علوم اعصاب پروس؛ انعطاف‌پذیری سیناپسی

Overview

SYNAPTIC CONNECTIONS BETWEEN NEURONS provide the basic “wiring” of the brain’s circuitry. However, unlike the wiring of an electronic device such as a computer, the strength of synaptic connections between neurons is a dynamic entity that is constantly changing in response to neural activity and other influences. Such changes in synaptic transmission arise from several forms of plasticity that vary in timescale from milliseconds to years. Most short term forms of synaptic plasticity affect the amount of neurotransmitter released from presynaptic terminals in response to a presynaptic action potential. Several forms of short term synaptic plasticity including facilitation, augmentation, and potentiationenhance neurotransmitter release and are caused by persistent actions of calcium ions within the presynaptic terminal. Another form of short term plasticity, synaptic depression, decreases the amount of neurotransmitter released and appears to be due to an activity dependent depletion of synaptic vesicles that are ready to undergo exocytosis. Long term forms of synaptic plasticity alter synaptic transmission over timescales of 30 minutes or longer. Examples of such long lasting plasticity include long term potentiation and long term depression. These long lasting forms of synaptic plasticity arise from molecular mechanisms that vary over time: The initial changes in synaptic transmission arise from posttranslational modifications of existing proteins, most notably changes in the trafficking of glutamate receptors, while later phases of synaptic modification result from changes in gene expression and synthesis of new proteins. These changes produce enduring changes in synaptic transmission, including synapse growth, that can yield essentially permanent modifications of brain function.

مرور کلی

اتصالات سیناپسی بین نورون‌ها، “سیم‌کشی” اساسی مدارهای مغز را فراهم می‌کنند. با این حال، برخلاف سیم‌کشی یک دستگاه الکترونیکی مانند کامپیوتر، قدرت اتصالات سیناپسی بین نورون‌ها یک نهاد پویا است که دائماً در پاسخ به فعالیت عصبی و سایر تأثیرات در حال تغییر است. چنین تغییراتی در انتقال سیناپسی از چندین شکل انعطاف‌پذیری ناشی می‌شود که در مقیاس زمانی از میلی‌ثانیه تا سال‌ها متفاوت است. اکثر اشکال کوتاه‌مدت انعطاف‌پذیری سیناپسی بر میزان انتقال‌دهنده عصبی آزاد شده از پایانه‌های پیش‌سیناپسی در پاسخ به پتانسیل عمل پیش‌سیناپسی تأثیر می‌گذارند. چندین شکل از انعطاف‌پذیری سیناپسی کوتاه‌مدت، از جمله تسهیل، تقویت و تقویت، آزادسازی انتقال‌دهنده عصبی را افزایش می‌دهند و در اثر اقدامات مداوم یون‌های کلسیم در پایانه پیش‌سیناپسی ایجاد می‌شوند. شکل دیگری از انعطاف‌پذیری کوتاه‌مدت، یعنی افسردگی سیناپسی، میزان آزاد شدن انتقال‌دهنده عصبی را کاهش می‌دهد و به نظر می‌رسد به دلیل کاهش وابسته به فعالیت وزیکول‌های سیناپسی است که آماده برون‌ریزی هستند. اشکال طولانی‌مدت انعطاف‌پذیری سیناپسی، انتقال سیناپسی را در بازه‌های زمانی 30 دقیقه یا بیشتر تغییر می‌دهند. نمونه‌هایی از چنین انعطاف‌پذیری طولانی‌مدت شامل تقویت طولانی‌مدت و افسردگی طولانی‌مدت است. این اشکال طولانی‌مدت انعطاف‌پذیری سیناپسی از مکانیسم‌های مولکولی ناشی می‌شوند که در طول زمان متفاوت هستند: تغییرات اولیه در انتقال سیناپسی از تغییرات پس از ترجمه پروتئین‌های موجود، به‌ویژه تغییرات در انتقال گیرنده‌های گلوتامات، ناشی می‌شوند، در حالی که مراحل بعدی اصلاح سیناپسی ناشی از تغییرات در بیان ژن و سنتز پروتئین‌های جدید است. این تغییرات باعث تغییرات پایدار در انتقال سیناپسی، از جمله رشد سیناپس، می‌شود که می‌تواند اساساً تغییرات دائمی در عملکرد مغز ایجاد کند.

