Overview

ELECTRICAL  AND  CHEMICAL  SIGNALING  MECHANISMS allow one nerve cell to receive and transmit information to another. This chapter focuses on the related events within neurons and other cells that are triggered by the inter- action of a chemical signal with its receptor. This intracellular processing typically begins when extracellular chemical signals (such as neurotransmitters, hormones, and trophic factors) bind to specific receptors located either on the surface or in the cytoplasm or nucleus of the target cells. Such binding activates the receptors and in so doing stimulates cascades of intracellular reactions involving GTP-binding proteins, second-messenger molecules, protein kinases, ion channels, and many other effector proteins whose modulation temporarily changes the physiological state of the target cell. These same intracellular signal transduction pathways can also cause longer-lasting changes by altering the transcription of genes, thus affecting the protein composition of the target cells on a more permanent basis. The large number of components involved in intracellular signaling pathways allows precise temporal and spatial control over the function of individual neurons, thereby enabling control and coordination of the activity of neurons that comprise neural circuits and systems.

مرور کلی

مکانیسم‌های سیگنال‌دهی الکتریکی و شیمیایی به یک سلول عصبی اجازه می‌دهند تا اطلاعات را دریافت و به سلول دیگر منتقل کند. این فصل بر رویدادهای مرتبط درون نورون‌ها و سایر سلول‌ها که توسط تعامل یک سیگنال شیمیایی با گیرنده آن ایجاد می‌شوند، تمرکز دارد. این پردازش درون سلولی معمولاً زمانی شروع می‌شود که سیگنال‌های شیمیایی خارج سلولی (مانند انتقال‌دهنده‌های عصبی، هورمون‌ها و عوامل تغذیه‌ای) به گیرنده‌های خاصی که یا روی سطح یا در سیتوپلاسم یا هسته سلول‌های هدف قرار دارند، متصل شوند. چنین اتصالی گیرنده‌ها را فعال می‌کند و با این کار آبشارهایی از واکنش‌های درون سلولی شامل پروتئین‌های متصل شونده به GTP، مولکول‌های پیام‌رسان ثانویه، پروتئین کینازها، کانال‌های یونی و بسیاری از پروتئین‌های مؤثر دیگر را تحریک می‌کند که مدولاسیون آنها به طور موقت وضعیت فیزیولوژیکی سلول هدف را تغییر می‌دهد. همین مسیرهای انتقال سیگنال درون سلولی همچنین می‌توانند با تغییر رونویسی ژن‌ها، تغییرات طولانی‌تری ایجاد کنند و در نتیجه بر ترکیب پروتئین سلول‌های هدف به طور دائمی‌تری تأثیر بگذارند. تعداد زیاد اجزای دخیل در مسیرهای سیگنالینگ درون سلولی، امکان کنترل دقیق زمانی و مکانی بر عملکرد نورون‌های منفرد را فراهم می‌کند و در نتیجه کنترل و هماهنگی فعالیت نورون‌هایی را که مدارها و سیستم‌های عصبی را تشکیل می‌دهند، امکان‌پذیر می‌سازد.

Strategies of Molecular Signaling

Chemical communication coordinates the behavior of individual nerve and glial cells in physiological processes that range from neural differentiation to learning and memory. Indeed, molecular signaling ultimately mediates and modulates all brain functions. To carry out such communication, a series of extraordinarily diverse and complex chemical signaling pathways has evolved. The preceding chapters have described in some detail the electrical signaling mechanisms that allow neurons to generate action potentials for conduction of information. Those chapters also described synaptic transmission, a special form of chemical signaling that transfers information from one neuron to another. But chemical signaling is not limited to synapses. Other well-characterized forms of chemical communication include paracrine signaling, which acts over a longer range than synaptic transmission and involves the secretion of chemical signals onto a group of nearby target cells, and endocrine signaling, which refers to the secretion of hormones into the blood- stream, where they can affect targets throughout the body (Figure 7.1).

