on the mRNA chain. The genetic code is made up of such triplets (codons), sequences of three purine, pyrimidine, or purine and pyrimidine bases; each codon stands for a particular amino acid.

سنتز پروتئین

فرآیند سنتز پروتئین، ترجمه، تبدیل اطلاعات کدگذاری شده در mRNA به پروتئین است (شکل ۱-۱۵). همانطور که قبلاً توضیح داده شد، هنگامی که یک mRNA قطعی به یک ریبوزوم در سیتوپلاسم می رسد، تشکیل یک زنجیره پلی پپتیدی را دیکته می کند. اسیدهای آمینه در سیتوپلاسم با ترکیب با یک آنزیم و AMP (آدنیلات) فعال می شوند و هر اسید آمینه فعال شده سپس با یک مولکول خاص tRNA ترکیب می شود. حداقل یک tRNA برای هر یک از ۲۰ اسید آمینه اصلاح نشده وجود دارد که به مقدار زیاد در پروتئین های بدن حیوانات یافت می شود، اما برخی از اسیدهای آمینه بیش از یک tRNA دارند. کمپلکس tRNA-آمینو اسید-آدنیلات در مرحله بعدی به قالب mRNA متصل می شود، فرآیندی که در ریبوزوم ها اتفاق می افتد. tRNA نقطه مناسب برای اتصال روی الگوی mRNA را “تشخیص می دهد” زیرا در انتهای فعال خود مجموعه ای از سه پایه دارد که مکمل مجموعه ای از سه باز در یک نقطه خاص در زنجیره mRNA هستند. کد ژنتیکی از این سه قلوها (کدون ها)، توالی هایی از سه پایه پورین، پیریمیدین، یا پورین و پیریمیدین تشکیل شده است. هر کدون مخفف یک اسید آمینه خاص است.

Translation typically starts in the ribosomes with an AUG (transcribed from ATG in the gene), which codes for methionine. The amino terminal (or N- terminal) amino acid is then added, and the chain is lengthened one amino acid at a time. The mRNA attaches to the 40S subunit of the ribosome during protein synthesis, the polypeptide chain being formed attaches to the 60S subunit, and the tRNA attaches to both. As the amino acids are added in the order dictated by the codon, the ribosome moves along the mRNA molecule like a bead on a string. Translation stops at one of three stop, or nonsense, codons (UGA, UAA, or UAG), and the polypeptide chain is released. The tRNA molecules are used again. The mRNA molecules are typically reused approximately 10 times before being replaced. It is common to have more than one ribosome on a given mRNA chain at a time. The mRNA chain plus its collection of ribosomes is visible under the electron microscope as an aggregation of ribosomes called a polyribosome.

ترجمه معمولاً در ریبوزوم ها با یک AUG (رونویسی شده از ATG در ژن) شروع می شود که متیونین را کد می کند. سپس آمینو اسید (یا ترمینال N) به آن اضافه می شود و زنجیره در یک زمان یک اسید آمینه طولانی می شود. mRNA در طول سنتز پروتئین به زیر واحد 40S ریبوزوم متصل می شود، زنجیره پلی پپتیدی تشکیل شده به زیر واحد 60S و tRNA به هر دو متصل می شود. همانطور که اسیدهای آمینه به ترتیب دیکته شده توسط کدون اضافه می شوند، ریبوزوم در طول مولکول mRNA مانند یک مهره روی یک رشته حرکت می کند. ترجمه در یکی از کدون های سه توقف یا مزخرف (UGA، UAA یا UAG) متوقف می شود و زنجیره پلی پپتیدی آزاد می شود. مولکول های tRNA دوباره استفاده می شوند. مولکول‌های mRNA معمولاً ۱۰ بار قبل از تعویض مجدد مورد استفاده قرار می‌گیرند. وجود بیش از یک ریبوزوم در یک زنجیره mRNA در یک زمان معمول است. زنجیره mRNA به اضافه مجموعه ریبوزوم های آن در زیر میکروسکوپ الکترونی به صورت تجمعی از ریبوزوم ها به نام پلی ریبوزوم قابل مشاهده است.

POSTTRANSLATIONAL MODIFICATION

After the polypeptide chain is formed, it “folds” into its biological form and can be further modified to the final protein by one or more of a combination of reactions that include hydroxylation, carboxylation, glycosylation, or phosphorylation of amino acid residues; cleavage of peptide bonds that converts a larger polypeptide to a smaller form; and the further folding, packaging, or folding and packaging of the protein into its ultimate, often complex configuration. Protein folding is a complex process that is dictated primarily by the sequence of the amino acids in the polypeptide chain. In some instances, however, nascent proteins associate with other proteins called chaperones, which prevent inappropriate contacts with other proteins and ensure that the final “proper” conformation of the nascent protein is reached.

اصلاح پس از ترجمه

پس از تشکیل زنجیره پلی پپتیدی، به شکل بیولوژیکی خود تا می‌شود و می‌تواند توسط یک یا چند واکنش که شامل هیدروکسیلاسیون، کربوکسیلاسیون، گلیکوزیلاسیون یا فسفوریلاسیون باقی‌مانده‌های اسید آمینه می‌شود، به پروتئین نهایی تغییر یابد. جدا شدن پیوندهای پپتیدی که پلی پپتید بزرگتر را به شکل کوچکتر تبدیل می کند. و تا کردن، بسته بندی، یا تا کردن و بسته بندی پروتئین به پیکربندی نهایی و اغلب پیچیده آن. تاخوردگی پروتئین یک فرآیند پیچیده است که عمدتاً توسط توالی اسیدهای آمینه در زنجیره پلی پپتیدی دیکته می شود. با این حال، در برخی موارد، پروتئین‌های نوپا با پروتئین‌های دیگری به نام چپرون مرتبط می‌شوند، که از تماس نامناسب با پروتئین‌های دیگر جلوگیری می‌کند و اطمینان حاصل می‌کند که ترکیب نهایی “مناسب” پروتئین نوپا حاصل می‌شود.

Proteins also contain information that helps direct them to individual cell compartments. Many proteins that are destined to be secreted or stored in organelles and most transmembrane proteins have at their amino terminal a signal peptide (leader sequence) that guides them into the endoplasmic reticulum. The sequence is made up of 15-30 predominantly hydrophobic amino acid residues. The signal peptide, once synthesized, binds to a signal recognition particle (SRP), a complex molecule made up of six polypeptides and 7S RNA, one of the small RNAs. The SRP stops translation until it binds to a translocon, a pore in the endoplasmic reticulum that is a heterotrimeric structure made up of Sec 61 proteins. The ribosome also binds, and the signal peptide leads the growing peptide chain into the cavity of the endoplasmic reticulum (Figure 1-18). The signal peptide is next cleaved from the rest of the peptide by a signal peptidase while the rest of the peptide chain is still being synthesized. SRPs are not the only signals that help direct proteins to their proper place in or out of the cell; other signal sequences, posttranslational modifications, or both (eg, glycosylation) can serve this function.

پروتئین ها همچنین حاوی اطلاعاتی هستند که به هدایت آنها به بخش های سلولی کمک می کند. بسیاری از پروتئین هایی که قرار است در اندامک ها ترشح یا ذخیره شوند و بیشتر پروتئین های گذرنده در پایانه آمینه خود دارای یک پپتید سیگنال (دنباله رهبر) هستند که آنها را به داخل شبکه آندوپلاسمی هدایت می کند. این توالی از ۱۵-۳۰ باقیمانده اسید آمینه عمدتاً آبگریز تشکیل شده است. پپتید سیگنال، پس از سنتز، به یک ذره تشخیص سیگنال (SRP)، یک مولکول پیچیده متشکل از شش پلی پپتید و 7S RNA، یکی از RNA های کوچک، متصل می شود. SRP ترجمه را متوقف می کند تا زمانی که به translocon متصل شود، منافذی در شبکه آندوپلاسمی که یک ساختار هتروتریمری است که از پروتئین های Sec 61 تشکیل شده است. ریبوزوم نیز متصل می شود و پپتید سیگنال زنجیره پپتیدی در حال رشد را به داخل حفره شبکه آندوپلاسمی هدایت می کند (شکل ۱-۱۸). سپس پپتید سیگنال توسط یک پپتیداز سیگنال از بقیه پپتید جدا می شود در حالی که بقیه زنجیره پپتیدی هنوز در حال سنتز است. SRP ها تنها سیگنال هایی نیستند که به هدایت پروتئین ها به محل مناسب خود در داخل یا خارج از سلول کمک می کنند. توالی های سیگنال دیگر، تغییرات پس از ترجمه، یا هر دو (مثلا، گلیکوزیلاسیون) می توانند این عملکرد را انجام دهند.

FIGURE 1–۱۸ Translation of protein into the endoplasmic reticulum according to the signal hypothesis. The ribosomes synthesizing a protein move along the mRNA from the 5′ to the 3′ end. When the signal peptide of a protein destined for secretion, the cell membrane, or lysosomes emerges from the large unit of the ribosome, it binds to a signal recognition particle (SRP), and this arrests further translation until it binds to the translocon on the endoplasmic reticulum. C, carboxyl end of protein; N, amino end of protein. (Reproduced with permission from Perara E, Lingappa VR: Transport of proteins into and across the endoplasmic reticulum membrane. In: Protein Transfer and Organelle Biogenesis. Das RC, Robbins PW (editors). Academic Press, 1988.)

شکل ۱-۱۸ ترجمه پروتئین به شبکه آندوپلاسمی مطابق با فرضیه سیگنال. ریبوزوم‌هایی که یک پروتئین را سنتز می‌کنند در طول mRNA از انتهای ۵ به سمت ۳ حرکت می‌کنند. هنگامی که پپتید سیگنال پروتئینی که برای ترشح، غشای سلولی یا لیزوزوم‌ها از واحد بزرگ ریبوزوم خارج می‌شود، به یک ذره تشخیص سیگنال (SRP) متصل می‌شود و این امر ترجمه بیشتر را متوقف می‌کند تا زمانی که به translocon روی شبکه آندوپلاسمی متصل شود. C، کربوکسیل انتهای پروتئین. N، انتهای آمینو پروتئین. (تکثیر شده با مجوز Perara E، Lingappa VR: انتقال پروتئین ها به داخل و از طریق غشای شبکه آندوپلاسمی. در: انتقال پروتئین و بیوژنز اندامک. Das RC، رابینز PW (ویراستاران). انتشارات آکادمیک، ۱۹۸۸.)

UBIQUITINATION & PROTEIN DEGRADATION

Like protein synthesis, protein degradation is a carefully regulated, complex process. It has been estimated that overall, up to 30% of newly produced proteins are abnormal, such as can occur during improper folding. Aged normal proteins also need to be removed as they are replaced. Conjugation of proteins to the 74-amino-acid polypeptide ubiquitin marks them for degradation. This polypeptide is highly conserved and is present in species ranging from bacteria to humans. The process of binding ubiquitin is called ubiquitination, and in some instances, multiple ubiquitin molecules bind (polyubiquitination). Ubiquitination of cytoplasmic proteins, including integral proteins of the endoplasmic reticulum, can mark the proteins for degradation in multisubunit proteolytic particles, or proteasomes. Ubiquitination of membrane proteins, such as the growth hormone receptors, also marks them for degradation; however, these can be degraded in lysosomes as well as via the proteasomes. Alteration of proteins by ubiquitin or the small ubiquitin-related modifier (SUMO), however, does not necessarily lead to degradation. More recently it has been shown that these posttranslational modifications can play important roles in protein-protein interactions and various cellular signaling pathways.

UBIQUITINATION و تخریب پروتئین

مانند سنتز پروتئین، تجزیه پروتئین نیز یک فرآیند پیچیده و با دقت تنظیم شده است. تخمین زده شده است که به طور کلی، تا ۳۰٪ از پروتئین های جدید تولید شده غیر طبیعی هستند، مانند این که در هنگام تا شدن نامناسب رخ می دهد. پروتئین های نرمال قدیمی نیز باید با جایگزینی حذف شوند. ترکیب پروتئین ها با پلی پپتید ۷۴ آمینو اسیدی یوبیکوئیتین آنها را برای تجزیه مشخص می کند. این پلی پپتید بسیار حفاظت شده است و در گونه های مختلف از باکتری گرفته تا انسان وجود دارد. فرآیند اتصال به یوبی کوئیتین را یوبی کوئیتینیشن می نامند و در برخی موارد، چندین مولکول یوبی کوئیتین به هم متصل می شوند (پلی بی کوئیتیناسیون). یوبی کوئیتیناسیون پروتئین های سیتوپلاسمی، از جمله پروتئین های انتگرال شبکه آندوپلاسمی، می تواند پروتئین ها را برای تجزیه در ذرات پروتئولیتیک چند زیر واحدی یا پروتئازوم ها مشخص کند. Ubiquitination پروتئین های غشایی، مانند گیرنده های هورمون رشد، همچنین آنها را برای تخریب مشخص می کند. با این حال، این ها می توانند در لیزوزوم ها و همچنین از طریق پروتئازوم ها تجزیه شوند. با این حال، تغییر پروتئین‌ها توسط یوبی‌کویتین یا اصلاح‌کننده کوچک مرتبط با یوبی‌کویتین (SUMO)، لزوماً منجر به تخریب نمی‌شود. اخیراً نشان داده شده است که این تغییرات پس از ترجمه می توانند نقش مهمی در تعاملات پروتئین-پروتئین و مسیرهای مختلف سیگنال دهی سلولی ایفا کنند.

There is an obvious balance between the rate of production of a protein and its destruction, so ubiquitin conjugation is of major importance in cellular physiology. The rates at which individual proteins are metabolized vary, and the body has mechanisms by which abnormal proteins are recognized and degraded more rapidly than normal body constituents. For example, abnormal hemoglobins are metabolized rapidly in individuals with congenital hemoglobinopathies (see Chapter 31).

تعادل آشکاری بین سرعت تولید پروتئین و تخریب آن وجود دارد، بنابراین کونژوگاسیون یوبیکوئیتین در فیزیولوژی سلولی اهمیت زیادی دارد. سرعت متابولیزه شدن پروتئین‌ها متفاوت است و بدن مکانیسم‌هایی دارد که توسط آن پروتئین‌های غیرعادی سریع‌تر از اجزای طبیعی بدن شناسایی و تجزیه می‌شوند. برای مثال، هموگلوبین های غیرطبیعی در افراد مبتلا به هموگلوبینوپاتی های مادرزادی به سرعت متابولیزه می شوند (به فصل ۳۱ مراجعه کنید).

