علوم اعصاب پروس؛ انعطاف‌پذیری سیناپسی بلندمدت و اصلاح رفتاری در آپلیزیا

Long Term Synaptic Plasticity and Behavioral Modification in Aplysia

Facilitation, depression, augmentation, and potentiation modify synaptic transmission. over timescales of a few minutes or less. While these mechanisms probably are responsible for many short-lived changes in brain circuitry, they cannot provide the basis for changes in brain function that persist for weeks, months, or years. Many synapses exhibit long-lasting forms of synaptic plasticity that are plausible substrates for more permanent changes in brain function. Because of their duration, these forms of synaptic plasticity may be cellular correlates of learning and memory. Thus, a great deal of effort has gone into understanding how they are generated.

انعطاف‌پذیری سیناپسی بلندمدت و اصلاح رفتاری در آپلیزیا

تسهیل، تضعیف، تقویت و تقویت، انتقال سیناپسی را در بازه‌های زمانی چند دقیقه یا کمتر تغییر می‌دهند. در حالی که این مکانیسم‌ها احتمالاً مسئول بسیاری از تغییرات کوتاه‌مدت در مدار مغز هستند، نمی‌توانند مبنایی برای تغییرات در عملکرد مغز که برای هفته‌ها، ماه‌ها یا سال‌ها ادامه دارند، فراهم کنند. بسیاری از سیناپس‌ها اشکال طولانی‌مدت انعطاف‌پذیری سیناپسی را نشان می‌دهند که بسترهای محتملی برای تغییرات دائمی‌تر در عملکرد مغز هستند. به دلیل مدت زمان آنها، این اشکال انعطاف‌پذیری سیناپسی ممکن است هم‌بسته‌های سلولی یادگیری و حافظه باشند. بنابراین، تلاش زیادی برای درک چگونگی تولید آنها صورت گرفته است.

An obvious obstacle to exploring synaptic plasticity in the brains of humans and other mammals is the enormous number of neurons and the complexity of synaptic connections. One way to circumvent this dilemma is to examine plasticity in far simpler nervous systems. The assumption in this strategy is that plasticity is so fundamental that its essential cellular and molecular underpinnings are likely to be conserved in the nervous systems of very different organisms. This approach has been successful in identifying several forms of long term synaptic plasticity and in demonstrating that such forms of synaptic plasticity underlie simple forms of learning.

یک مانع آشکار برای بررسی انعطاف‌پذیری سیناپسی در مغز انسان‌ها و سایر پستانداران، تعداد بسیار زیاد نورون‌ها و پیچیدگی اتصالات سیناپسی است. یک راه برای دور زدن این معضل، بررسی انعطاف‌پذیری در سیستم‌های عصبی بسیار ساده‌تر است. فرض در این استراتژی این است که انعطاف‌پذیری آنقدر اساسی است که احتمالاً پایه‌های سلولی و مولکولی ضروری آن در سیستم‌های عصبی موجودات بسیار متفاوت حفظ می‌شود. این رویکرد در شناسایی چندین شکل از انعطاف‌پذیری سیناپسی بلندمدت و نشان دادن اینکه چنین اشکالی از انعطاف‌پذیری سیناپسی زیربنای اشکال ساده یادگیری هستند، موفق بوده است.

Eric Kandel and his colleagues at Columbia University have addressed such questions by using the marine mollusk Aplysia californica (Figure 8.3A). This sea slug has only a few tens of thousands of neurons, many of which are quite large (up to 1 mm in diameter) and in stereotyped locations within the ganglia that make up the animal’s nervous system (Figure 8.3B). These attributes make it practical to monitor the electrical activity of specific, identifiable nerve cells, and thus to define the synaptic circuits involved in mediating the limited behavioral repertoire of Aplysia.