استراتژی‌های سیگنالینگ مولکولی

ارتباط شیمیایی، رفتار سلول‌های عصبی و گلیال منفرد را در فرآیندهای فیزیولوژیکی که از تمایز عصبی تا یادگیری و حافظه متغیر است، هماهنگ می‌کند. در واقع، سیگنالینگ مولکولی در نهایت واسطه و تعدیل کننده تمام عملکردهای مغز است. برای انجام چنین ارتباطی، مجموعه‌ای از مسیرهای سیگنالینگ شیمیایی فوق‌العاده متنوع و پیچیده تکامل یافته است. فصل‌های قبلی مکانیسم‌های سیگنالینگ الکتریکی را که به نورون‌ها اجازه می‌دهند پتانسیل‌های عمل را برای هدایت اطلاعات تولید کنند، با جزئیات شرح داده‌اند. این فصل‌ها همچنین انتقال سیناپسی، نوع خاصی از سیگنالینگ شیمیایی که اطلاعات را از یک نورون به نورون دیگر منتقل می‌کند، را شرح داده‌اند. اما سیگنالینگ شیمیایی محدود به سیناپس‌ها نیست. سایر اشکال شناخته شده ارتباط شیمیایی شامل سیگنالینگ پاراکرین است که در محدوده طولانی‌تری نسبت به انتقال سیناپسی عمل می‌کند و شامل ترشح سیگنال‌های شیمیایی به گروهی از سلول‌های هدف مجاور است و سیگنالینگ غدد درون‌ریز که به ترشح هورمون‌ها به جریان خون اشاره دارد، جایی که می‌توانند بر اهداف در سراسر بدن تأثیر بگذارند (شکل 7.1).

Chemical signaling of any sort requires three components: a molecular signal that transmits information from one cell to another; a receptor molecule that transduces the information provided by the signal; and an effector molecule that mediates the cellular response (see Figure 7.1A). The part of this process that takes place within the confinesof the target cell is called intracellular signal transduction. A good example of transduction in the context of intercellular communication is the sequence of events triggered by chemical synaptic transmission (see Figure 7.1A and Chapter 5): Neurotransmitters serve as the signal, neurotransmitter receptors serve as the transducing receptor, and the effector molecule is an ion channel that is opened or closed to produce the electrical response of the postsynaptic cell. In many cases, however, synaptic transmission activates additional intracellular pathways that have a variety of functional consequences. For example, the binding of the neurotransmitter norepinephrine to its receptor activates GTP-binding proteins (see Figure 6.16B), which produces second messengers within the postsynaptic target, activates enzyme cascades, and eventually changes the chemical properties of numerous effector molecules within the affected cell.

سیگنال‌دهی شیمیایی از هر نوع، به سه جزء نیاز دارد: یک سیگنال مولکولی که اطلاعات را از یک سلول به سلول دیگر منتقل می‌کند؛ یک مولکول گیرنده که اطلاعات ارائه شده توسط سیگنال را منتقل می‌کند؛ و یک مولکول مؤثر که واسطه پاسخ سلولی است (شکل 7.1A را ببینید). بخشی از این فرآیند که در محدوده سلول هدف رخ می‌دهد، انتقال سیگنال درون سلولی نامیده می‌شود. یک مثال خوب از انتقال در زمینه ارتباط بین سلولی، توالی رویدادهایی است که توسط انتقال سیناپسی شیمیایی آغاز می‌شوند (شکل 7.1A و فصل 5 را ببینید): انتقال‌دهنده‌های عصبی به عنوان سیگنال عمل می‌کنند، گیرنده‌های انتقال‌دهنده عصبی به عنوان گیرنده انتقال دهنده عمل می‌کنند و مولکول مؤثر یک کانال یونی است که برای تولید پاسخ الکتریکی سلول پس سیناپسی باز یا بسته می‌شود. با این حال، در بسیاری از موارد، انتقال سیناپسی مسیرهای درون سلولی اضافی را فعال می‌کند که پیامدهای عملکردی متنوعی دارند. برای مثال، اتصال نوروترانسمیتر نوراپی نفرین به گیرنده‌اش، پروتئین‌های متصل شونده به GTP را فعال می‌کند (شکل 6.16B را ببینید)، که باعث تولید پیام‌رسان‌های ثانویه در هدف پس‌سیناپسی، فعال شدن آبشارهای آنزیمی و در نهایت تغییر خواص شیمیایی مولکول‌های مؤثر متعدد در سلول آسیب‌دیده می‌شود.

FIGURE 7.1 Chemical signaling. (A) Forms of chemical communication include synaptic transmission, paracrine signaling, and endocrine signaling. (B) The essential components ofchemical signaling are: cells that initiate the process by releasing signaling molecules; specific receptors on target cells; intraccellular effector molecules; and subsequent cellular responses.