Short Term Synaptic Plasticity

Chemical synapses are capable of undergoing plastic changes that either strengthen or weaken synaptic transmission. Synaptic plasticity mechanisms occur on timescales ranging from milliseconds to days, weeks, or longer. The short term forms of plasticity those lasting for a few minutes or less are readily observed during repeated activation of any chemical synapse. There are several forms of short-term synaptic plasticity that differ in their time courses and their underlying mechanisms.

انعطاف‌پذیری سیناپسی کوتاه‌مدت

سیناپس‌های شیمیایی قادر به تحمل تغییرات انعطاف‌پذیری هستند که انتقال سیناپسی را تقویت یا تضعیف می‌کند. مکانیسم‌های انعطاف‌پذیری سیناپسی در مقیاس‌های زمانی از میلی‌ثانیه تا روزها، هفته‌ها یا بیشتر رخ می‌دهند. اشکال کوتاه‌مدت انعطاف‌پذیری آن‌هایی که چند دقیقه یا کمتر طول می‌کشند به راحتی در طول فعال‌سازی مکرر هر سیناپس شیمیایی مشاهده می‌شوند. چندین شکل از انعطاف‌پذیری سیناپسی کوتاه‌مدت وجود دارد که در دوره‌های زمانی و مکانیسم‌های اساسی خود متفاوت هستند.

Synaptic facilitation is a rapid increase in synaptic strength that occurs when two or more action potentials invade the presynaptic terminal within a few milliseconds of each other (Figure 8.1A). By varying the time interval between presynaptic action potentials, it can be seen that facilitation produced by the first action potential lasts for tens of milliseconds (Figure 8.1B). Many lines of evidence indicate that facilitation is the result of prolonged elevation of presynaptic calcium levels following synaptic activity.

تسهیل سیناپسی افزایش سریع قدرت سیناپسی است که زمانی رخ می‌دهد که دو یا چند پتانسیل عمل با فاصله چند میلی‌ثانیه از یکدیگر به پایانه پیش‌سیناپسی حمله می‌کنند (شکل 8.1A). با تغییر فاصله زمانی بین پتانسیل‌های عمل پیش‌سیناپسی، می‌توان مشاهده کرد که تسهیل ایجاد شده توسط اولین پتانسیل عمل، ده‌ها میلی‌ثانیه طول می‌کشد (شکل 8.1B). شواهد بسیاری نشان می‌دهند که تسهیل نتیجه افزایش طولانی مدت سطح کلسیم پیش‌سیناپسی پس از فعالیت سیناپسی است.

FIGURE 8.1 Forms of short-term synaptic plasticity. (A) Facilitation at the squid giant synapse. A pair of presynaptic action potentials elicits two excitatory postsynaptic potentials (EPSPs). Because of facilitation, the second EPSP is larger than the first. (B) By varying the time interval between pairs of presynaptic action potentials, it can be seen that facilitation decays over a time course of tens of milliseconds. (C) Under typical physiological conditions, a high frequency tetanus (darker bar) causes pronounced depression of EPSPs at the squid giant synapse (top). Lowering the external Ca²⁺ concentration to an intermediate level reduces transmitter release and causes a mixture of depression and augmentation (middle). Further reduction of the external Ca²⁺ eliminates depression, leaving only augmentation (bottom). (D) Synaptic depression at the frog neuromuscular synapse increases in proportion to the amount of transmitter released from the presynaptic terminal. (E) Application of a high frequency tetanus (bar) to presynaptic axons innervating a spinal motor neuron causes a posttetanic potentiation that persists for a few minutes after the tetanus ends. (A,B after Charlton and Bittner, 1978; C after Swandulla et al., 1991; D from Betz, 1970; E after LevTov et al., 1983.)