CATABOLISM OF AMINO ACIDS

The short-chain fragments produced by amino acid, carbohydrate, and fat catabolism are very similar (see below). From this common metabolic pool (Figure 1-16) of intermediates, carbohydrates, proteins, and fats can be synthesized. These fragments can enter the citric acid cycle (or tricarboxylic acid cycle or Krebs cycle), a final common pathway of catabolism, in which they are broken down to hydrogen atoms and CO2. Interconversion of amino acids involves transfer, removal, or formation of amino groups. Transamination reactions, conversion of one amino acid to the corresponding keto acid with simultaneous conversion of another keto acid to an amino acid, occur in many tissues: 

کاتابولیسم اسیدهای آمینه

قطعات زنجیره کوتاه تولید شده توسط کاتابولیسم اسید آمینه، کربوهیدرات و چربی بسیار شبیه هستند (به زیر مراجعه کنید). از این مخزن متابولیک مشترک (شکل ۱-۱۶) مواد واسطه، کربوهیدرات ها، پروتئین ها و چربی ها را می توان سنتز کرد. این قطعات می توانند وارد چرخه اسید سیتریک (یا چرخه اسید تری کربوکسیلیک یا چرخه کربس) شوند، یک مسیر مشترک نهایی کاتابولیسم، که در آن به اتم های هیدروژن و CO_۲ تجزیه می شوند. تبدیل آمینو اسیدها شامل انتقال، حذف یا تشکیل گروه های آمینه است. واکنش های ترانس آمینواسیون، تبدیل یک اسید آمینه به کتواسید مربوطه با تبدیل همزمان کتواسید دیگر به یک اسید آمینه، در بسیاری از بافت ها رخ می دهد:

Oxidative deamination of amino acids occurs in the liver. An imino acid is formed by dehydrogenation, and this compound is hydrolyzed to the corresponding keto acid, with production of NH_۴+:

دآمیناسیون اکسیداتیو اسیدهای آمینه در کبد رخ می دهد. یک اسید ایمینو از هیدروژن زدایی تشکیل می شود و این ترکیب با تولید NH4+ به اسید کتو مربوطه هیدرولیز می شود:

Interconversions between the amino acid pool and the common metabolic pool are summarized in Figure 1–۱۹. Leucine, isoleucine, phenylalanine, and tyrosine are said to be ketogenic because they are converted to the ketone body acetoacetate (see below). Alanine and many other amino acids are glucogenic or gluconeogenic; that is, they give rise to compounds that can readily be converted to glucose.

تبدیل های متقابل بین مخزن اسید آمینه و مخزن متابولیک مشترک در شکل ۱-۱۹ خلاصه شده است. گفته می شود که لوسین، ایزولوسین، فنیل آلانین و تیروزین کتوژنیک هستند زیرا به استواستات بدن کتون تبدیل می شوند (به زیر مراجعه کنید). آلانین و بسیاری از اسیدهای آمینه دیگر گلوکوژنیک یا گلوکونئوژنیک هستند. یعنی ترکیباتی را به وجود می آورند که به راحتی می توانند به گلوکز تبدیل شوند.

FIGURE 1-19 Involvement of the citric acid cycle in transamination and gluconeogenesis. The bold arrows indicate the main pathway of gluconeogenesis. Note the many entry positions for groups of amino acids into the citric acid cycle. (Reproduced with permission from Murray RK et al: Harper’s Biochemistry, 28th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2009.)

شکل ۱-۱۹ دخالت چرخه اسید سیتریک در ترانس آمیناسیون و گلوکونئوژنز. فلش های پررنگ مسیر اصلی گلوکونئوژنز را نشان می دهد. به موقعیت های ورود گروه های آمینه به چرخه اسید سیتریک توجه کنید. (تکثیر شده با اجازه موری RK و همکاران: هارپرز بیوشیمی، چاپ بیست و هشتم نیویورک، نیویورک: مک گراو-هیل؛ ۲۰۰۹.)

UREA FORMATION

Most of the NH4+ formed by deamination of amino acids in the liver is converted to urea, and the urea is excreted in the urine. The NH4* forms carbamoyl phosphate, and in the mitochondria it is transferred to ornithine, forming citrulline. The enzyme involved is ornithine carbamoyltransferase. Citrulline is converted to arginine, after which urea is split off and ornithine is regenerated (urea cycle; Figure 1-20). The overall reaction in the urea cycle consumes 3 ATP (not shown) and thus requires significant energy. Most of the urea is formed in the liver, and in severe liver disease, the blood urea nitrogen (BUN) falls and blood NH3 rises (see Chapter 28). Congenital deficiency of ornithine carbamoyltransferase can also lead to NH3 intoxication.

تشکیل اوره

بیشتر ⁺NH_۴ که در اثر دآمیناسیون اسیدهای آمینه در کبد ایجاد می شود، به اوره تبدیل می شود و اوره از طریق ادرار دفع می شود. ⁺NH_۴ کاربامویل فسفات را تشکیل می دهد و در میتوکندری به اورنیتین منتقل می شود و سیترولین را تشکیل می دهد. آنزیم درگیر اورنیتین کاربامویل ترانسفراز است. سیترولین به آرژنین تبدیل می شود، پس از آن اوره جدا شده و اورنیتین بازسازی می شود (چرخه اوره، شکل ۱-۲۰). واکنش کلی در چرخه اوره ۳ ATP مصرف می کند (نمایش داده نشده است) و بنابراین انرژی قابل توجهی نیاز دارد. بیشتر اوره در کبد تشکیل می شود و در بیماری شدید کبدی، نیتروژن اوره خون (BUN) کاهش می یابد و NH_۳ خون افزایش می یابد (به فصل ۲۸ مراجعه کنید). کمبود مادرزادی اورنیتین کاربامویل ترانسفراز نیز می تواند منجر به مسمومیت با NH_۳ شود.

FIGURE 1-20 Urea cycle. The processing of NH3 to urea for excretion contains coordinative steps in both the cytosol and the mitochondrion of a hepatocyte. Note that the production of carbamoyl phosphate and its conversion to citrulline occurs in the mitochondria, whereas other processes are in the cytoplasm.

شکل ۱-۲۰ چرخه اوره. پردازش NH3 به اوره برای دفع شامل مراحل هماهنگی در سیتوزول و میتوکندری یک سلول کبدی است. توجه داشته باشید که تولید کاربامویل فسفات و تبدیل آن به سیترولین در میتوکندری اتفاق می افتد، در حالی که سایر فرآیندها در سیتوپلاسم هستند.

METABOLIC FUNCTIONS OF AMINO ACIDS

In addition to providing the basic building blocks for proteins, amino acids also have metabolic functions. Thyroid hormones, catecholamines, histamine,serotonin, melatonin, and intermediates in the urea cycle are formed from specific amino acids. Methionine and cysteine provide the sulfur contained in proteins, CoA, taurine, and other biologically important compounds. Methionine is converted into S-adenosylmethionine, which is the active methylating agent in the synthesis of compounds such as epinephrine.

توابع متابولیک اسیدهای آمینه

آمینو اسیدها علاوه بر تامین بلوک های ساختمانی اولیه برای پروتئین ها، عملکردهای متابولیکی نیز دارند. هورمون‌های تیروئید، کاتکول آمین‌ها، هیستامین، سروتونین، ملاتونین و مواد واسطه‌ای در چرخه اوره از اسیدهای آمینه خاص تشکیل می‌شوند. متیونین و سیستئین گوگرد موجود در پروتئین ها، CoA، تورین و سایر ترکیبات مهم بیولوژیکی را فراهم می کنند. متیونین به S-adenosylmethionine تبدیل می شود که عامل متیل کننده فعال در سنتز ترکیباتی مانند اپی نفرین است.

CARBOHYDRATES

Carbohydrates are organic molecules made of equal amounts of carbon and H2O. The simple sugars, or monosaccharides, including pentoses (five carbons; eg, ribose) and hexoses (six carbons; eg, glucose) perform both structural (eg, as part of nucleotides discussed previously) and functional (eg, inositol 1,4,5 trisphosphate acts as a cellular signaling molecule) roles in the body. Monosaccharides can be linked together to form disaccharides (eg, sucrose), or polysaccharides (eg, glycogen). The placement of sugar moieties onto proteins (glycoproteins) aids in cellular targeting, and in the case of some receptors, recognition of signaling molecules. In this section, the major role of carbohydrates in the production and storage of energy will be discussed.

کربوهیدرات ها

کربوهیدرات ها مولکول های آلی هستند که از مقادیر مساوی کربن و H2O ساخته شده اند. قندهای ساده یا مونوساکاریدها، از جمله پنتوزها (پنج کربن؛ به عنوان مثال، ریبوز) و هگزوزها (شش کربن؛ به عنوان مثال، گلوکز) هم ساختاری (مثلاً به عنوان بخشی از نوکلئوتیدهایی که قبلاً مورد بحث قرار گرفت) و هم عملکردی (مثلاً اینوزیتول ۱،۴،۵ تری فسفات) در بدن نقش مولکولی دارند. مونوساکاریدها می توانند به یکدیگر متصل شوند تا دی ساکاریدها (مانند ساکارز) یا پلی ساکاریدها (مانند گلیکوژن) را تشکیل دهند. قرار دادن قطعات قند روی پروتئین ها (گلیکوپروتئین ها) به هدف گیری سلولی کمک می کند و در مورد برخی گیرنده ها، به شناسایی مولکول های سیگنال دهی کمک می کند. در این بخش به نقش عمده کربوهیدرات ها در تولید و ذخیره انرژی پرداخته می شود.

Dietary carbohydrates are for the most part polymers of hexoses, of which the most important are glucose, galactose, and fructose. Most of the monosaccharides occurring in the body are the D isomers. The principal product of carbohydrate digestion and the principal circulating sugar is glucose. The normal fasting level of plasma glucose in peripheral venous blood is 70-110 mg/dL (3.9-6.1 mmol/L). In arterial blood, the plasma glucose level is 15-30 mg/dL higher than in venous blood.

کربوهیدرات های غذایی بیشتر پلیمرهای هگزوز هستند که مهم ترین آنها گلوکز، گالاکتوز و فروکتوز است. بیشتر مونوساکاریدهای موجود در بدن ایزومرهای D هستند. محصول اصلی هضم کربوهیدرات و قند اصلی در گردش گلوکز است. سطح طبیعی گلوکز ناشتا پلاسما در خون وریدی محیطی ۷۰-۱۱۰ میلی گرم در دسی لیتر (۳.۹-۶.۱ میلی مول در لیتر) است. در خون شریانی، سطح گلوکز پلاسما ۳۰-۱۵ میلی گرم در دسی لیتر بیشتر از خون وریدی است.

Once it enters cells, glucose is normally phosphorylated to form glucose-6- phosphate. The enzyme that catalyzes this reaction is hexokinase. In the liver, there is an additional enzyme, glucokinase, which has greater specificity for glucose and which, unlike hexokinase, is increased by insulin and decreased in starvation and diabetes. The glucose-6-phosphate is either polymerized into glycogen or catabolized. The process of glycogen formation is called glycogenesis, and glycogen breakdown is called glycogenolysis. Glycogen, the storage form of glucose, is present in most body tissues, but the major supplies are in the liver and skeletal muscle. The breakdown of glucose to pyruvate or lactate (or both) is called glycolysis. Glucose catabolism proceeds via cleavage through fructose to trioses or via oxidation and decarboxylation to pentoses. The pathway to pyruvate through the trioses is the Embden-Meyerhof pathway, and that through 6-phosphogluconate and the pentoses is the direct oxidative pathway (hexose monophosphate shunt). Pyruvate is converted to acetyl-CoA. Interconversions between carbohydrate, fat, and protein include conversion of the glycerol from fats to dihydroxyacetone phosphate and conversion of a number of amino acids with carbon skeletons resembling intermediates in the Embden-Meyerhof pathway and citric acid cycle to these intermediates by deamination. In this way, and by conversion of lactate to glucose, nonglucose molecules can be converted to glucose (gluconeogenesis). Glucose can be converted to fats through acetyl-CoA, but because the conversion of pyruvate to acetyl-CoA, unlike most reactions in glycolysis, is irreversible, fats are not converted to glucose via this pathway. There is therefore very little net conversion of fats to carbohydrates in the body because, except for the quantitatively unimportant production from glycerol, there is no pathway for conversion.

هنگامی که گلوکز وارد سلول می شود، معمولاً گلوکز فسفریله می شود تا گلوکز-۶- فسفات را تشکیل دهد. آنزیمی که این واکنش را کاتالیز می کند هگزوکیناز است. در کبد یک آنزیم اضافی به نام گلوکوکیناز وجود دارد که اختصاصیت بیشتری برای گلوکز دارد و برخلاف هگزوکیناز توسط انسولین افزایش می یابد و در گرسنگی و دیابت کاهش می یابد. گلوکز-۶-فسفات یا به گلیکوژن پلیمریزه می شود یا کاتابولیز می شود. فرآیند تشکیل گلیکوژن را گلیکوژنز و تجزیه گلیکوژن را گلیکوژنولیز می نامند. گلیکوژن، شکل ذخیره‌سازی گلوکز، در اکثر بافت‌های بدن وجود دارد، اما ذخایر عمده آن در کبد و ماهیچه‌های اسکلتی است. تجزیه گلوکز به پیروات یا لاکتات (یا هر دو) گلیکولیز نامیده می شود. کاتابولیسم گلوکز از طریق برش از طریق فروکتوز به تریوزها یا از طریق اکسیداسیون و دکربوکسیلاسیون به پنتوزها انجام می شود. مسیر پیرووات از طریق تریوزها مسیر Embden-Meyerhof است و از طریق ۶-فسفوگلوکونات و پنتوزها مسیر اکسیداتیو مستقیم (شنت هگزوز مونوفسفات) است. پیرووات به استیل کوآ تبدیل می شود. تبدیل های متقابل بین کربوهیدرات، چربی و پروتئین شامل تبدیل گلیسرول از چربی به دی هیدروکسی استون فسفات و تبدیل تعدادی اسید آمینه با اسکلت های کربنی شبیه به واسطه ها در مسیر Embden-Meyerhof و چرخه اسید سیتریک به این واسطه ها با دآمیناسیون است. به این ترتیب و با تبدیل لاکتات به گلوکز، مولکول های غیر گلوکز را می توان به گلوکز (گلوکونئوژنز) تبدیل کرد. گلوکز را می توان از طریق استیل کوآ به چربی تبدیل کرد، اما از آنجا که تبدیل پیروات به استیل کوآ، بر خلاف اکثر واکنش های گلیکولیز، برگشت ناپذیر است، چربی ها از این مسیر به گلوکز تبدیل نمی شوند. بنابراین، تبدیل خالص چربی به کربوهیدرات در بدن بسیار کم است، زیرا، به جز تولید کمی از گلیسرول، هیچ مسیری برای تبدیل وجود ندارد.