شکل ۷.۱ سیگنالینگ شیمیایی. (الف) اشکال ارتباط شیمیایی شامل انتقال سیناپسی، سیگنالینگ پاراکرین و سیگنالینگ غدد درون ریز است. (ب) اجزای ضروری سیگنالینگ شیمیایی عبارتند از: سلول‌هایی که با آزاد کردن مولکول‌های سیگنالینگ، فرآیند را آغاز می‌کنند؛ گیرنده‌های خاص روی سلول‌های هدف؛ مولکول‌های مؤثر درون سلولی؛ و پاسخ‌های سلولی بعدی.

A general advantage of chemical signaling in both intercellular and intracellular contexts is signal amplification. Amplification occurs because individual signaling reactions can generate a much larger number of molecular products than the number of molecules that initiate the reaction. In the case of norepinephrine signaling, for ex- ample, a single norepinephrine molecule binding to its receptor can generate many thousands of second-messenger molecules (such as cyclic AMP), yielding an amplification of tens of thousands of phosphates transferred to effector proteins (Figure 7.2). Similar amplification occurs in all signal transduction pathways. Because the transduction processes often are mediated by a sequential set of enzymatic reactions, each with its own amplification factor, a small number of signal molecules ultimately can activate a very large number of effector molecules. Such amplification guarantees that a physiological response is evoked in the face of other, potentially countervailing, influences.

یک مزیت کلی سیگنالینگ شیمیایی در هر دو زمینه بین سلولی و درون سلولی، تقویت سیگنال است. تقویت سیگنال به این دلیل رخ می‌دهد که واکنش‌های سیگنالینگ منفرد می‌توانند تعداد بسیار بیشتری از محصولات مولکولی را نسبت به تعداد مولکول‌هایی که واکنش را آغاز می‌کنند، تولید کنند. به عنوان مثال، در مورد سیگنالینگ نوراپی نفرین، یک مولکول نوراپی نفرین منفرد که به گیرنده خود متصل می‌شود، می‌تواند هزاران مولکول پیام‌رسان ثانویه (مانند AMP حلقوی) تولید کند و منجر به تقویت ده‌ها هزار فسفات منتقل شده به پروتئین‌های مؤثر شود (شکل 7.2). تقویت مشابهی در تمام مسیرهای انتقال سیگنال رخ می‌دهد. از آنجا که فرآیندهای انتقال اغلب توسط مجموعه‌ای متوالی از واکنش‌های آنزیمی انجام می‌شوند که هر کدام فاکتور تقویت خاص خود را دارند، تعداد کمی از مولکول‌های سیگنال در نهایت می‌توانند تعداد بسیار زیادی از مولکول‌های مؤثر را فعال کنند. چنین تقویتی تضمین می‌کند که یک پاسخ فیزیولوژیکی در مواجهه با سایر تأثیرات، که به طور بالقوه خنثی‌کننده هستند، برانگیخته می‌شود.

Another rationale for these complex signal transduction schemes is that they permit precise control of cell behavior over a wide range of times. Some molecular interactions allow information to be transferred rapidly, while others are slower and longer lasting. For example, the signaling cascades associated with synaptic transmission at neuromuscular junctions allow a person to respond to rapidly changing cues, such as the trajectory of a kicked ball, while the slower responses triggered by adrenal medullary hormones (epinephrine and norepinephrine) secreted during a challenging game produce slower and longer-lasting effects on muscle metabolism (see Chapter 21) and emotional state (see Chapter 31). To encode information that varies so widely over time, the concentration of the relevant signaling molecules must be carefully controlled. On one hand, the concentration of every signaling molecule within the signaling cascade must return to subthreshold values before the arrival of another stimulus. On the other hand, prolonged activation of the intermediates in a signaling pathway is critical for a sustained response. Having multiple levels of molecular interactions facilitates the intricate timing of these signaling events.

دلیل دیگر برای این طرح‌های پیچیده انتقال سیگنال این است که آنها امکان کنترل دقیق رفتار سلول را در طیف وسیعی از زمان‌ها فراهم می‌کنند. برخی از فعل و انفعالات مولکولی اجازه می‌دهند اطلاعات به سرعت منتقل شوند، در حالی که برخی دیگر کندتر و طولانی‌تر هستند. به عنوان مثال، آبشارهای سیگنالینگ مرتبط با انتقال سیناپسی در اتصالات عصبی-عضلانی به فرد اجازه می‌دهند تا به نشانه‌های سریع در حال تغییر، مانند مسیر توپ شوت شده، پاسخ دهد، در حالی که پاسخ‌های کندتر که توسط هورمون‌های آدرنال مدولا (اپی نفرین و نوراپی نفرین) ترشح شده در طول یک بازی چالش برانگیز ایجاد می‌شوند، اثرات کندتر و طولانی‌تری بر متابولیسم عضلات (به فصل 21 مراجعه کنید) و حالت عاطفی (به فصل 31 مراجعه کنید) ایجاد می‌کنند. برای رمزگذاری اطلاعاتی که در طول زمان بسیار متفاوت است، غلظت مولکول‌های سیگنالینگ مربوطه باید به دقت کنترل شود. از یک طرف، غلظت هر مولکول سیگنالینگ در آبشار سیگنالینگ باید قبل از رسیدن محرک دیگر به مقادیر زیرآستانه بازگردد. از طرف دیگر، فعال شدن طولانی مدت واسطه‌ها در یک مسیر سیگنالینگ برای یک پاسخ پایدار حیاتی است. داشتن سطوح چندگانه‌ی برهمکنش‌های مولکولی، زمان‌بندی پیچیده‌ی این رویدادهای سیگنالینگ را تسهیل می‌کند.