شکل 8.1 اشکال انعطاف‌پذیری سیناپسی کوتاه‌مدت. (الف) تسهیل در سیناپس غول‌پیکر ماهی مرکب. یک جفت پتانسیل عمل پیش‌سیناپسی، دو پتانسیل پس‌سیناپسی تحریکی (EPSP) را ایجاد می‌کند. به دلیل تسهیل، EPSP دوم بزرگتر از اولی است. (ب) با تغییر فاصله زمانی بین جفت پتانسیل‌های عمل پیش‌سیناپسی، می‌توان مشاهده کرد که تسهیل در یک دوره زمانی ده‌ها میلی‌ثانیه کاهش می‌یابد. (ج) در شرایط فیزیولوژیکی معمول، کزاز با فرکانس بالا (نوار تیره‌تر) باعث کاهش قابل توجه EPSPها در سیناپس غول‌پیکر ماهی مرکب می‌شود (بالا). کاهش غلظت⁺Ca² خارجی به سطح متوسط، آزادسازی فرستنده را کاهش می‌دهد و باعث ترکیبی از کاهش و افزایش می‌شود (وسط). کاهش بیشتر⁺Ca² خارجی، کاهش را از بین می‌برد و فقط افزایش را باقی می‌گذارد (پایین). (د) کاهش سیناپسی در سیناپس عصبی عضلانی قورباغه متناسب با مقدار فرستنده آزاد شده از پایانه پیش‌سیناپسی افزایش می‌یابد. (ه) اعمال کزاز با فرکانس بالا (بار) به آکسون‌های پیش‌سیناپسی که یک نورون حرکتی نخاعی را عصب‌دهی می‌کنند، باعث تقویت پس از کزاز می‌شود که برای چند دقیقه پس از پایان کزاز ادامه می‌یابد. (الف، ب برگرفته از چارلتون و بیتنر، ۱۹۷۸؛ ج برگرفته از سواندولا و همکاران، ۱۹۹۱؛ د برگرفته از بتز، ۱۹۷۰؛ ه برگرفته از لوتوف و همکاران، ۱۹۸۳.)

Although the entry of Ca²⁺ into the presynaptic terminal occurs within 1 to 2 milliseconds after an action potential invades (see Figure 5.9B), the mechanisms that return Ca²⁺ to resting levels are much slower. Thus, when action potentials arrive close together in time, calcium builds up in the terminal and allows more neurotransmitter to be released by a subsequent presynaptic action potential. Recent evidence indicates that the target of this residual Ca²⁺ signal is synaptotagmin 7, a Ca²⁺ binding protein that is found on the plasma membrane and is related to the synaptotagmins that are present on synaptic vesicles and serve as Ca²⁺ sensors for triggering neurotransmitter release (see Chapter 5).

اگرچه ورود⁺Ca² به پایانه پیش‌سیناپسی در عرض ۱ تا ۲ میلی‌ثانیه پس از ورود پتانسیل عمل رخ می‌دهد (شکل ۵.۹B را ببینید)، مکانیسم‌هایی که⁺Ca² را به سطوح استراحت بازمی‌گردانند بسیار کندتر هستند. بنابراین، هنگامی که پتانسیل‌های عمل از نظر زمانی نزدیک به هم می‌رسند، کلسیم در پایانه تجمع می‌یابد و اجازه می‌دهد تا انتقال‌دهنده عصبی بیشتری توسط پتانسیل عمل پیش‌سیناپسی بعدی آزاد شود. شواهد اخیر نشان می‌دهد که هدف این سیگنال ⁺Ca² باقیمانده، سیناپتوتاگمین ۷ است، یک پروتئین متصل‌شونده به⁺Ca² که در غشای پلاسما یافت می‌شود و با سیناپتوتاگمین‌هایی که در وزیکول‌های سیناپسی وجود دارند و به عنوان حسگرهای⁺Ca² برای تحریک آزادسازی انتقال‌دهنده عصبی عمل می‌کنند، مرتبط است (به فصل ۵ مراجعه کنید).

Opposing facilitation is synaptic depression, which causes neurotransmitter release to decline during sustained synaptic activity (Figure 8.1C, top). An important clue to the cause of synaptic depression comes from observations that depression depends on the amount of neurotransmitter that has been released. For example, lowering the external Ca²⁺ concentration, to reduce the number of quanta released by each presynaptic action potential, causes the rate of depression to be slowed (see Figure 8.1C). Likewise, the total amount of depression is proportional to the amount of transmitter released from the presynaptic terminal (Figure 8.1D). These results have led to the idea that depression is caused by progressive depletion of a pool of synaptic vesicles that are available for release: When rates of release are high, these vesicles deplete rapidly and cause a lot of depression; depletion slows as the rate of release is reduced, yielding less depression. According to this vesicle depletion hypothesis, depression causes the strength of transmission to decline until this pool is replenished by mobilization of vesicles from a reserve pool. Consistent with this explanation are observations that more depression is observed after the size of the reserve pool is reduced by impairing synapsin, a protein that maintains vesicles in the reserve pool (see Chapter 5).