اریک کندل و همکارانش در دانشگاه کلمبیا با استفاده از نرم‌تنان دریایی آپلیسیا کالیفرنیا (شکل 8.3A) به چنین سوالاتی پاسخ داده‌اند. این حلزون دریایی تنها چند ده هزار نورون دارد که بسیاری از آنها بسیار بزرگ هستند (تا قطر 1 میلی‌متر) و در مکان‌های کلیشه‌ای درون گانگلیون‌هایی که سیستم عصبی حیوان را تشکیل می‌دهند، قرار دارند (شکل 8.3B). این ویژگی‌ها، نظارت بر فعالیت الکتریکی سلول‌های عصبی خاص و قابل شناسایی و در نتیجه تعریف مدارهای سیناپسی دخیل در واسطه‌گری خزانه رفتاری محدود آپلیسیا را عملی می‌کند.

FIGURE 8.3 Short term sensitization of the Aplysia gill withdrawal reflex. (A) Drawing of an Aplysia (commonly known as the sea slug). (B) The abdominal ganglion of Aplysia. The cell bodies of many of the neurons involved in gill withdrawal can be recognized by their size, shape, and position within this ganglion. (C) Changes in the gill withdrawal behavior due to habituation and sensitization. The first time the siphon is touched, the gill contracts vigorously. Repeated touches elicit smaller gill contractions due to habituation. Subsequently pairing a siphon touch with an electrical shock to the tail restores a large and rapid gill contraction, the result of short term sensitization. (D) Time course of short term sensitization of the gill withdrawal response following the pairing of a single tail shock with a siphon touch. (E) Repeated applications of tail shocks cause prolonged sensitization of the gill withdrawal response. (After Squire and Kandel, 1999.)

شکل 8.3 حساس شدن کوتاه مدت رفلکس عقب نشینی آبشش آپلیزیا. (الف) نقاشی یک آپلیزیا (که معمولاً به عنوان حلزون دریایی شناخته می‌شود). (ب) گانگلیون شکمی آپلیزیا. اجسام سلولی بسیاری از نورون‌های دخیل در عقب نشینی آبشش را می‌توان با اندازه، شکل و موقعیت آنها در داخل این گانگلیون تشخیص داد. (ج) تغییرات در رفتار عقب نشینی آبشش به دلیل عادت و حساس شدن. اولین باری که سیفون لمس می‌شود، آبشش به شدت منقبض می‌شود. لمس‌های مکرر به دلیل عادت، انقباضات آبشش کوچکتری را ایجاد می‌کنند. متعاقباً، جفت شدن لمس سیفون با یک شوک الکتریکی به دم، انقباض بزرگ و سریع آبشش را بازیابی می‌کند که نتیجه حساس شدن کوتاه مدت است. (د) سیر زمانی حساس شدن کوتاه مدت پاسخ عقب نشینی آبشش پس از جفت شدن یک شوک دم با لمس سیفون. (ه) اعمال مکرر شوک‌های دم باعث حساس شدن طولانی مدت پاسخ عقب نشینی آبشش می‌شود. (به نقل از اسکوایر و کندل، ۱۹۹۹)

Aplysia exhibit several elementary forms of behavioral plasticity. One form is habituation, a process that causes the animal to become less responsive to repeated occurrences of a stimulus. Habituation is found in many other species, including humans. For example, when dressing we initially experience tactile sensations due to clothes stimulating our skin, but habituation quickly causes these sensations to fade. Similarly, a light touch to the siphon of an Aplysia results in withdrawal of the animal’s gill, but habituation causes the gill withdrawal to become weaker during repeated stimulation of the siphon (Figure 8.3C). The gill withdrawal response of Aplysia exhibits another form of plasticity called sensitization. Sensitization is a process that allows an animal to generalize an aversive response elicited by a noxious stimulus to a variety of other, non noxious stimuli. In Aplysia that have habituated to siphon touching, sensitization of gill withdrawal is elicited by pairing a strong electrical stimulus to the animal’s tail with another light touch to the siphon. This pairing causes the siphon stimulus to again elicit a strong withdrawal of the gill (see Figure 8.3C, right) because the noxious stimulus to the tail sensitizes the gill withdrawal reflex to light touch. Even after a single stimulus to the tail, the gill withdrawal reflex remains enhanced for at least an hour (Figure 8.3D). This can be viewed as a simple form of short-term memory. With repeated pairing of tail and siphon stimuli, this behavior can be altered for days or weeks (Figure 8.3E), thus demonstrating a simple form of long term memory.