FIGURE 7.2 Amplification in signal transduction pathways. The activation of a single receptor by a signaling molecule, such as the neurotransmitter norepinephrine, can lead to the activation of numerous G-proteins inside cells. These activated proteins can bind to other signaling molecules, such as the enzyme adenylyl cyclase. Each activated enzyme molecule generates a large number of cAMP molecules. cAMP binds to and activates another family of enzymes—the protein kinases—that can phosphorylate many target proteins. Although not every step in this signaling pathway involves amplification, overall the cascade results in a tremendous increase in the potency of the initial signal.

شکل۷.۲ تقویت در مسیرهای انتقال سیگنال. فعال شدن یک گیرنده واحد توسط یک مولکول سیگنالینگ، مانند انتقال دهنده عصبی نوراپی نفرین، می‌تواند منجر به فعال شدن پروتئین‌های G متعددی در داخل سلول‌ها شود. این پروتئین‌های فعال شده می‌توانند به سایر مولکول‌های سیگنالینگ، مانند آنزیم آدنیلیل سیکلاز، متصل شوند. هر مولکول آنزیم فعال شده تعداد زیادی مولکول cAMP تولید می‌کند. cAMP به خانواده دیگری از آنزیم‌ها – پروتئین کینازها – که می‌توانند بسیاری از پروتئین‌های هدف را فسفریله کنند، متصل شده و آنها را فعال می‌کند. اگرچه هر مرحله در این مسیر سیگنالینگ شامل تقویت نمی‌شود، اما در کل، آبشار منجر به افزایش فوق‌العاده‌ای در قدرت سیگنال اولیه می‌شود.

Activation of Signaling Pathways

The molecular components of intracel- lular signal transduction pathways are always activated by a chemical signaling molecule. Such signaling molecules can be grouped into three classes: cell-impermeant, cell- permeant, and cell-associated signaling molecules (Figure 7.3). The first two classes are secreted molecules and thus can act on target cells removed from the site of signal synthesis or release. Cell-impermeant signaling molecules typically bind to receptors associated with the plasma membrane. Hundreds of secreted molecules have now been identified, including the neurotransmitters discussed in Chapter 6; proteins such as neurotrophic factors (see Chapter 23); and peptide hormones such as glucagon,Minsulin, and various reproductive hormones. These signaling molecules are typically short-lived, either because they are rapidly metabolized or because they are internalized by endocytosis once bound to their receptors.

فعال‌سازی مسیرهای سیگنالینگ

اجزای مولکولی مسیرهای انتقال سیگنال درون سلولی همیشه توسط یک مولکول سیگنالینگ شیمیایی فعال می‌شوند. چنین مولکول‌های سیگنالینگی را می‌توان به سه دسته تقسیم کرد: مولکول‌های سیگنالینگ غیرنفوذی سلولی، مولکول‌های سیگنالینگ مرتبط با سلول (شکل 7.3). دو دسته اول مولکول‌های ترشحی هستند و بنابراین می‌توانند بر روی سلول‌های هدف که از محل سنتز یا آزادسازی سیگنال حذف شده‌اند، عمل کنند. مولکول‌های سیگنالینگ غیرنفوذی سلولی معمولاً به گیرنده‌های مرتبط با غشای پلاسما متصل می‌شوند. اکنون صدها مولکول ترشحی شناسایی شده‌اند، از جمله انتقال‌دهنده‌های عصبی مورد بحث در فصل 6؛ پروتئین‌هایی مانند فاکتورهای نوروتروفیک (به فصل 23 مراجعه کنید)؛ و هورمون‌های پپتیدی مانند گلوکاگون، مینسولین و هورمون‌های تولید مثلی مختلف. این مولکول‌های سیگنالینگ معمولاً عمر کوتاهی دارند، یا به این دلیل که به سرعت متابولیزه می‌شوند یا به این دلیل که پس از اتصال به گیرنده‌هایشان توسط اندوسیتوز درونی می‌شوند.