در مقابل تسهیل، افسردگی سیناپسی قرار دارد که باعث کاهش آزادسازی انتقال‌دهنده عصبی در طول فعالیت سیناپسی پایدار می‌شود (شکل 8.1C، بالا). یک سرنخ مهم برای علت افسردگی سیناپسی از مشاهداتی ناشی می‌شود که نشان می‌دهد افسردگی به مقدار انتقال‌دهنده عصبی آزاد شده بستگی دارد. به عنوان مثال، کاهش غلظت ⁺Ca² خارجی، برای کاهش تعداد کوانتوم‌های آزاد شده توسط هر پتانسیل عمل پیش‌سیناپسی، باعث کاهش سرعت افسردگی می‌شود (شکل 8.1C را ببینید). به همین ترتیب، مقدار کل افسردگی متناسب با مقدار فرستنده آزاد شده از ترمینال پیش‌سیناپسی است (شکل 8.1D). این نتایج منجر به این ایده شده است که افسردگی ناشی از تخلیه تدریجی مجموعه‌ای از وزیکول‌های سیناپسی است که برای آزادسازی در دسترس هستند: وقتی سرعت آزادسازی بالا باشد، این وزیکول‌ها به سرعت تخلیه می‌شوند و باعث افسردگی زیادی می‌شوند. با کاهش سرعت آزادسازی، تخلیه کند می‌شود و افسردگی کمتری به همراه دارد. طبق این فرضیه‌ی تخلیه‌ی وزیکول‌ها، کاهش قدرت انتقال تا زمانی که این مخزن با بسیج وزیکول‌ها از یک مخزن ذخیره دوباره پر شود، ادامه می‌یابد. مشاهداتی که با این توضیح سازگار هستند، نشان می‌دهند که پس از کاهش اندازه‌ی مخزن ذخیره به دلیل اختلال در سیناپسین، پروتئینی که وزیکول‌ها را در مخزن ذخیره نگه می‌دارد (به فصل 5 مراجعه کنید)، کاهش بیشتری مشاهده می‌شود.

Still other forms of synaptic plasticity, such as synaptic potentiation and augmentation, also are elicited by repeated synaptic activity and serve to increase the amount of transmitter released from presynaptic terminals. Both augmentation and potentiation enhance the ability of incoming Cat to trigger fusion of synaptic vesicles with the plasma membrane, but the two processes work over different timescales. While augmentation rises and falls over a few seconds (see Figure 8.1C, bottom panel), potentiation acts over a timescale of tens of seconds to minutes (Figure 8.1E). As a result of its slow time course, potentiation can greatly outlast the tetanic stimulus that induces it, and is often called posttetanic potentiation (PTP). Although both augmentation and potentiation are thought to arise from prolonged elevation of presynaptic calcium levels during synaptic activity, the mechanisms responsible for these forms of plasticity are poorly understood. It has been proposed that augmentation results from Ca²⁺ enhancing the actions of the presynaptic SNARE regulatory protein munc 13 (see Figure 5.11), while potentiation may arise when Ca²⁺ activates presynaptic protein kinases that go on to phosphorylate substrates (such as synapsin) that regulate transmitter release.

اشکال دیگری از انعطاف‌پذیری سیناپسی، مانند تقویت و افزایش سیناپسی، نیز توسط فعالیت مکرر سیناپسی ایجاد می‌شوند و به افزایش مقدار فرستنده آزاد شده از پایانه‌های پیش‌سیناپسی کمک می‌کنند. هم تقویت و هم تقویت، توانایی Cat ورودی را برای شروع ادغام وزیکول‌های سیناپسی با غشای پلاسما افزایش می‌دهند، اما این دو فرآیند در مقیاس‌های زمانی متفاوتی عمل می‌کنند. در حالی که تقویت در عرض چند ثانیه افزایش و کاهش می‌یابد (شکل 8.1C، پنل پایین را ببینید)، تقویت در مقیاس زمانی ده‌ها ثانیه تا دقیقه عمل می‌کند (شکل 8.1E). در نتیجه سیر زمانی آهسته آن، تقویت می‌تواند تا حد زیادی از محرک کزازی که آن را القا می‌کند، بیشتر دوام بیاورد و اغلب تقویت پس از کزازی (PTP) نامیده می‌شود. اگرچه تصور می‌شود که هم تقویت و هم تقویت از افزایش طولانی مدت سطح کلسیم پیش‌سیناپسی در طول فعالیت سیناپسی ناشی می‌شوند، مکانیسم‌های مسئول این اشکال انعطاف‌پذیری به خوبی شناخته نشده‌اند. پیشنهاد شده است که تقویت ناشی از افزایش عملکرد پروتئین تنظیمی SNARE پیش‌سیناپسی توسط Ca²⁺، munc 13 است (شکل 5.11 را ببینید)، در حالی که تقویت ممکن است زمانی رخ دهد که⁺Ca² پروتئین کینازهای پیش‌سیناپسی را فعال کند که به سمت سوبستراهای فسفریله شده (مانند سیناپسین) که آزادسازی فرستنده را تنظیم می‌کنند، می‌روند.