CITRIC ACID CYCLE

The citric acid cycle (Krebs cycle, tricarboxylic acid cycle) produces ATP through a sequence of reactions in which acetyl-CoA is metabolized to CO2 and H atoms. Acetyl-CoA is first condensed with the anion of a four-carbon acid, oxaloacetate, to form citrate and HS-CoA. In a series of seven subsequent reactions, 2 CO2 molecules are split off, regenerating oxaloacetate (Figure 1– ۲۱). Four pairs of H atoms are transferred to the flavoprotein-cytochrome chain, producing 12 ATP and 4 H2O, of which 2 H2O is used in the cycle. The citric acid cycle is the common pathway for oxidation to CO2 and H2O of carbohydrate, fat, and some amino acids. The major entry into it is through acetyl CoA, but a number of amino acids can be converted to citric acid cycle intermediates by deamination. The citric acid cycle requires O2 and does not function under anaerobic conditions.

چرخه اسید سیتریک

چرخه اسید سیتریک (چرخه کربس، چرخه اسید تری کربوکسیلیک) ATP را از طریق دنباله ای از واکنش ها تولید می کند که در آن استیل-CoA به اتم های CO_۲ و H متابولیزه می شود. استیل کوآ ابتدا با آنیون اسید چهار کربنه اگزالواستات متراکم می شود و سیترات و HS-CoA را تشکیل می دهد. در یک سری از هفت واکنش بعدی، ۲ مولکول CO_۲ از هم جدا می شوند و اگزالواستات را بازسازی می کنند (شکل ۱-۲۱). چهار جفت اتم H به زنجیره فلاووپروتئین-سیتوکروم منتقل شده و ۱۲ ATP و _۴ H_۲O تولید می کند که از این میان _۲ H_۲O در چرخه استفاده می شود. چرخه اسید سیتریک مسیر متداول اکسیداسیون به CO2 و H2O کربوهیدرات، چربی و برخی اسیدهای آمینه است. ورود عمده به آن از طریق استیل CoA است، اما تعدادی از اسیدهای آمینه را می توان با دآمیناسیون به واسطه های چرخه اسید سیتریک تبدیل کرد. چرخه اسید سیتریک به O_۲ نیاز دارد و در شرایط بی هوازی عمل نمی کند.

FIGURE 1-21 Citric acid cycle. The numbers (6C, 5C, etc.) indicate the number of carbon atoms in each of the intermediates. The conversion of pyruvate to acetyl-CoA and each turn of the cycle provide four NADH and one FADH2 for oxidation via the flavoprotein-cytochrome chain plus formation of one GTP that is readily converted to ATP.

شکل ۱-۲۱ چرخه اسید سیتریک. اعداد (6C، 5C، و غیره) تعداد اتم های کربن در هر یک از واسطه ها را نشان می دهد. تبدیل پیروات به استیل-CoA و هر نوبت چرخه، چهار NADH و یک FADH2 را برای اکسیداسیون از طریق زنجیره فلاووپروتئین-سیتوکروم به علاوه تشکیل یک GTP که به آسانی به ATP تبدیل می‌شود، فراهم می‌کند.

ENERGY PRODUCTION

The net production of energy-rich phosphate compounds during the metabolism of glucose and glycogen to pyruvate depends on whether metabolism occurs via the Embden-Meyerhof pathway or the hexose monophosphate shunt. By oxidation at the substrate level, the conversion of 1 mol of phosphoglyceraldehyde to phosphoglycerate generates 1 mol of ATP, and the conversion of 1 mol of phosphoenolpyruvate to pyruvate generates another. Because 1 mol of glucose-6-phosphate produces, via the Embden-Meyerhof pathway, 2 mol of phosphoglyceraldehyde, 4 mol of ATP is generated per mole of glucose metabolized to pyruvate. All these reactions occur in the absence of O2 and consequently represent anaerobic production of energy. However, 1 mol of ATP is used in forming fructose 1,6-diphosphate from fructose 6-phosphate and 1 mol in phosphorylating glucose when it enters the cell. Consequently, when pyruvate is formed anaerobically from glycogen, there is a net production of 3 mol of ATP per mole of glucose-6-phosphate; however, when pyruvate is formed from 1 mol of blood glucose, the net gain is only 2 mol of ATP.

تولید انرژی

تولید خالص ترکیبات فسفات غنی از انرژی در طول متابولیسم گلوکز و گلیکوژن به پیروات بستگی به این دارد که آیا متابولیسم از طریق مسیر Embden-Meyerhof یا شنت هگزوز مونوفسفات رخ می دهد. با اکسیداسیون در سطح بستر، تبدیل ۱ مول فسفوگلیسرآلدئید به فسفوگلیسرات، ۱ مول ATP و تبدیل ۱ مول فسفوئنول پیروات به پیرووات تولید دیگری می کند. از آنجا که ۱ مول گلوکز-۶-فسفات، از طریق مسیر Embden-Meyerhof، ۲ مول فسفوگلیسرآلدئید تولید می کند، ۴ مول ATP به ازای هر مول گلوکز متابولیزه شده به پیرووات تولید می شود. همه این واکنش ها در غیاب O_۲ رخ می دهند و در نتیجه تولید بی هوازی انرژی را نشان می دهند. با این حال، ۱ مول ATP برای تشکیل فروکتوز ۱،۶-دی فسفات از فروکتوز ۶-فسفات و ۱ مول در فسفریله کردن گلوکز هنگام ورود به سلول استفاده می شود. در نتیجه، هنگامی که پیروات به صورت بی هوازی از گلیکوژن تشکیل می شود، تولید خالص ۳ مول ATP در هر مول گلوکز-۶-فسفات وجود دارد. با این حال، هنگامی که پیرووات از ۱ مول گلوکز خون تشکیل می شود، سود خالص تنها ۲ مول ATP است.

A supply of NAD+ is necessary for the conversion of phosphoglyceraldehyde to phosphoglycerate. Under anaerobic conditions (anaerobic glycolysis), a block of glycolysis at the phosphoglyceraldehyde conversion step might be expected to develop as soon as the available NAD* is converted to NADH. However, pyruvate can accept hydrogen from NADH, forming NAD+ and lactate: 

تامین ⁺NAD برای تبدیل فسفوگلیسرآلدئید به فسفوگلیسرات ضروری است. در شرایط بی هوازی (گلیکولیز بی هوازی)، یک بلوک از گلیکولیز در مرحله تبدیل فسفوگلیسرآلدئید ممکن است به محض تبدیل ⁺NAD موجود به NADH ایجاد شود. با این حال، پیروات می تواند هیدروژن را از NADH بپذیرد و ⁺NAD و لاکتات را تشکیل دهد:

In this way, glucose metabolism and energy production can continue for a while without O2. The lactate that accumulates is converted back to pyruvate when the O2 supply is restored, with NADH transferring its hydrogen to the flavoprotein- cytochrome chain.

به این ترتیب متابولیسم گلوکز و تولید انرژی می تواند برای مدتی بدون O_۲ ادامه یابد. لاکتاتی که انباشته می‌شود، پس از بازیابی اکسیژن، دوباره به پیروات تبدیل می‌شود و NADH هیدروژن خود را به زنجیره فلووپروتئین سیتوکروم منتقل می‌کند.

During aerobic glycolysis, the net production of ATP is 19 times greater than the 2 ATPs formed under anaerobic conditions. Six ATPs are formed by oxidation, via the flavoprotein-cytochrome chain, of the 2 NADHS produced when 2 molecules of phosphoglyceraldehyde are converted to phosphoglycerate (Figure 1-21), 6 ATPs are formed from the 2 NADHs produced when 2 molecules of pyruvate are converted to acetyl-CoA, and 24 ATPs are formed during the subsequent two turns of the citric acid cycle. Of these, 18 are formed by oxidation of 6 NADHs, 4 by oxidation of 2 FADH2s, and 2 by oxidation at the substrate level, when succinyl-CoA is converted to succinate (this reaction actually produces guanosine triphosphate [GTP], but the GTP is converted to ATP). Thus, the net production of ATP per mol of blood glucose metabolized aerobically via the Embden-Meyerhof pathway and citric acid cycle is 38 = 2 + [2 × ۳] + [۲ × ۳] + [۲ × ۱۲].

در طی گلیکولیز هوازی، تولید خالص ATP 19 برابر بیشتر از ۲ ATP تشکیل شده در شرایط بی هوازی است. شش ATP از طریق اکسیداسیون، از طریق زنجیره فلاووپروتئین-سیتوکروم، از ۲ NADHS تولید می شوند که با تبدیل ۲ مولکول فسفوگلیسرآلدئید به فسفوگلیسرات (شکل ۱-۲۱)، ۶ ATP از ۲ مولکول NADH که به ۲ مولوکول NADH تولید می شوند، تشکیل می شوند. استیل کوآ و ۲۴ ATP در دو نوبت بعدی چرخه اسید سیتریک تشکیل می شوند. از این تعداد، ۱۸ با اکسیداسیون ۶ NADH، ۴ با اکسیداسیون ۲ FADH2، و ۲ با اکسیداسیون در سطح سوبسترا، زمانی که سوکسینیل-CoA به سوکسینات تبدیل می شود، تشکیل می شوند (این واکنش در واقع گوانوزین تری فسفات [GTP] تولید می کند، اما GTP به ATP تبدیل می شود). بنابراین، تولید خالص ATP در هر مول گلوکز خون متابولیزه شده به صورت هوازی از طریق مسیر Embden-Meyerhof و چرخه اسید سیتریک ۳۸ = 2 + [۲ × ۳] + [۲ × ۳] + [۲ × ۱۲] است.

Glucose oxidation via the hexose monophosphate shunt generates large amounts of NADPH. A supply of this reduced coenzyme is essential for many metabolic processes. The pentoses formed in the process are building blocks for nucleotides (see below). The amount of ATP generated depends on the amount of NADPH converted to NADH and then oxidized.

اکسیداسیون گلوکز از طریق شنت هگزوز مونوفسفات مقادیر زیادی NADPH تولید می کند. تامین این کوآنزیم کاهش یافته برای بسیاری از فرآیندهای متابولیک ضروری است. پنتوزهای تشکیل شده در این فرآیند بلوک های سازنده نوکلئوتیدها هستند (به زیر مراجعه کنید). مقدار ATP تولید شده بستگی به مقدار NADPH تبدیل به NADH و سپس اکسید شدن دارد.

“DIRECTIONAL-FLOW VALVES” IN METABOLISM

Metabolism is regulated by a variety of hormones and other factors. To bring about any net change in a particular metabolic process, regulatory factors obviously must drive a chemical reaction in one direction. Most of the reactions in intermediary metabolism are freely reversible, but there are a number of “directional-flow valves,” that is, reactions that proceed in one direction under the influence of one enzyme or transport mechanism and in the opposite direction under the influence of another. Five examples in the intermediary metabolism of carbohydrate are shown in Figure 1-22. The different pathways for fatty acid synthesis and catabolism (see below) are another example. Regulatory factors exert their influence on metabolism by acting directly or indirectly at these directional-flow valves.

“دریچه های جریان مستقیم” در متابولیسم

متابولیسم توسط انواع هورمون ها و عوامل دیگر تنظیم می شود. برای ایجاد هرگونه تغییر خالص در یک فرآیند متابولیک خاص، عوامل نظارتی باید یک واکنش شیمیایی را در یک جهت هدایت کنند. بیشتر واکنش‌ها در متابولیسم میانی آزادانه برگشت‌پذیر هستند، اما تعدادی «دریچه جریان جهت» وجود دارد، یعنی واکنش‌هایی که در یک جهت تحت تأثیر یک آنزیم یا مکانیسم انتقال و در جهت مخالف تحت تأثیر آنزیم دیگر انجام می‌شوند. پنج مثال در متابولیسم واسطه کربوهیدرات در شکل ۱-۲۲ نشان داده شده است. مسیرهای مختلف برای سنتز اسیدهای چرب و کاتابولیسم (به زیر مراجعه کنید) مثال دیگری است. عوامل تنظیمی با تأثیر مستقیم یا غیرمستقیم در این دریچه های جریان جهت، تأثیر خود را بر متابولیسم اعمال می کنند.

FIGURE 1–۲۲ Directional-flow valves in energy production reactions. In carbohydrate metabolism there are several reactions that proceed in one direction by one mechanism and in the other direction by a different mechanism, termed “directional-flow valves.” Five examples of these reactions are illustrated (numbered at left). The double line in example 5 represents the mitochondrial membrane. Pyruvate is converted to malate in mitochondria, and the malate diffuses out of the mitochondria to the cytosol, where it is converted to phosphoenolpyruvate.

شکل ۱-۲۲ دریچه های جریان جهت دار در واکنش های تولید انرژی. در متابولیسم کربوهیدرات چندین واکنش وجود دارد که در یک جهت توسط یک مکانیسم و ​​در جهت دیگر با مکانیسم متفاوتی به نام “دریچه های جریان جهت” انجام می شود. پنج نمونه از این واکنش ها نشان داده شده است (شماره در سمت چپ). خط دوگانه در مثال ۵ نشان دهنده غشای میتوکندری است. پیرووات در میتوکندری به مالات تبدیل می شود و مالات از میتوکندری به سیتوزول منتشر می شود و در آنجا به فسفونول پیروات تبدیل می شود.