FIGURE 7.3 Three classes of cell signaling molecules. (A) Cell-impermeant molecules, such as neurotransmitters, cannot readily traverse the plasma membrane of the target cell and must bind to the extracellular portion of transmembrane receptor proteins. (B) Cell-permeant molecules are able to cross the plasma membrane and bind to receptors in the cytoplasm or nucleus of target cells. (C) Cell-associated molecules are presented on the extracellular surface of the plasma membrane. These signals activate receptors on target cells only if they are directly adjacent to the signaling cell.

شکل ۷.۳ سه دسته از مولکول‌های سیگنال‌دهنده سلولی. (الف) مولکول‌های نفوذناپذیر سلولی، مانند انتقال‌دهنده‌های عصبی، نمی‌توانند به راحتی از غشای پلاسمایی سلول هدف عبور کنند و باید به بخش خارج سلولی پروتئین‌های گیرنده غشایی متصل شوند. (ب) مولکول‌های نفوذپذیر سلولی قادر به عبور از غشای پلاسمایی و اتصال به گیرنده‌های موجود در سیتوپلاسم یا هسته سلول‌های هدف هستند. (ج) مولکول‌های مرتبط با سلول در سطح خارج سلولی غشای پلاسمایی قرار دارند. این سیگنال‌ها گیرنده‌های سلول‌های هدف را تنها در صورتی فعال می‌کنند که مستقیماً در مجاورت سلول سیگنال‌دهنده باشند.

Cell-permeant signaling molecules can cross the plasma membrane to act directly on receptors that are inside the cell. Examples include numerous steroid hormones (glucocorticoids, estradiol, and testosterone), thyroid hormones (thyroxin), and retinoids. These signaling molecules are relatively insoluble in aqueous solutions and are often trans- ported in blood and other extracellular fluids by binding to specific carrier proteins. In this form, they may persist in the bloodstream for hours or even days.

مولکول‌های سیگنال‌دهنده‌ی نفوذپذیر به سلول می‌توانند از غشای پلاسما عبور کرده و مستقیماً بر گیرنده‌هایی که درون سلول هستند، تأثیر بگذارند. مثال‌ها شامل هورمون‌های استروئیدی متعدد (گلوکوکورتیکوئیدها، استرادیول و تستوسترون)، هورمون‌های تیروئید (تیروکسین) و رتینوئیدها هستند. این مولکول‌های سیگنال‌دهنده در محلول‌های آبی نسبتاً نامحلول هستند و اغلب با اتصال به پروتئین‌های حامل خاص، در خون و سایر مایعات خارج سلولی منتقل می‌شوند. در این شکل، آنها ممکن است ساعت‌ها یا حتی روزها در جریان خون باقی بمانند.

The third group of chemical signaling molecules, cell-associated signaling molecules, is arrayed on the extracellular surface of the plasma membrane. As a result, these molecules act only on other cells that are physically in contact with the cell that carries such signals. Examples include proteins such as the integrins and neural cell adhesion molecules (NCAMs) that influence axonal growth (see Chapter 23). Membrane-bound signaling molecules are more difficult to study, but are clearly important in neuronal development and other circumstances where physical contact between cells provides information about cellular identities.

گروه سوم مولکول‌های سیگنال‌دهنده‌ی شیمیایی، مولکول‌های سیگنال‌دهنده‌ی مرتبط با سلول، روی سطح خارج سلولی غشای پلاسما قرار دارند. در نتیجه، این مولکول‌ها فقط بر روی سلول‌های دیگری که از نظر فیزیکی در تماس با سلول حامل چنین سیگنال‌هایی هستند، تأثیر می‌گذارند. مثال‌ها شامل پروتئین‌هایی مانند اینتگرین‌ها و مولکول‌های چسبندگی سلول عصبی (NCAMs) هستند که بر رشد آکسون تأثیر می‌گذارند (به فصل 23 مراجعه کنید). مطالعه مولکول‌های سیگنال‌دهنده متصل به غشا دشوارتر است، اما در رشد نورونی و سایر شرایطی که تماس فیزیکی بین سلول‌ها اطلاعاتی در مورد هویت سلولی ارائه می‌دهد، به وضوح مهم هستند.

Receptor Types