آپلیسیا چندین شکل ابتدایی از انعطاف‌پذیری رفتاری را نشان می‌دهد. یک شکل آن عادت کردن است، فرآیندی که باعث می‌شود حیوان نسبت به تکرار مکرر یک محرک کمتر واکنش نشان دهد. عادت کردن در بسیاری از گونه‌های دیگر، از جمله انسان، یافت می‌شود. به عنوان مثال، هنگام لباس پوشیدن، در ابتدا به دلیل تحریک پوست توسط لباس، احساسات لمسی را تجربه می‌کنیم، اما عادت کردن به سرعت باعث می‌شود این احساسات محو شوند. به طور مشابه، یک لمس سبک به سیفون آپلیسیا منجر به عقب‌نشینی آبشش حیوان می‌شود، اما عادت کردن باعث می‌شود که عقب‌نشینی آبشش در طول تحریک مکرر سیفون ضعیف‌تر شود (شکل 8.3C). پاسخ عقب‌نشینی آبشش آپلیسیا شکل دیگری از انعطاف‌پذیری به نام حساس‌سازی را نشان می‌دهد. حساس‌سازی فرآیندی است که به حیوان اجازه می‌دهد یک پاسخ آزارنده – که توسط یک محرک مضر ایجاد می‌شود – را به انواع محرک‌های غیر مضر دیگر تعمیم دهد. در آپلیزیایی که به لمس سیفون عادت کرده‌اند، حساس شدن به عقب‌نشینی آبشش با جفت کردن یک محرک الکتریکی قوی به دم حیوان با یک لمس سبک دیگر به سیفون ایجاد می‌شود. این جفت شدن باعث می‌شود که محرک سیفون دوباره باعث عقب‌نشینی قوی آبشش شود (شکل 8.3C، سمت راست را ببینید) زیرا محرک مضر به دم، رفلکس عقب‌نشینی آبشش را به لمس سبک حساس می‌کند. حتی پس از یک محرک واحد به دم، رفلکس عقب‌نشینی آبشش حداقل برای یک ساعت تقویت می‌شود (شکل 8.3D). این را می‌توان به عنوان یک شکل ساده از حافظه کوتاه مدت در نظر گرفت. با جفت کردن مکرر محرک‌های دم و سیفون، این رفتار می‌تواند برای روزها یا هفته‌ها تغییر کند (شکل 8.3E)، بنابراین یک شکل ساده از حافظه بلند مدت را نشان می‌دهد.

The small number of neurons in the Aplysia nervous system makes it possible to define the synaptic circuits involved in gill withdrawal and to monitor the activity of individual neurons in these circuits. Although hundreds of neurons are ultimately involved in producing this simple behavior, the activities of only a few different types of neurons can account for gill withdrawal and its plasticity during habituation and sensitization. These critical neurons include mechanosensory neurons that innervate the siphon, motor neurons that innervate muscles in the gill, and interneurons that receive inputs from a variety of sensory neurons (Figure 8.4A). Touching the siphon activates the mechanosensory neurons, which form excitatory synapses that release glutamate onto both the interneurons and the motor neurons; thus, touching the siphon increases the probability that both of these postsynaptic targets will produce action potentials. The interneurons form excitatory synapses on motor neurons, further increasing the likelihood of the motor neurons firing action potentials in response to mechanical stimulation of the siphon. When the motor neurons are activated by the summed synaptic excitation of the sensory neurons and interneurons, they release acetylcholine that excites the muscle cells of the gill, producing gill withdrawal.