GLYCOGEN SYNTHESIS & BREAKDOWN

Glycogen is a branched glucose polymer with two types of glycoside linkages: 1:4a and 1:6α (Figure 1-23). It is synthesized on glycogenin, a protein primer, from glucose-1-phosphate via uridine diphosphoglucose (UDPG). The enzyme glycogen synthase catalyses the final synthetic step. The availability of glycogenin is one of the factors determining the amount of glycogen synthesized. The breakdown of glycogen in 1:4a linkage is catalyzed by phosphorylase, whereas another enzyme catalyzes the breakdown of glycogen in 1:6a linkage.

سنتز و تجزیه گلیکوژن

گلیکوژن یک پلیمر گلوکز منشعب با دو نوع پیوند گلیکوزیدی است: ۱:4a و ۱:۶α (شکل ۱-۲۳). بر روی گلیکوژنین، یک آغازگر پروتئین، از گلوکز-۱-فسفات از طریق یوریدین دی فسفوگلوکز (UDPG) سنتز می شود. آنزیم گلیکوژن سنتاز مرحله نهایی مصنوعی را کاتالیز می کند. در دسترس بودن گلیکوژنین یکی از عوامل تعیین کننده میزان گلیکوژن سنتز شده است. تجزیه گلیکوژن در پیوند ۱:4a توسط فسفوریلاز کاتالیز می شود، در حالی که آنزیم دیگری تجزیه گلیکوژن را در پیوند ۱:6a کاتالیز می کند.

FIGURE 1-23 Glycogen synthesis and breakdown. Glycogen is the main storage for glucose in the cell. It is cycled: built up from glucose-6-phosphate when energy is stored and broken down to glucose-6-phosphate when energy is required. Note the intermediate glucose-1-phosphate and enzymatic control by phosphorylase a and glycogen kinase.

شکل ۱-۲۳ سنتز و تجزیه گلیکوژن. گلیکوژن ذخیره اصلی گلوکز در سلول است. چرخه می شود: زمانی که انرژی ذخیره می شود از گلوکز-۶-فسفات ساخته می شود و در صورت نیاز به انرژی به گلوکز-۶-فسفات تجزیه می شود. به کنترل میانی گلوکز-۱-فسفات و آنزیمی توسط فسفوریلاز a و گلیکوژن کیناز توجه کنید.

FACTORS DETERMINING THE PLASMA GLUCOSE LEVEL

The blood plasma glucose level at any given time is determined by the balance between the amount of glucose entering the bloodstream and the amount of glucose leaving the bloodstream. The principal determinants are therefore the dietary intake; the rate of entry into the cells of muscle, adipose tissue, and other organs; and the glucostatic activity of the liver (Figure 1-24). Five percent of ingested glucose is promptly converted into glycogen in the liver, and 30-40% is converted into fat. The remainder is metabolized in muscle and other tissues. During fasting, liver glycogen is broken down and the liver adds glucose to the bloodstream. With more prolonged fasting, glycogen is depleted and there is increased gluconeogenesis from amino acids and glycerol in the liver. Plasma glucose declines modestly to about 60 mg/dL during prolonged starvation in normal individuals, but symptoms of hypoglycemia do not occur because gluconeogenesis prevents any further fall.

عوامل تعیین کننده سطح گلوکز پلاسما

سطح گلوکز پلاسمای خون در هر زمان معین با تعادل بین میزان گلوکز وارد شده به جریان خون و میزان گلوکز خروجی از جریان خون تعیین می شود. بنابراین عوامل تعیین کننده اصلی مصرف رژیم غذایی است. سرعت ورود به سلول های عضلانی، بافت چربی و سایر اندام ها؛ و فعالیت گلوکوستاتیک کبد (شکل ۱-۲۴). پنج درصد از گلوکز مصرف شده به سرعت در کبد به گلیکوژن و ۳۰ تا ۴۰ درصد به چربی تبدیل می شود. باقی مانده در ماهیچه ها و سایر بافت ها متابولیزه می شود. در طول روزه داری، گلیکوژن کبد تجزیه می شود و کبد گلوکز را به جریان خون اضافه می کند. با روزه داری طولانی تر، گلیکوژن کاهش می یابد و گلوکونئوژنز از اسیدهای آمینه و گلیسرول در کبد افزایش می یابد. گلوکز پلاسما در طی گرسنگی طولانی مدت در افراد عادی به طور متوسط ​​به حدود ۶۰ میلی گرم در دسی لیتر کاهش می یابد، اما علائم هیپوگلیسمی رخ نمی دهد زیرا گلوکونئوژنز از سقوط بیشتر جلوگیری می کند.

FIGURE 1-24 Plasma glucose homeostasis. Note the glucostatic function of the liver, as well as the loss of glucose in the urine when the renal threshold is exceeded (dashed arrows).

شکل ۱-۲۴ هموستاز گلوکز پلاسما. به عملکرد گلوکوستاتیک کبد و همچنین از دست دادن گلوکز در ادرار هنگام تجاوز از آستانه کلیوی توجه کنید (فلش های چین دار).

METABOLISM OF HEXOSES OTHER THAN GLUCOSE

Other hexoses that are absorbed from the intestine include galactose, which is liberated by the digestion of lactose and converted to glucose in the body; and fructose, part of which is ingested and part produced by hydrolysis of sucrose. After phosphorylation, galactose reacts with UDPG to form uridine diphosphogalactose. The uridine diphosphogalactose is converted back to UDPG, and the UDPG functions in glycogen synthesis. This reaction is reversible, and conversion of UDPG to uridine diphosphogalactose provides the galactose necessary for formation of glycolipids and mucoproteins when dietary galactose intake is inadequate. The utilization of galactose, like that of glucose, depends on insulin. The inability to make UDPG can have serious health consequences (Clinical Box 1-5).

متابولیسم هگزوزها به غیر از گلوکز

هگزوزهای دیگری که از روده جذب می شوند شامل گالاکتوز است که با هضم لاکتوز آزاد شده و در بدن به گلوکز تبدیل می شود. و فروکتوز که بخشی از آن بلعیده می شود و بخشی از هیدرولیز ساکارز تولید می شود. پس از فسفوریلاسیون، گالاکتوز با UDPG واکنش می دهد و یوریدین دی فسفوگالاکتوز را تشکیل می دهد. یوریدین دی فسفوگالاکتوز دوباره به UDPG تبدیل می شود و UDPG در سنتز گلیکوژن عمل می کند. این واکنش برگشت پذیر است و تبدیل UDPG به یوریدین دی فسفوگالاکتوز گالاکتوز لازم برای تشکیل گلیکولیپیدها و موکوپروتئین ها را در زمانی که دریافت گالاکتوز غذایی ناکافی است فراهم می کند. استفاده از گالاکتوز، مانند گلوکز، به انسولین بستگی دارد. ناتوانی در ساخت UDPG می تواند عواقب سلامتی جدی داشته باشد (باکس بالینی ۱-۵).

Fructose is converted in part to fructose 6-phosphate and then metabolized via fructose 1,6-diphosphate. The enzyme catalyzing the formation of fructose 6- phosphate is hexokinase, the same enzyme that catalyzes the conversion of glucose to glucose-6-phosphate. However, much more fructose is converted to fructose 1-phosphate in a reaction catalyzed by fructokinase. Most of the fructose 1-phosphate is then split into dihydroxyacetone phosphate and glyceraldehyde. The glyceraldehyde is phosphorylated, and it and the dihydroxyacetone phosphate enter the pathways for glucose metabolism. Because the reactions proceeding through phosphorylation of fructose in the 1 position can occur at a normal rate in the absence of insulin, it had been recommended that fructose be given to diabetics to replenish their carbohydrate stores. However, most of the fructose is metabolized in the intestines and liver, so its value in replenishing carbohydrate elsewhere in the body is limited.

فروکتوز تا حدی به فروکتوز ۶-فسفات تبدیل می شود و سپس از طریق فروکتوز ۱،۶-دی فسفات متابولیزه می شود. آنزیمی که تشکیل فروکتوز ۶- فسفات را کاتالیز می کند هگزوکیناز است، همان آنزیمی که تبدیل گلوکز به گلوکز-۶- فسفات را کاتالیز می کند. با این حال، فروکتوز بسیار بیشتری در واکنشی که توسط فروکتوکیناز کاتالیز می شود به فروکتوز ۱-فسفات تبدیل می شود. سپس بیشتر فروکتوز ۱-فسفات به دی هیدروکسی استون فسفات و گلیسرآلدئید تقسیم می شود. گلیسرآلدئید فسفریله شده است و آن و دی هیدروکسی استون فسفات وارد مسیرهای متابولیسم گلوکز می شوند. از آنجایی که واکنش هایی که از طریق فسفوریلاسیون فروکتوز در موقعیت ۱ انجام می شود، می تواند در غیاب انسولین با سرعت طبیعی رخ دهد، توصیه شده بود که فروکتوز به بیماران دیابتی داده شود تا ذخایر کربوهیدرات خود را دوباره پر کنند. با این حال، بیشتر فروکتوز در روده ها و کبد متابولیزه می شود، بنابراین ارزش آن در پر کردن کربوهیدرات در سایر نقاط بدن محدود است.

Fructose 6-phosphate can also be phosphorylated in the 2 position, forming fructose 2,6-diphosphate. This compound is an important regulator of hepatic gluconeogenesis. When the fructose 2,6-diphosphate level is high, conversion of fructose 6-phosphate to fructose 1,6-diphosphate is facilitated, and thus breakdown of glucose to pyruvate is increased. A decreased level of fructose 2,6- diphosphate facilitates the reverse reaction and consequently aids gluconeogenesis.

فروکتوز ۶-فسفات همچنین می تواند در موقعیت ۲ فسفریله شود و فروکتوز ۲،۶-دی فسفات را تشکیل دهد. این ترکیب یک تنظیم کننده مهم گلوکونئوژنز کبدی است. هنگامی که سطح فروکتوز ۲،۶-دی فسفات بالا باشد، تبدیل فروکتوز ۶-فسفات به فروکتوز ۱،۶-دی فسفات تسهیل می شود و در نتیجه تجزیه گلوکز به پیروات افزایش می یابد. کاهش سطح فروکتوز ۲،۶- دی فسفات واکنش معکوس را تسهیل می کند و در نتیجه به گلوکونئوژنز کمک می کند.

FATTY ACIDS & LIPIDS

The biologically important lipids are the fatty acids and their derivatives, the neutral fats (triglycerides), the phospholipids and related compounds, and the sterols. The triglycerides are made up of three fatty acids bound to glycerol (Table 1-4). Naturally occurring fatty acids contain an even number of carbon atoms. They may be saturated (no double bonds) or unsaturated (dehydrogenated, with various numbers of double bonds). The phospholipids are constituents of cell membranes and provide structural components of the cell membrane, as well as an important source of intracellular and intercellular signaling molecules. Fatty acids also are an important source of energy in the body.

اسیدهای چرب و لیپیدها

لیپیدهای مهم بیولوژیکی عبارتند از: اسیدهای چرب و مشتقات آنها، چربی های خنثی (تری گلیسیرید)، فسفولیپیدها و ترکیبات مرتبط، و استرول ها. تری گلیسیریدها از سه اسید چرب متصل به گلیسرول ساخته شده اند (جدول ۱-۴). اسیدهای چرب طبیعی حاوی تعداد زوج اتم کربن هستند. آنها ممکن است اشباع (بدون پیوند دوگانه) یا غیر اشباع (هیدروژنه، با تعداد مختلف پیوند دوگانه) باشند. فسفولیپیدها اجزای تشکیل دهنده غشای سلولی هستند و اجزای ساختاری غشای سلولی و همچنین منبع مهمی از مولکول های سیگنال دهی درون سلولی و بین سلولی هستند. اسیدهای چرب نیز منبع مهم انرژی در بدن هستند.

TABLE 1-4 Lipids.

جدول ۱-۴ لیپیدها.

FATTY ACID OXIDATION & SYNTHESIS

In the body, fatty acids are broken down to acetyl-CoA, which enters the citric acid cycle. The main breakdown occurs in the mitochondria by ẞ-oxidation. Fatty acid oxidation begins with activation (formation of the CoA derivative) of the fatty acid, a reaction that occurs both inside and outside the mitochondria. Medium- and short-chain fatty acids can enter the mitochondria without difficulty, but long-chain fatty acids must be bound to carnitine in ester linkage before they can cross the inner mitochondrial membrane. Carnitine is ẞ-hydroxy- y-trimethylammonium butyrate, and it is synthesized in the body from lysine and methionine. A translocase moves the fatty acid-carnitine ester into the matrix space. The ester is hydrolyzed, and the carnitine recycles. ẞ-Oxidation proceeds by serial removal of two carbon fragments from the fatty acid (Figure 1-25). The energy yield of this process is large. For example, catabolism of 1 mol of a six-carbon fatty acid through the citric acid cycle to CO2 and H2O generates 44 mol of ATP, compared with the 38 mol generated by catabolism of 1 mol of the six-carbon carbohydrate glucose.

اکسیداسیون و سنتز اسیدهای چرب

در بدن، اسیدهای چرب به استیل کوآ تجزیه می شوند که وارد چرخه اسید سیتریک می شود. تجزیه اصلی در میتوکندری توسط ẞ-اکسیداسیون رخ می دهد. اکسیداسیون اسیدهای چرب با فعال شدن (تشکیل مشتق CoA) اسید چرب شروع می شود، واکنشی که هم در داخل و هم در خارج از میتوکندری رخ می دهد. اسیدهای چرب با زنجیره متوسط ​​و کوتاه می توانند بدون مشکل وارد میتوکندری شوند، اما اسیدهای چرب با زنجیره بلند باید قبل از عبور از غشای داخلی میتوکندری به کارنیتین در پیوند استری متصل شوند. کارنیتین ẞ-هیدروکسی- تری متیل آمونیوم بوتیرات است و در بدن از لیزین و متیونین سنتز می شود. یک ترانسلوکاز استر اسید چرب-کارنیتین را به فضای ماتریکس منتقل می کند. استر هیدرولیز می شود و کارنیتین بازیافت می شود. اکسیداسیون با حذف متوالی دو قطعه کربن از اسید چرب انجام می شود (شکل ۱-۲۵). بازده انرژی این فرآیند زیاد است. به عنوان مثال، کاتابولیسم ۱ مول از یک اسید چرب شش کربنه از طریق چرخه اسید سیتریک به CO_۲ و H_۲O، ۴۴ مول ATP تولید می کند، در مقایسه با ۳۸ مول تولید شده توسط کاتابولیسم ۱ مول گلوکز کربوهیدرات شش کربنه.