During repetitive synaptic activity, the various forms of short-term plasticity can interact to cause synaptic transmission to change in complex ways. For example, at the peripheral neuromuscular synapse, repeated activity first causes an accumulation of Ca²⁺ in the presynaptic terminal that allows facilitation and then augmentation to enhance synaptic transmission (Figure 8.2). The ensuing depletion of synaptic vesicles then causes depression to dominate and weaken the synapse. Presynaptic action potentials that occur within 1 to 2 minutes after the end of the tetanus release more neurotransmitter because of the persistence of posttetanic potentiation. Although their relative contributions vary from synapse to synapse, these forms of short-term synaptic plasticity collectively cause transmission at all chemical synapses to change dynamically as a consequence of the recent history of synaptic activity.

در طول فعالیت سیناپسی تکراری، اشکال مختلف انعطاف‌پذیری کوتاه‌مدت می‌توانند با هم تعامل داشته باشند و باعث شوند انتقال سیناپسی به روش‌های پیچیده‌ای تغییر کند. به عنوان مثال، در سیناپس عصبی-عضلانی محیطی، فعالیت مکرر ابتدا باعث تجمع⁺Ca² در پایانه پیش‌سیناپسی می‌شود که امکان تسهیل و سپس افزایش را برای افزایش انتقال سیناپسی فراهم می‌کند (شکل 8.2). سپس تخلیه بعدی وزیکول‌های سیناپسی باعث تسلط بر تضعیف و تضعیف سیناپس می‌شود. پتانسیل‌های عمل پیش‌سیناپسی که در عرض 1 تا 2 دقیقه پس از پایان کزاز رخ می‌دهند، به دلیل تداوم تقویت پس از کزاز، انتقال‌دهنده عصبی بیشتری آزاد می‌کنند. اگرچه سهم نسبی آنها از سیناپسی به سیناپس دیگر متفاوت است، اما این اشکال انعطاف‌پذیری سیناپسی کوتاه‌مدت به طور جمعی باعث می‌شوند که انتقال در تمام سیناپس‌های شیمیایی به صورت پویا در نتیجه تاریخچه اخیر فعالیت سیناپسی تغییر کند.

FIGURE 8.2 Short term plasticity at the neuromuscular synapse. (A) A train of electrical stimuli (top) applied to the presynaptic motor nerve produces changes in the end plate potential (EPP) amplitude (bottom). (B) Dynamic changes in transmitter release caused by the interplay of several forms of short term plasticity. Facilitation and augmentation of the EPP occurs at the beginning of the stimulus train and are followed by a pronounced depression of the EPP. Potentiation begins late in the stimulus train and persists for many seconds after the end of the stimulus, leading to post-tetanic potentiation. (A after Katz, 1966; B after Malenka and Siegel- baum, 2001.)

شکل 8.2 انعطاف‌پذیری کوتاه‌مدت در سیناپس عصبی-عضلانی. (الف) یک رشته محرک الکتریکی (بالا) که به عصب حرکتی پیش‌سیناپسی اعمال می‌شود، تغییراتی در دامنه پتانسیل صفحه انتهایی (EPP) ایجاد می‌کند (پایین). (ب) تغییرات دینامیکی در آزادسازی فرستنده ناشی از تعامل چندین شکل از انعطاف‌پذیری کوتاه‌مدت. تسهیل و تقویت EPP در ابتدای رشته محرک رخ می‌دهد و پس از آن یک کاهش قابل توجه EPP رخ می‌دهد. تقویت در اواخر رشته محرک شروع می‌شود و برای ثانیه‌های زیادی پس از پایان محرک ادامه می‌یابد و منجر به تقویت پس از کزاز می‌شود. (الف پس از کاتز، 1966؛ ب پس از مالنکا و سیگلباوم، 2001.)

Long Term Synaptic Plasticity and Behavioral Modification in Aplysia