FIGURE 1-25 Fatty acid oxidation. This process, splitting off two carbon fragments at a time, is repeated to the end of the chain.

شکل ۱-۲۵ اکسیداسیون اسیدهای چرب. این فرآیند، جدا کردن دو قطعه کربن در یک زمان، تا انتهای زنجیره تکرار می شود.

KETONE BODIES

In many tissues, acetyl-CoA units condense to form acetoacetyl-CoA (Figure 1- 26). In the liver, which (unlike other tissues) contains a deacylase, free acetoacetate is formed. This ẞ-keto acid is converted to ẞ-hydroxybutyrate and acetone, and because these compounds are metabolized with difficulty in the liver, they diffuse into the circulation. Acetoacetate is also formed in the liver via the formation of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA, and this pathway is quantitatively more important than deacylation. Acetoacetate, ß- hydroxybutyrate, and acetone are called ketone bodies. Tissues other than liver transfer CoA from succinyl-CoA to acetoacetate and metabolize the “active” acetoacetate to CO2 and H2O via the citric acid cycle. Ketone bodies are also metabolized via other pathways. Acetone is discharged in the urine and expired air. An imbalance of ketone bodies can lead to serious health problems (Clinical Box 1-6).

اجسام کتونی

در بسیاری از بافت ها، واحدهای استیل-CoA متراکم می شوند و استواستیل-CoA را تشکیل می دهند (شکل ۱-۲۶). در کبد که (برخلاف سایر بافت ها) حاوی دی اسیلاز است، استواستات آزاد تشکیل می شود. این اسید کتو به هیدروکسی بوتیرات و استون تبدیل می‌شود و چون این ترکیبات به سختی در کبد متابولیزه می‌شوند، در گردش خون منتشر می‌شوند. استواستات همچنین از طریق تشکیل ۳-هیدروکسی-۳-متیل گلوتاریل-CoA در کبد تشکیل می شود و این مسیر از نظر کمی مهمتر از داسیلاسیون است. استواستات، بتا هیدروکسی بوتیرات و استون اجسام کتون نامیده می شوند. بافت‌هایی غیر از کبد، CoA را از سوکسینیل کوآ به استواستات منتقل می‌کنند و استواستات «فعال» را از طریق چرخه اسید سیتریک به CO_۲ و H_۲O متابولیزه می‌کنند. اجسام کتون نیز از طریق مسیرهای دیگر متابولیزه می شوند. استون در ادرار و هوای منقضی شده ترشح می شود. عدم تعادل اجسام کتون می تواند منجر به مشکلات جدی سلامتی شود (باکس بالینی ۱-۶).

FIGURE 1-26 Formation and metabolism of ketone bodies. Note the two pathways for the formation of acetoacetate.

شکل ۱-۲۶ تشکیل و متابولیسم اجسام کتون. به دو مسیر برای تشکیل استواستات توجه کنید.

CLINICAL BOX 1 .6

Diseases Associated with Imbalance of ẞ-oxidation of Fatty Acids

Ketoacidosis

The normal blood ketone level in humans is low (about 1 mg/dL) and less than 1 mg is excreted per 24 h, because the ketones are normally metabolized as rapidly as they are formed. However, if the entry of acetyl-CoA into the citric acid cycle is depressed because of a decreased supply of the products of glucose metabolism, or if the entry does not increase when the supply of acetyl-CoA increases, acetyl-CoA accumulates, the rate of condensation to acetoacetyl-CoA increases, and more acetoacetate is formed in the liver. The ability of the tissues to oxidize the ketones is soon exceeded, and they accumulate in the bloodstream (ketosis). Two of the three ketone bodies, acetoacetate and ẞ-hydroxybutyrate, are anions of the moderately strong acids acetoacetic acid and ẞ-hydroxybutyric acid. Many of their protons are buffered, reducing the decline in pH that would otherwise occur. However, the buffering capacity can be exceeded, and the metabolic acidosis that develops in conditions such as diabetic ketosis can be severe and even fatal. Three conditions lead to deficient intracellular glucose supplies, and hence to ketoacidosis: starvation; diabetes mellitus; and a high-fat, low-carbohydrate diet. The acetone odor on the breath of children who have been vomiting is due to the ketosis of starvation. Parenteral administration of relatively small amounts of glucose abolishes the ketosis, and it is for this reason that carbohydrate is said to be antiketogenic.

کادر بالینی ۱ .۶

بیماری های مرتبط با عدم تعادل اکسیداسیون اسیدهای چرب

کتواسیدوز

سطح طبیعی کتون خون در انسان کم است (حدود ۱ میلی گرم در دسی لیتر) و کمتر از ۱ میلی گرم در ۲۴ ساعت دفع می شود، زیرا کتون ها معمولاً به همان سرعتی که تشکیل می شوند متابولیزه می شوند. با این حال، اگر ورود استیل-CoA به چرخه اسید سیتریک به دلیل کاهش عرضه محصولات متابولیسم گلوکز کاهش یابد، یا اگر ورود استیل-CoA با افزایش عرضه استیل-CoA افزایش نیابد، استیل-CoA تجمع پیدا کند، سرعت تراکم به استواستیل-CoA افزایش می‌یابد، و مقدار بیشتری استو در استو تشکیل می‌شود. توانایی بافت ها برای اکسیداسیون کتون ها به زودی از بین می رود و آنها در جریان خون تجمع می یابند (کتوز). دو تا از سه جسم کتون، استواستات و ẞ-هیدروکسی بوتیرات، آنیونهای اسیدهای نسبتاً قوی اسید استواستیک و اسید هیدروکسی بوتیریک هستند. بسیاری از پروتون های آنها بافر هستند و کاهش pH را کاهش می دهند که در غیر این صورت اتفاق می افتاد. با این حال، می توان از ظرفیت بافر فراتر رفت و اسیدوز متابولیک که در شرایطی مانند کتوز دیابتی ایجاد می شود می تواند شدید و حتی کشنده باشد. سه حالت منجر به کمبود ذخایر گلوکز داخل سلولی و در نتیجه به کتواسیدوز می شود: گرسنگی. دیابت قندی؛ و یک رژیم غذایی پرچرب و کم کربوهیدرات. بوی استون در نفس کودکانی که استفراغ کرده اند به دلیل کتوز گرسنگی است. تجویز تزریقی مقادیر نسبتاً کم گلوکز باعث از بین رفتن کتوز می شود و به همین دلیل است که گفته می شود کربوهیدرات آنتی کتوژنیک است.

Carnitine Deficiency

Deficient ẞ-oxidation of fatty acids can be produced by carnitine deficiency or genetic defects in the translocase or other enzymes involved in the transfer of long-chain fatty acids into the mitochondria. This causes cardiomyopathy. In addition, it causes hypoketonemic hypoglycemia with coma, a serious and often fatal condition triggered by fasting, in which glucose stores are used up because of the lack of fatty acid oxidation to provide energy. Ketone bodies are not formed in normal amounts because of the lack of adequate CoA in the liver.

کمبود کارنیتین

اکسیداسیون کمبود اسیدهای چرب می تواند در اثر کمبود کارنیتین یا نقص ژنتیکی در ترانسلوکاز یا سایر آنزیم های دخیل در انتقال اسیدهای چرب با زنجیره بلند به داخل میتوکندری ایجاد شود. این باعث کاردیومیوپاتی می شود. علاوه بر این، باعث هیپوگلیسمی هیپوکتونمیک همراه با کما می شود، یک وضعیت جدی و اغلب کشنده که با روزه داری آغاز می شود، که در آن ذخایر گلوکز به دلیل عدم اکسیداسیون اسیدهای چرب برای تامین انرژی مصرف می شود. اجسام کتون در مقادیر طبیعی به دلیل کمبود CoA کافی در کبد تشکیل نمی شوند.

THERAPEUTIC HIGHLIGHTS

The primary treatment for diabetic ketoacidosis is to replace the lost fluids and electrolytes, while insulin is generally given to reverse the processes that cause diabetic ketoacidosis. The main treatment for primary carnitine deficiency is lifelong use of L-carnitine, a natural substance that helps body cells make energy and get rid of harmful wastes. L-carnitine can also reverse the heart problems and muscle weakness caused by carnitine deficiency. Pediatric patients with carnitine deficiency also benefit from a low-fat, high carbohydrate diet and drinking more fluids.

نکات برجسته درمانی

درمان اولیه کتواسیدوز دیابتی جایگزینی مایعات و الکترولیت های از دست رفته است، در حالی که انسولین به طور کلی برای معکوس کردن فرآیندهایی که باعث کتواسیدوز دیابتی می شود تجویز می شود. درمان اصلی برای کمبود اولیه کارنیتین، استفاده مادام‌العمر از ال کارنیتین است، یک ماده طبیعی که به سلول‌های بدن کمک می‌کند تا انرژی بسازند و از شر مواد زائد مضر خلاص شوند. ال کارنیتین همچنین می تواند مشکلات قلبی و ضعف عضلانی ناشی از کمبود کارنیتین را معکوس کند. بیماران اطفال مبتلا به کمبود کارنیتین نیز از رژیم غذایی کم چرب و پر کربوهیدرات و نوشیدن مایعات بیشتر سود می برند.

CELLULAR LIPIDS

The lipids in cells are of two main types: structural lipids, which are an inherent part of the membranes and can serve as progenitors for cellular signaling molecules; and neutral fat, stored in the adipose cells of the fat depots. Neutral fat is mobilized during starvation, but structural lipid is preserved. The fat depots obviously vary in size, but in nonobese individuals they make up about 15% of body weight in men and 21% in women. They are not the inert structures they were once thought to be but, rather, active dynamic tissues undergoing continuous breakdown and resynthesis. In the depots, glucose is metabolized to fatty acids, and neutral fats are synthesized. Neutral fat is also broken down, and free fatty acids (FFAs) are released into the circulation.

لیپیدهای سلولی

لیپیدهای موجود در سلول‌ها دو نوع اصلی هستند: لیپیدهای ساختاری، که بخشی ذاتی غشاء هستند و می‌توانند به عنوان پیش‌ساز مولکول‌های سیگنال‌دهنده سلولی عمل کنند. و چربی خنثی، ذخیره شده در سلول های چربی انبارهای چربی. چربی خنثی در طول گرسنگی بسیج می شود، اما چربی ساختاری حفظ می شود. ذخایر چربی آشکارا از نظر اندازه متفاوت است، اما در افراد غیر چاق حدود ۱۵ درصد وزن بدن مردان و ۲۱ درصد در زنان را تشکیل می دهند. آنها ساختارهای بی اثری نیستند که زمانی تصور می شد هستند، بلکه بافت های پویا فعالی هستند که در حال تجزیه و سنتز مجدد مداوم هستند. در انبارها، گلوکز به اسیدهای چرب متابولیزه می شود و چربی های خنثی سنتز می شوند. چربی های خنثی نیز تجزیه می شوند و اسیدهای چرب آزاد (FFAs) در گردش خون آزاد می شوند.

A third, special type of lipid is brown fat, which makes up a small percentage of total body fat. Brown fat, which is somewhat more abundant in infants but is present in adults as well, is located between the scapulas, at the nape of the neck, along the great vessels in the thorax and abdomen, and in other scattered locations in the body. In brown fat depots, the fat cells as well as the blood vessels have an extensive sympathetic innervation. This is in contrast to white fat depots, in which some fat cells may be innervated but the principal sympathetic innervation is solely on blood vessels. In addition, ordinary lipocytes have only a single large droplet of white fat, whereas brown fat cells contain several small droplets of fat. Brown fat cells also contain many mitochondria. In these mitochondria, an inward proton conductance that generates ATP takes places as usual, but in addition there is a second proton conductance that does not generate ATP. This “short-circuit” conductance depends on a 32-kDa uncoupling protein (UCP1). It causes uncoupling of metabolism and generation of ATP, so that more heat is produced.

سومین نوع لیپید خاص، چربی قهوه ای است که درصد کمی از کل چربی بدن را تشکیل می دهد. چربی قهوه‌ای که تا حدودی در نوزادان فراوان‌تر است اما در بزرگسالان نیز وجود دارد، بین کتف‌ها، پشت گردن، در امتداد عروق بزرگ قفسه سینه و شکم و در سایر نقاط پراکنده در بدن قرار دارد. در انبارهای چربی قهوه ای، سلول های چربی و همچنین رگ های خونی عصب سمپاتیک گسترده ای دارند. این برخلاف ذخایر چربی سفید است که در آن برخی از سلول های چربی ممکن است عصب دهی شوند اما عصب دهی سمپاتیک اصلی فقط روی رگ های خونی است. علاوه بر این، لیپوسیت های معمولی تنها یک قطره بزرگ چربی سفید دارند، در حالی که سلول های چربی قهوه ای حاوی چندین قطره کوچک چربی هستند. سلول های چربی قهوه ای همچنین حاوی میتوکندری های زیادی هستند. در این میتوکندری ها، رسانایی پروتونی به سمت داخل که ATP تولید می کند، طبق معمول انجام می شود، اما علاوه بر این، رسانایی پروتون دومی وجود دارد که ATP تولید نمی کند. این رسانایی “اتصال کوتاه” به یک پروتئین جداکننده ۳۲ کیلو دالتونی (UCP1) بستگی دارد. باعث جدا شدن متابولیسم و ​​تولید ATP می شود و در نتیجه گرمای بیشتری تولید می شود.

PLASMA LIPIDS & LIPID TRANSPORT

The major lipids are relatively insoluble in aqueous solutions and do not circulate in the free form. FFAs are bound to albumin, whereas cholesterol, triglycerides, and phospholipids are transported in the form of lipoprotein complexes. The complexes greatly increase the solubility of the lipids. The six families of lipoproteins (Table 1-5) are graded in size and lipid content. The density of these lipoproteins is inversely proportionate to their lipid content. In general, the lipoproteins consist of a hydrophobic core of triglycerides and cholesteryl esters surrounded by phospholipids and protein. These lipoproteins can be transported from the intestine to the liver via an exogenous pathway, and between other tissues via an endogenous pathway.

لیپیدهای پلاسما و حمل و نقل لیپید

لیپیدهای اصلی در محلول های آبی نسبتا نامحلول هستند و به شکل آزاد در گردش نیستند. FFA ها به آلبومین متصل می شوند، در حالی که کلسترول، تری گلیسریدها و فسفولیپیدها به شکل کمپلکس های لیپوپروتئین منتقل می شوند. کمپلکس ها حلالیت لیپیدها را تا حد زیادی افزایش می دهند. شش خانواده لیپوپروتئین ها (جدول ۱-۵) از نظر اندازه و محتوای چربی درجه بندی شده اند. چگالی این لیپوپروتئین ها با محتوای چربی آنها نسبت معکوس دارد. به طور کلی، لیپوپروتئین ها از یک هسته آبگریز از تری گلیسریدها و استرهای کلستریل تشکیل شده اند که توسط فسفولیپیدها و پروتئین احاطه شده است. این لیپوپروتئین ها می توانند از روده به کبد از طریق یک مسیر برون زا و بین بافت های دیگر از طریق یک مسیر درون زا منتقل شوند.

TABLE 1-5 The principal lipoproteins.^a

جدول ۱-۵ لیپوپروتئین های اصلی.^a

^aThe plasma lipids include these components plus free fatty acids from adipose tissue, which circulate bound to albumin.

لیپیدهای پلاسما شامل این اجزا به علاوه اسیدهای چرب آزاد از بافت چربی است که به آلبومین متصل می شوند.

Dietary lipids are processed by several pancreatic lipases in the intestine to form mixed micelles of predominantly FFA, 2-monoacylglycerols, and cholesterol derivatives (see Chapter 26). These micelles additionally can contain important water-insoluble molecules such as vitamins A, D, E, and K. These mixed micelles are taken up into cells of the intestinal mucosa where large lipoprotein complexes, chylomicrons, are formed. The chylomicrons and their remnants constitute a transport system for ingested exogenous lipids (exogenous pathway). Chylomicrons can enter the circulation via the lymphatic ducts. The chylomicrons are cleared from the circulation by the action of lipoprotein lipase, which is located on the surface of the endothelium of the capillaries. The enzyme catalyzes the breakdown of the triglyceride in the chylomicrons to FFA and glycerol, which then enter adipose cells and are reesterified. Alternatively, the FFA can remain in the circulation bound to albumin. Lipoprotein lipase, which requires heparin as a cofactor, also removes triglycerides from circulating very low-density lipoproteins (VLDL). Chylomicrons depleted of their triglyceride remain in the circulation as cholesterol-rich lipoproteins called chylomicron remnants, which are 30-80 nm in diameter. The remnants are carried to the liver, where they are internalized and degraded.

لیپیدهای رژیم غذایی توسط چندین لیپاز پانکراس در روده پردازش می شوند تا میسل های مخلوطی از عمدتاً FFA، ۲-مونوآسیل گلیسرول ها و مشتقات کلسترول را تشکیل دهند (به فصل ۲۶ مراجعه کنید). این میسل‌ها علاوه بر این می‌توانند حاوی مولکول‌های مهم نامحلول در آب مانند ویتامین‌های A، D، E و K باشند. این میسل‌های مخلوط به سلول‌های مخاط روده منتقل می‌شوند، جایی که کمپلکس‌های لیپوپروتئین بزرگ، شیلومیکرون‌ها، تشکیل می‌شوند. شیلومیکرون ها و بقایای آنها یک سیستم انتقال برای لیپیدهای برون زا (مسیر برون زا) مصرف شده را تشکیل می دهند. شیلومیکرون ها می توانند از طریق مجاری لنفاوی وارد گردش خون شوند. شیلومیکرون ها با عمل لیپوپروتئین لیپاز که در سطح اندوتلیوم مویرگ ها قرار دارد از گردش خون پاک می شوند. این آنزیم تجزیه تری گلیسیرید موجود در شیلومیکرون ها به FFA و گلیسرول را کاتالیز می کند که سپس وارد سلول های چربی شده و مجدداً استری می شوند. از طرف دیگر، FFA می تواند در گردش خون متصل به آلبومین باقی بماند. لیپوپروتئین لیپاز، که به هپارین به عنوان کوفاکتور نیاز دارد، همچنین تری گلیسیرید را از لیپوپروتئین های با چگالی بسیار پایین (VLDL) در گردش می کند. شیلومیکرون های خالی از تری گلیسیرید خود به عنوان لیپوپروتئین های غنی از کلسترول به نام بقایای شیلومیکرون، که ۳۰ تا ۸۰ نانومتر قطر دارند، در گردش خون باقی می مانند. باقیمانده ها به کبد منتقل می شوند و در آنجا درونی و تخریب می شوند.

The endogenous system, made up of VLDL, intermediate-density lipoproteins (IDL), low-density lipoproteins (LDL), and high-density lipoproteins (HDL), also transports triglycerides and cholesterol throughout the body. VLDL are formed in the liver and transport triglycerides formed from fatty acids and carbohydrates in the liver to extrahepatic tissues. After their triglyceride is largely removed by the action of lipoprotein lipase, they become IDL. The IDL give up phospholipids and, through the action of the plasma enzyme lecithin-cholesterol acyltransferase (LCAT), pick up cholesteryl esters formed from cholesterol in the HDL. Some IDL are taken up by the liver. The remaining IDL then lose more triglyceride and protein, probably in the sinusoids of the liver, and become LDL. LDL provide cholesterol to the tissues. The cholesterol is an essential constituent in cell membranes and is used by gland cells to make steroid hormones.

سیستم درون زا که از VLDL، لیپوپروتئین های با چگالی متوسط ​​(IDL)، لیپوپروتئین های با چگالی کم (LDL) و لیپوپروتئین های با چگالی بالا (HDL) تشکیل شده است، همچنین تری گلیسیرید و کلسترول را به سراسر بدن منتقل می کند. VLDL در کبد تشکیل می شود و تری گلیسیریدهای تشکیل شده از اسیدهای چرب و کربوهیدرات های موجود در کبد را به بافت های خارج کبدی منتقل می کند. پس از اینکه تری گلیسیرید آنها تا حد زیادی با عمل لیپوپروتئین لیپاز حذف شد، تبدیل به IDL می شوند. IDL فسفولیپیدها را رها می کند و از طریق آنزیم پلاسما لسیتین-کلسترول آسیل ترانسفراز (LCAT)، استرهای کلستریل تشکیل شده از کلسترول در HDL را می گیرد. مقداری از IDL توسط کبد جذب می شود. سپس IDL باقیمانده تری گلیسیرید و پروتئین بیشتری را، احتمالاً در سینوسوئیدهای کبد، از دست می دهد و به LDL تبدیل می شود. LDL کلسترول را به بافت ها می رساند. کلسترول یک ماده ضروری در غشای سلولی است و توسط سلول های غدد برای ساخت هورمون های استروئیدی استفاده می شود.

FREE FATTY ACID METABOLISM

In addition to the exogenous and endogenous pathways described above, FFA are also synthesized in the fat depots in which they are stored. They can circulate as lipoproteins bound to albumin and are a major source of energy for many organs. They are used extensively in the heart, but probably all tissues can oxidize FFA to CO2 and H2O.

متابولیسم اسیدهای چرب رایگان

علاوه بر مسیرهای برون زا و درون زا که در بالا توضیح داده شد، FFA نیز در انبارهای چربی که در آن ذخیره می شوند، سنتز می شوند. آنها می توانند به عنوان لیپوپروتئین های متصل به آلبومین در گردش باشند و منبع اصلی انرژی برای بسیاری از اندام ها هستند. آنها به طور گسترده در قلب استفاده می شوند، اما احتمالاً همه بافت ها می توانند FFA را به CO_۲ و H2O اکسید کنند.

The supply of FFA to the tissues is regulated by two lipases. As noted above, lipoprotein lipase on the surface of the endothelium of the capillaries hydrolyzes the triglycerides in chylomicrons and VLDL, providing FFA and glycerol, which are reassembled into new triglycerides in the fat cells. The intracellular hormone-sensitive lipase of adipose tissue catalyzes the breakdown of stored triglycerides into glycerol and fatty acids, with the latter entering the circulation. Hormone-sensitive lipase is increased by fasting and stress and decreased by feeding and insulin. Conversely, feeding increases and fasting and stress decrease the activity of lipoprotein lipase.

عرضه FFA به بافت ها توسط دو لیپاز تنظیم می شود. همانطور که در بالا ذکر شد، لیپوپروتئین لیپاز در سطح اندوتلیوم مویرگ ها تری گلیسیریدهای موجود در شیلومیکرون و VLDL را هیدرولیز می کند و FFA و گلیسرول را فراهم می کند که دوباره به تری گلیسیریدهای جدید در سلول های چربی مونتاژ می شوند. لیپاز حساس به هورمون درون سلولی بافت چربی تجزیه تری گلیسیریدهای ذخیره شده به گلیسرول و اسیدهای چرب را کاتالیز می کند و دومی وارد گردش خون می شود. لیپاز حساس به هورمون با روزه داری و استرس افزایش می یابد و با تغذیه و انسولین کاهش می یابد. برعکس، تغذیه افزایش می یابد و ناشتا و استرس فعالیت لیپوپروتئین لیپاز را کاهش می دهد.

CHOLESTEROL METABOLISM

Cholesterol is the precursor of the steroid hormones and bile acids and is an essential constituent of cell membranes. It is found only in animals. Related sterols occur in plants, but plant sterols are poorly absorbed from the gastrointestinal tract. Most of the dietary cholesterol is contained in egg yolks and animal fat.

متابولیسم کلسترول

کلسترول پیش ساز هورمون های استروئیدی و اسیدهای صفراوی است و جزء ضروری غشای سلولی است. فقط در حیوانات یافت می شود. استرول های مرتبط در گیاهان وجود دارند، اما استرول های گیاهی از دستگاه گوارش ضعیف جذب می شوند. بیشتر کلسترول رژیم غذایی در زرده تخم مرغ و چربی حیوانی وجود دارد.

Cholesterol is absorbed from the intestine and incorporated into the chylomicrons formed in the intestinal mucosa. After the chylomicrons discharge their triglyceride in adipose tissue, the chylomicron remnants bring cholesterol to the liver. The liver and other tissues also synthesize cholesterol. Some of the cholesterol in the liver is excreted in the bile, both in the free form and as bile acids. Some of the biliary cholesterol is reabsorbed from the intestine. Most of the cholesterol in the liver is incorporated into VLDL and circulates in lipoprotein complexes.

کلسترول از روده جذب می شود و به شیلومیکرون های تشکیل شده در مخاط روده وارد می شود. پس از اینکه شیلومیکرون ها تری گلیسیرید خود را در بافت چربی تخلیه کردند، بقایای شیلومیکرون کلسترول را به کبد می آورد. کبد و سایر بافت ها نیز کلسترول را سنتز می کنند. مقداری از کلسترول موجود در کبد هم به صورت آزاد و هم به صورت اسیدهای صفراوی از طریق صفرا دفع می شود. مقداری از کلسترول صفراوی از روده بازجذب می شود. بیشتر کلسترول در کبد به VLDL وارد می شود و در مجتمع های لیپوپروتئینی گردش می کند.

The biosynthesis of cholesterol from acetate is summarized in Figure 1-27. Cholesterol feeds back to inhibit its own synthesis by inhibiting HMG-CoA reductase, the enzyme that converts 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) to mevalonic acid. Thus, when dietary cholesterol intake is high, hepatic cholesterol synthesis is decreased, and vice versa. However, the feedback compensation is incomplete, because a diet that is low in cholesterol and saturated fat leads to only a modest decline in circulating plasma cholesterol. The most effective and most commonly used cholesterol-lowering drugs are lovastatin and other statins, which reduce cholesterol synthesis by inhibiting HMG-CoA. The relationship between cholesterol and vascular disease is discussed in Clinical Box 1-7.

بیوسنتز کلسترول از استات در شکل ۱-۲۷ خلاصه شده است. کلسترول با مهار HMG-CoA ردوکتاز، آنزیمی که ۳-هیدروکسی-۳- متیل گلوتاریل-کوآنزیم A (HMG-CoA) را به اسید موالونیک تبدیل می کند، بازخورد می کند تا سنتز خود را مهار کند. بنابراین، هنگامی که مصرف کلسترول در رژیم غذایی بالا باشد، سنتز کلسترول کبدی کاهش می یابد و بالعکس. با این حال، جبران بازخورد ناقص است، زیرا رژیم غذایی کم کلسترول و چربی اشباع شده تنها منجر به کاهش متوسط ​​در کلسترول پلاسما در گردش می شود. موثرترین و رایج ترین داروهای کاهش دهنده کلسترول لوواستاتین و سایر استاتین ها هستند که با مهار HMG-CoA سنتز کلسترول را کاهش می دهند. رابطه بین کلسترول و بیماری عروقی در کادر بالینی ۱-۷ مورد بحث قرار گرفته است.

FIGURE 1-27 Biosynthesis of cholesterol. Six mevalonic acid molecules condense to form squalene, which is then hydroxylated to cholesterol. The dashed arrow indicates feedback inhibition by cholesterol of HMG-CoA reductase, the enzyme that catalyzes mevalonic acid formation.

شکل ۱-۲۷ بیوسنتز کلسترول. شش مولکول اسید موالونیک متراکم می شوند و اسکوالن را تشکیل می دهند که سپس هیدروکسیله می شود و به کلسترول تبدیل می شود. فلش چین نشان دهنده مهار بازخورد توسط کلسترول ردوکتاز HMG-CoA است، آنزیمی که تشکیل اسید موالونیک را کاتالیز می کند.

CLINICAL BOX 1_7

Cholesterol & Atherosclerosis

The interest in cholesterol-lowering drugs stems from the role of cholesterol in the development and progression of atherosclerosis. This extremely widespread disease predisposes to myocardial infarction, cerebral thrombosis, ischemic gangrene of the extremities, and other serious illnesses. It is characterized by infiltration of cholesterol and oxidized cholesterol into macrophages, converting them into foam cells in lesions of the arterial walls. This is followed by a complex sequence of changes involving platelets, macrophages, and smooth muscle cells, as well as growth factors and inflammatory mediators that produces proliferative lesions that eventually ulcerate and may calcify. The lesions distort the vessels and make them rigid. In individuals with elevated plasma cholesterol levels, the incidence of atherosclerosis and its complications is increased. The normal range for plasma cholesterol is said to be 120-200 mg/dL, but in men, there is a clear, tight, positive correlation between the death rate from ischemic heart disease and plasma cholesterol levels above 180 mg/dL. Furthermore, it is now clear that lowering plasma cholesterol by diet and drugs slows and may even reverse the progression of atherosclerotic lesions and the complications they cause.

کادر بالینی ۱.۷

کلسترول و آترواسکلروز

علاقه به داروهای کاهش دهنده کلسترول ناشی از نقش کلسترول در ایجاد و پیشرفت آترواسکلروز است. این بیماری بسیار گسترده مستعد انفارکتوس میوکارد، ترومبوز مغزی، گانگرن ایسکمیک اندام ها و سایر بیماری های جدی است. این بیماری با نفوذ کلسترول و کلسترول اکسید شده به ماکروفاژها مشخص می شود و آنها را به سلول های کف در ضایعات دیواره شریان تبدیل می کند. به دنبال آن توالی پیچیده ای از تغییرات شامل پلاکت ها، ماکروفاژها و سلول های عضلانی صاف و همچنین فاکتورهای رشد و واسطه های التهابی ایجاد می شود که ضایعات تکثیری را ایجاد می کند که در نهایت زخم می زند و ممکن است کلسیفیه شود. ضایعات عروق را منحرف کرده و آنها را سفت می کند. در افرادی که سطح کلسترول پلاسما بالایی دارند، بروز تصلب شرایین و عوارض آن افزایش می یابد. گفته می شود محدوده طبیعی کلسترول پلاسما ۱۲۰-۲۰۰ میلی گرم در دسی لیتر است، اما در مردان، یک همبستگی واضح، محکم و مثبت بین میزان مرگ و میر ناشی از بیماری ایسکمیک قلبی و سطح کلسترول پلاسما بالای ۱۸۰ میلی گرم در دسی لیتر وجود دارد. علاوه بر این، اکنون مشخص شده است که کاهش کلسترول پلاسما با رژیم غذایی و داروها، پیشرفت ضایعات آترواسکلروتیک و عوارض ناشی از آن را کند کرده و حتی ممکن است معکوس کند.

In evaluating plasma cholesterol levels in relation to atherosclerosis, it is important to analyze the LDL and HDL levels as well. LDL delivers cholesterol to peripheral tissues, including atheromatous lesions, and the LDL plasma concentration correlates positively with myocardial infarctions and ischemic strokes. On the other hand, HDL picks up cholesterol from peripheral tissues and transports it to the liver, thus lowering plasma cholesterol. It is interesting that women, who have a lower incidence of myocardial infarction than men, have higher HDL levels. In addition, HDL levels are increased in individuals who exercise and those who drink one or two alcoholic drinks per day, whereas they are decreased in individuals who smoke, are obese, or live sedentary lives. Moderate drinking decreases the incidence of myocardial infarction, and obesity and smoking are risk factors that increase it. Plasma cholesterol and the incidence of cardiovascular diseases are increased in familial hypercholesterolemia, due to various loss- of-function mutations in the genes for LDL receptors.

در ارزیابی سطح کلسترول پلاسما در رابطه با تصلب شرایین، تجزیه و تحلیل سطوح LDL و HDL نیز مهم است. LDL کلسترول را به بافت‌های محیطی از جمله ضایعات آتروماتوز می‌رساند و غلظت LDL پلاسما با انفارکتوس میوکارد و سکته‌های ایسکمیک ارتباط مثبت دارد. از سوی دیگر، HDL کلسترول را از بافت های محیطی گرفته و به کبد می رساند و در نتیجه کلسترول پلاسما را کاهش می دهد. جالب اینجاست که زنانی که میزان سکته قلبی در آنها کمتر از مردان است، سطح HDL بالاتری دارند. علاوه بر این، سطح HDL در افرادی که ورزش می‌کنند و کسانی که روزانه یک یا دو نوشیدنی الکلی می‌نوشند افزایش می‌یابد، در حالی که در افرادی که سیگار می‌کشند، چاق هستند یا زندگی کم تحرک دارند، کاهش می‌یابد. مصرف متوسط ​​الکل باعث کاهش بروز سکته قلبی می شود و چاقی و سیگار از عوامل خطری هستند که آن را افزایش می دهند. کلسترول پلاسما و بروز بیماری های قلبی عروقی در هیپرکلسترولمی خانوادگی به دلیل جهش های مختلف از دست دادن عملکرد در ژن های گیرنده های LDL افزایش می یابد.

THERAPEUTIC HIGHLIGHTS

Although atherosclerosis is a progressive disease, it is also preventable in many cases by limiting risk factors, including lowering “bad” cholesterol through a healthy diet and exercise. Drug treatments for high cholesterol, including the statins among others, provide additional relief that can complement a healthy diet and exercise. If atherosclerosis is advanced, invasive techniques, such as angioplasty and stenting, can be used to unblock arteries.

نکات برجسته درمانی

اگرچه آترواسکلروز یک بیماری پیشرونده است، اما در بسیاری از موارد با محدود کردن عوامل خطر، از جمله کاهش کلسترول “بد” از طریق رژیم غذایی سالم و ورزش، قابل پیشگیری است. درمان‌های دارویی برای کلسترول بالا، از جمله استاتین‌ها، تسکین بیشتری را فراهم می‌کنند که می‌تواند مکمل یک رژیم غذایی سالم و ورزش باشد. اگر آترواسکلروز پیشرفته باشد، می توان از تکنیک های تهاجمی مانند آنژیوپلاستی و استنت گذاری برای رفع انسداد شریان ها استفاده کرد.

ESSENTIAL FATTY ACIDS

Animals fed a fat-free diet fail to grow, develop skin and kidney lesions, and become infertile. Adding linolenic, linoleic, and arachidonic acids to the diet cures all the deficiency symptoms. These three acids are polyunsaturated fatty acids and because of their action are called essential fatty acids. Similar deficiency symptoms have not been unequivocally demonstrated in humans, but there is reason to believe that some unsaturated fats are essential dietary constituents, especially for children. Dehydrogenation of fats is known to occur in the body, but there does not appear to be any synthesis of carbon chains with the arrangement of double bonds found in the essential fatty acids.

اسیدهای چرب ضروری

حیواناتی که با رژیم غذایی بدون چربی تغذیه می شوند، رشد نمی کنند، ضایعات پوستی و کلیوی ایجاد می کنند و نابارور می شوند. افزودن اسیدهای لینولنیک، لینولئیک و آراشیدونیک به رژیم غذایی تمام علائم کمبود را درمان می کند. این سه اسید، اسیدهای چرب غیراشباع چندگانه هستند و به دلیل عملکردشان، اسیدهای چرب ضروری نامیده می شوند. علائم کمبود مشابهی به طور واضح در انسان ها نشان داده نشده است، اما دلیلی وجود دارد که باور کنیم برخی از چربی های غیراشباع از ترکیبات غذایی ضروری به خصوص برای کودکان هستند. هیدروژن زدایی چربی ها در بدن اتفاق می افتد، اما به نظر می رسد هیچ سنتزی از زنجیره های کربنی با آرایش پیوندهای دوگانه موجود در اسیدهای چرب ضروری وجود ندارد.

EICOSANOIDS

One of the reasons that essential fatty acids are necessary for health is that they are the precursors of prostaglandins (including prostacyclin, thromboxanes), lipoxins, leukotrienes, and related compounds. These substances are called eicosanoids, reflecting their origin from the 20-carbon (eicosa-) polyunsaturated fatty acid arachidonic acid (arachidonate) and the 20-carbon derivatives of linoleic and linolenic acids.

ایکوزانوئیدها

یکی از دلایل ضروری بودن اسیدهای چرب ضروری برای سلامتی این است که آنها پیش ساز پروستاگلاندین ها (از جمله پروستاسیکلین، ترومبوکسان ها)، لیپوکسین ها، لکوترین ها و ترکیبات مرتبط هستند. این مواد ایکوزانوئید نامیده می شوند که منشا آنها را از اسید چرب غیراشباع ۲۰ کربنه (ایکوزا-) آراشیدونیک اسید (آراشیدونات) و مشتقات ۲۰ کربنی اسیدهای لینولئیک و لینولنیک منعکس می کنند.

The prostaglandins are a series of 20-carbon unsaturated fatty acids containing a cyclopentane ring. They were first isolated from semen but are synthesized in most and possibly in all organs in the body. Prostaglandin H2 (PGH2) is the precursor for various other prostaglandins, thromboxanes, and prostacyclin. Arachidonic acid is formed from tissue phospholipids by phospholipase A2. It is converted to prostaglandin H2 (PGH2) by prostaglandin G/H synthases 1 and 2. These are bifunctional enzymes that have both cyclooxygenase and peroxidase activity, but they are more commonly known by the names cyclooxygenase 1 (COX1) and cyclooxygenase 2 (COX2). Their structures are very similar, but COX1 is constitutive whereas COX2 is induced by growth factors, cytokines, and tumor promoters. PGH2 is converted to prostacyclin, thromboxanes, and other prostaglandins (eg, PGE2, PGF2α, PGD2) by various tissue isomerases. The effects of prostaglandins are multitudinous and varied. They are particularly important in the female reproductive cycle, in parturition, in the cardiovascular system, in inflammatory responses, and in the causation of pain. Drugs that target production of prostaglandins are among the most common over-the-counter drugs available (Clinical Box 1-8).

پروستاگلاندین ها مجموعه ای از اسیدهای چرب غیراشباع ۲۰ کربنی هستند که حاوی یک حلقه سیکلوپنتان هستند. آنها ابتدا از مایع منی جدا شدند، اما در بیشتر و احتمالاً در تمام اندام های بدن سنتز می شوند. پروستاگلاندین H2 (PGH2) پیش ساز سایر پروستاگلاندین ها، ترومبوکسان ها و پروستاسیکلین است. اسید آراشیدونیک از فسفولیپیدهای بافت توسط فسفولیپاز A2 تشکیل می شود. توسط پروستاگلاندین G/H سنتاز ۱ و ۲ به پروستاگلاندین H2 تبدیل می شود. ساختار آنها بسیار شبیه است، اما COX1 سازنده است در حالی که COX2 توسط فاکتورهای رشد، سیتوکین ها و محرک های تومور القا می شود. PGH2 توسط ایزومرازهای بافتی مختلف به پروستاسیکلین، ترومبوکسان ها و سایر پروستاگلاندین ها (مانند PGE2، PGF2α، PGD2) تبدیل می شود. اثرات پروستاگلاندین ها متعدد و متنوع است. آنها به ویژه در چرخه تولید مثل زنان، در زایمان، در سیستم قلبی عروقی، در پاسخ های التهابی، و در ایجاد درد مهم هستند. داروهایی که تولید پروستاگلاندین‌ها را هدف قرار می‌دهند، از رایج‌ترین داروهای بدون نسخه موجود هستند (باکس بالینی ۱-۸).

CLINICAL BOX 1 8

Pharmacology of Prostaglandins

Because prostaglandins play a prominent role in the genesis of pain, inflammation, and fever, pharmacologists have long sought drugs to inhibit their synthesis. Glucocorticoids inhibit phospholipase A2 and thus inhibit the formation of all eicosanoids. A variety of NSAIDs inhibit both cyclooxygenases, inhibiting the production of PGH2 and its derivatives. Aspirin is the best-known of these, but ibuprofen, indomethacin, and others are also used. However, there is evidence that prostaglandins synthesized by COX2 are more involved in the production of pain and inflammation, and prostaglandins synthesized by COX1 are more involved in protecting the gastrointestinal mucosa from ulceration. Several novel NSAIDs have been introduced in an attempt to specifically target COX enzymes. However, in many cases, significant side effects, including increased incidence of stroke and heart attack, have led to drug withdrawals from the market. More research is underway to better understand all the effects of the COX enzymes, their products, and their inhibitors. Some prosglandins can however be used as drugs for cardiovascular disease based on the vasodilative and antiproliferative effects. For example, intravenous perfusion of prostacyclin is an effective treatment for idiopathic pulmonary arterial hypertension, a progressive and fatal disease that predominantly affects young women.

کادر بالینی ۱. ۸

فارماکولوژی پروستاگلاندین ها

از آنجایی که پروستاگلاندین ها نقش برجسته ای در پیدایش درد، التهاب و تب دارند، داروشناسان مدت هاست که به دنبال داروهایی برای مهار سنتز آنها بوده اند. گلوکوکورتیکوئیدها فسفولیپاز A2 را مهار می کنند و در نتیجه از تشکیل همه ایکوزانوئیدها جلوگیری می کنند. انواع NSAID ها هر دو سیکلواکسیژناز را مهار می کنند و از تولید PGH2 و مشتقات آن جلوگیری می کنند. آسپرین شناخته شده ترین آنها است، اما از ایبوپروفن، ایندومتاسین و غیره نیز استفاده می شود. با این حال، شواهدی وجود دارد که نشان می‌دهد پروستاگلاندین‌های سنتز شده توسط COX2 بیشتر در تولید درد و التهاب نقش دارند و پروستاگلاندین‌های سنتز شده توسط COX1 بیشتر در محافظت از مخاط دستگاه گوارش در برابر زخم نقش دارند. چندین NSAID جدید در تلاشی برای هدف قرار دادن آنزیم های COX معرفی شده اند. با این حال، در بسیاری از موارد، عوارض جانبی قابل توجهی، از جمله افزایش بروز سکته مغزی و حمله قلبی، منجر به خروج دارو از بازار شده است. تحقیقات بیشتری برای درک بهتر تمام اثرات آنزیم های COX، محصولات آنها و مهارکننده های آنها در حال انجام است. با این حال، برخی از پروگلاندین ها را می توان به عنوان دارو برای بیماری های قلبی عروقی بر اساس اثرات گشادکننده عروق و ضد تکثیر استفاده کرد. به عنوان مثال، پرفیوژن داخل وریدی پروستاسیکلین یک درمان مؤثر برای فشار خون شریانی ریوی ایدیوپاتیک است، یک بیماری پیشرونده و کشنده که عمدتاً زنان جوان را تحت تأثیر قرار می دهد.

Arachidonic acid also serves as a substrate for the production of several physiologically important leukotrienes and lipoxins. The leukotrienes, thromboxanes, lipoxins, and prostaglandins have been called local hormones.

اسید آراشیدونیک همچنین به عنوان بستری برای تولید چندین لکوترین و لیپوکسین از نظر فیزیولوژیکی مهم عمل می کند. لکوترین ها، ترومبوکسان ها، لیپوکسین ها و پروستاگلاندین ها هورمون های موضعی نامیده می شوند.

They have short half-lives and are inactivated in many different tissues. They undoubtedly act mainly in the tissues at sites in which they are produced. The leukotrienes are mediators of allergic responses and inflammation. Their release is provoked when specific allergens combine with IgE antibodies on the surfaces of mast cells (see Chapter 3). They produce bronchoconstriction, constrict arterioles, increase vascular permeability, and attract neutrophils and eosinophils to inflammatory sites. Diseases in which they may be involved include asthma, psoriasis, acute respiratory distress syndrome, allergic rhinitis, rheumatoid arthritis, Crohn disease, and ulcerative colitis.

آنها نیمه عمر کوتاهی دارند و در بسیاری از بافت های مختلف غیرفعال می شوند. آنها بدون شک عمدتاً در بافت های محل تولید آنها عمل می کنند. لکوترین ها واسطه پاسخ های آلرژیک و التهاب هستند. انتشار آنها زمانی تحریک می شود که آلرژن های خاص با آنتی بادی های IgE روی سطوح ماست سل ها ترکیب شوند (به فصل ۳ مراجعه کنید). آنها انقباض برونش ایجاد می کنند، شریان ها را منقبض می کنند، نفوذپذیری عروق را افزایش می دهند و نوتروفیل ها و ائوزینوفیل ها را به محل های التهابی جذب می کنند. بیماری هایی که ممکن است در آن دخیل باشند عبارتند از: آسم، پسوریازیس، سندرم دیسترس تنفسی حاد، رینیت آلرژیک، آرتریت روماتوئید، بیماری کرون و کولیت اولسراتیو.

CHAPTER SUMMARY

خلاصه فصل

• Cells contain approximately two-thirds of the body fluids, while the remaining extracellular fluid is found between cells (interstitial fluid) or in the circulating lymph and blood plasma.

• سلول ها تقریباً دو سوم مایعات بدن را شامل می شوند، در حالی که مایع خارج سلولی باقی مانده بین سلول ها (مایع بینابینی) یا در لنف در گردش و پلاسمای خون یافت می شود.

• The number of molecules, electrical charges, and particles of substances in solution are important in physiology.

• تعداد مولکول ها، بارهای الکتریکی و ذرات مواد در محلول در فیزیولوژی مهم هستند.

• Biological buffers including bicarbonate, proteins, and phosphates can bind or release protons in solution to help maintain pH. Biological buffering capacity of a weak acid or base is greatest when pKa = pH.

• بافرهای بیولوژیکی شامل بی کربنات، پروتئین ها و فسفات ها می توانند پروتون ها را در محلول متصل یا آزاد کنند تا به حفظ pH کمک کنند. ظرفیت بافر بیولوژیکی یک اسید یا باز ضعیف زمانی که pKa = pH بیشتر است.

• Although the osmolality of solutions can be similar across a plasma membrane, the distribution of individual molecules and distribution of charge across the plasma membrane can be quite different. The separation of concentrations of charged species sets up an electrical gradient at the plasma membrane (inside negative). The electrochemical gradient is in large part maintained by the Na, K ATPase. These are affected by the Gibbs-Donnan equilibrium and can be calculated using the Nernst equation.

• اگرچه اسمولالیته محلول ها می تواند در سراسر غشای پلاسما مشابه باشد، توزیع تک تک مولکول ها و توزیع بار در سراسر غشای پلاسما می تواند کاملاً متفاوت باشد. جداسازی غلظت گونه های باردار، یک گرادیان الکتریکی در غشای پلاسمایی (داخل منفی) ایجاد می کند. گرادیان الکتروشیمیایی تا حد زیادی توسط Na، K ATPase حفظ می شود. اینها تحت تأثیر تعادل گیبز-دونان قرار می گیرند و می توانند با استفاده از معادله نرنست محاسبه شوند.

• Cellular energy can be stored in high-energy or energy-rich phosphate compounds, including adenosine triphosphate (ATP). Coordinated oxidation-reduction reactions allow for the production of a proton gradient at the inner mitochondrial membrane that ultimately yields to the production of ATP in the cell.

• انرژی سلولی را می توان در ترکیبات فسفات با انرژی بالا یا غنی از انرژی، از جمله آدنوزین تری فسفات (ATP) ذخیره کرد. واکنش‌های هماهنگ‌شده اکسیداسیون-کاهش امکان تولید یک گرادیان پروتون در غشای میتوکندری داخلی را فراهم می‌کند که در نهایت منجر به تولید ATP در سلول می‌شود.

• Nucleotides made from purine or pyrimidine bases linked to ribose or 2- deoxyribose sugars with inorganic phosphates are the basic building blocks for nucleic acids, DNA, and RNA. The fundamental unit of DNA is the gene, which encodes information to make proteins in the cell. Genes are transcribed into messenger RNA, and with the help of ribosomal RNA and transfer RNAs, translated into proteins.

• نوکلئوتیدهای ساخته شده از بازهای پورین یا پیریمیدین مرتبط با قندهای ریبوز یا ۲-دئوکسی ریبوز با فسفات های معدنی، بلوک های ساختمانی اساسی برای اسیدهای نوکلئیک، DNA و RNA هستند. واحد اساسی DNA ژن است که اطلاعات را برای ساخت پروتئین در سلول رمزگذاری می کند. ژن ها به RNA پیام رسان رونویسی می شوند و با کمک RNA ریبوزومی و RNA های انتقالی به پروتئین ها ترجمه می شوند.

• Amino acids are the basic building blocks for proteins in the cell and can also serve as sources for several biologically active molecules. Translation is the process of protein synthesis. After synthesis, proteins can undergo a variety of posttranslational modifications prior to obtaining their full function in the cell.

• آمینو اسیدها بلوک های اساسی برای پروتئین ها در سلول هستند و همچنین می توانند به عنوان منابعی برای چندین مولکول فعال بیولوژیکی عمل کنند. ترجمه فرآیند سنتز پروتئین است. پس از سنتز، پروتئین ها می توانند قبل از به دست آوردن عملکرد کامل خود در سلول، دستخوش تغییرات پس از ترجمه شوند.

• Carbohydrates are organic molecules that contain equal amounts of carbon (C) and H2O. Carbohydrates can be attached to proteins (glycoproteins) or fatty acids (glycolipids) and are critically important for the production and storage of cellular and body energy. The breakdown of glucose to generate energy, or glycolysis, can occur in the presence or absence of O2 (aerobically or anaerobically). The net production of ATP during aerobic glycolysis is 19 times higher than anaerobic glycolysis.

• کربوهیدرات ها مولکول های آلی هستند که حاوی مقادیر مساوی کربن (C) و H_۲O هستند. کربوهیدرات ها می توانند به پروتئین ها (گلیکوپروتئین ها) یا اسیدهای چرب (گلیکولیپیدها) متصل شوند و برای تولید و ذخیره انرژی سلولی و بدن بسیار مهم هستند. تجزیه گلوکز برای تولید انرژی یا گلیکولیز می تواند در حضور یا عدم حضور O_۲ (به صورت هوازی یا بی هوازی) رخ دهد. تولید خالص ATP در طی گلیکولیز هوازی ۱۹ برابر بیشتر از گلیکولیز بی هوازی است.

• Fatty acids are carboxylic acids with extended hydrocarbon chains. They are an important energy source for cells and fatty acid derivatives including triglycerides, phospholipids, and sterols—have additional important cellular applications.

• اسیدهای چرب اسیدهای کربوکسیلیک با زنجیره هیدروکربنی گسترده هستند. آنها منبع انرژی مهمی برای سلول ها و مشتقات اسیدهای چرب از جمله تری گلیسیریدها، فسفولیپیدها و استرول ها هستند – کاربردهای سلولی مهم دیگری نیز دارند.

MULTIPLE-CHOICE QUESTIONS

For all questions, select the single best answer unless otherwise directed.

سوالات چند گزینه ای

برای همه سؤالات، بهترین پاسخ را انتخاب کنید، مگر اینکه دستور دیگری داده شود.

۱. The membrane potential of a particular cell is at the K* equilibrium. The intracellular concentration for K+ is at 150 mmol/L and the extracellular concentration for K* is at 5.5 mmol/L. What is the resting potential?

A. -70 mV
B. -90 mV
C. +70 mV
D. +90 mV

۱. پتانسیل غشایی یک سلول خاص در تعادل ⁺K است. غلظت درون سلولی برای پتاسیم ۱۵۰ میلی مول در لیتر و غلظت خارج سلولی برای پتاسیم ۵/۵ میلی مول بر لیتر است. پتانسیل استراحت چقدر است؟

الف. 70- میلی ولت
ب. 90- میلی ولت
ج. 70+ میلی ولت
د. 90+ میلی ولت

۲. The difference in concentration of H+ in a solution of pH 2.0 compared with one of pH 7.0 is

A. 5-fold
B. 1/5 as much
C. 105-fold
D. 10-5 as much

۲. تفاوت غلظت H+ در محلول pH 2.0 در مقایسه بایکی از pH 7.0 است

الف. 5 برابر
ب. 1/۵ به همان اندازه
ج. 105 برابر
د. 10-۵ به همان اندازه

۳. Transcription refers to

A. the process where an mRNA is used as a template for protein production.
B. the process where a DNA sequence is copied into RNA for the purpose of gene expression.
C. the process where DNA wraps around histones to form a nucleosome.
D. the process of replication of DNA prior to cell division.

۳. رونویسی اشاره به

الف. فرآیندی که در آن mRNA به عنوان الگویی برای تولید پروتئین استفاده می شود.
ب. فرآیندی که در آن یک توالی DNA به منظور بیان ژن در RNA کپی می شود.
ج. فرآیندی که در آن DNA به دور هیستون ها می پیچد تا یک نوکلئوزوم تشکیل دهد.
د. فرآیند تکثیر DNA قبل از تقسیم سلولی.

۴. The primary structure of a protein refers to

A. the twist, folds, or twist and folds of the amino acid sequence into stabilized structures within the protein (ie, a-helices and ẞ-sheets).
B. the arrangement of subunits to form a functional structure.
C. the amino acid sequence of the protein.
D. the arrangement of twisted chains and folds within a protein into a stable structure.

۴. ساختار اولیه یک پروتئین اشاره دارد

الف. پیچ و تاب، چین خوردگی، یا پیچش و چین های توالی اسید آمینه به ساختارهای تثبیت شده در پروتئین (یعنی a-helices و ẞ-sheets).
ب. آرایش زیرواحدها برای تشکیل یک ساختار عملکردی.
ج. توالی اسید آمینه پروتئین.
د. آرایش زنجیره های پیچ خورده و چین های درون یک پروتئین به یک ساختار پایدار.

۵. Fill in the blanks: Glycogen is a storage form of glucose. refers to the process of making glycogen and refers to the process of breakdown of glycogen.

A. Glycogenolysis, glycogenesis
B. Glycolysis, glycogenolysis
C. Glycogenesis, glycogenolysis
D. Glycogenolysis, glycolysis

۵. جاهای خالی را پر کنید: گلیکوژن شکل ذخیره سازی گلوکز است. به فرآیند ساخت گلیکوژن اشاره دارد و به فرآیند تجزیه گلیکوژن اشاره دارد.

الف. گلیکوژنولیز، گلیکوژنز
ب. گلیکولیز، گلیکوژنولیز
ج. گلیکوژنز، گلیکوژنولیز
د. گلیکوژنولیز، گلیکولیز

۶. The major lipoprotein source of the cholesterol used in cells is

A. chylomicrons.
B. intermediate-density lipoproteins (IDL).
C. albumin-bound free fatty acids.
D. low-density lipoproteins (LDL).
E. high-density lipoproteins (HDL).

۶. منبع اصلی لیپوپروتئین کلسترول مورد استفاده در سلول ها است

الف. chylomicrons.
ب. لیپوپروتئین های با چگالی متوسط ​​(IDL).
ج. اسیدهای چرب آزاد متصل به آلبومین.
د. لیپوپروتئین های با چگالی کم (LDL).
ی. لیپوپروتئین های با چگالی بالا (HDL).

۷. Which of the following produces the most high-energy phosphate compounds?

A. Aerobic metabolism of 1 mol of glucose
B. Anaerobic metabolism of 1 mol of glucose
C. Metabolism of 1 mol of galactose
D. Metabolism of 1 mol of amino acid
E. Metabolism of 1 mol of long-chain fatty acid

۷. کدام یک از ترکیبات زیر پر انرژی ترین ترکیبات فسفات را تولید می کند؟

الف. متابولیسم هوازی ۱ مول گلوکز
ب. متابولیسم بی هوازی ۱ مول گلوکز
ج. متابولیسم ۱ مول گالاکتوز
د. متابولیسم ۱ مول اسید آمینه
ی. متابولیسم ۱ مول اسید چرب با زنجیره بلند

۸. When LDL enters cells by receptor-mediated endocytosis, which of the following does not occur?

A. Decrease in the formation of cholesterol from mevalonic acid
B. Increase in the intracellular concentration of cholesteryl esters
C. Increase in the transfer of cholesterol from the cell to HDL
D. Decrease in the rate of synthesis of LDL receptors
E. Decrease in the cholesterol in endosomes

۸. هنگامی که LDL توسط اندوسیتوز با واسطه گیرنده وارد سلول ها می شود، کدام یک از موارد زیر رخ نمی دهد؟

الف. کاهش تشکیل کلسترول از اسید موالونیک
ب. افزایش غلظت درون سلولی استرهای کلسترول
ج. افزایش انتقال کلسترول از سلول به HDL
د. کاهش سرعت سنتز گیرنده های LDL
ی. کاهش کلسترول در اندوزوم ها