تعداد کم نورون‌ها در سیستم عصبی آپلیسیا، امکان تعریف مدارهای سیناپسی دخیل در عقب‌نشینی آبششی و نظارت بر فعالیت نورون‌های منفرد در این مدارها را فراهم می‌کند. اگرچه در نهایت صدها نورون در ایجاد این رفتار ساده دخیل هستند، اما فعالیت تنها چند نوع مختلف نورون می‌تواند عقب‌نشینی آبششی و انعطاف‌پذیری آن را در طول عادت‌پذیری و حساس شدن توضیح دهد. این نورون‌های حیاتی شامل نورون‌های مکانیکی-حسی هستند که سیفون را عصب‌دهی می‌کنند، نورون‌های حرکتی که عضلات آبشش را عصب‌دهی می‌کنند و نورون‌های رابط که ورودی‌ها را از انواع نورون‌های حسی دریافت می‌کنند (شکل 8.4A). لمس سیفون، نورون‌های مکانیکی-حسی را فعال می‌کند که سیناپس‌های تحریکی را تشکیل می‌دهند که گلوتامات را هم به نورون‌های رابط و هم به نورون‌های حرکتی آزاد می‌کنند. بنابراین، لمس سیفون احتمال اینکه هر دوی این اهداف پس‌سیناپسی پتانسیل عمل تولید کنند را افزایش می‌دهد. نورون‌های رابط، سیناپس‌های تحریکی را روی نورون‌های حرکتی تشکیل می‌دهند و احتمال شلیک پتانسیل عمل توسط نورون‌های حرکتی را در پاسخ به تحریک مکانیکی سیفون، بیشتر می‌کنند. وقتی نورون‌های حرکتی توسط تحریک سیناپسی مجموع نورون‌های حسی و نورون‌های رابط فعال می‌شوند، استیل کولین آزاد می‌کنند که سلول‌های ماهیچه‌ای آبشش را تحریک می‌کند و باعث عقب‌نشینی آبشش می‌شود.

FIGURE 8.4 Synaptic mechanisms underlying short-term sensitization. (A) Neural circuitry involved in sensitization. Touching the siphon skin activates sensory neurons that excite interneurons and gill motor neurons, yielding a contraction of the gill muscle. A shock to the animal’s tail stimulates modulatory interneurons that alter synaptic transmission between the siphon sensory neurons and gill motor neurons, resulting in sensitization. (B) Changes in synaptic efficacy at the sensory neuron motor neuron synapse during short term sensitization. Prior to sensitization, activating the siphon sensory neurons causes an EPSP to occur in the gill motor neurons. Repetitive activation of this synapse causes synaptic depression, indicated by a reduction in EPSPs in motor neurons. Activation of the serotonergic modulatory interneurons enhances release of transmitter from the sensory neurons onto the motor neurons, increasing the EPSP in the motor neurons and causing the motor neurons to more strongly excite the gill muscle. (C) Time course of the serotonin induced facilitation of transmission at the sensory motor synapse. (After Squire and Kandel, 1999)

شکل 8.4 مکانیسم‌های سیناپسی زیربنایی حساس‌سازی کوتاه‌مدت. (الف) مدارهای عصبی دخیل در حساس‌سازی. لمس پوست سیفون، نورون‌های حسی را فعال می‌کند که نورون‌های رابط و نورون‌های حرکتی آبشش را تحریک می‌کنند و باعث انقباض عضله آبشش می‌شوند. شوک به دم حیوان، نورون‌های رابط تعدیل‌کننده را تحریک می‌کند که انتقال سیناپسی بین نورون‌های حسی سیفون و نورون‌های حرکتی آبشش را تغییر می‌دهند و در نتیجه حساس‌سازی ایجاد می‌شود. (ب) تغییرات در اثربخشی سیناپسی در سیناپس نورون حسی-نورون حرکتی در طول حساس‌سازی کوتاه‌مدت. قبل از حساس‌سازی، فعال‌سازی نورون‌های حسی سیفون باعث ایجاد EPSP در نورون‌های حرکتی آبشش می‌شود. فعال‌سازی مکرر این سیناپس باعث تضعیف سیناپسی می‌شود که با کاهش EPSP در نورون‌های حرکتی نشان داده می‌شود. فعال شدن اینترنورون‌های تعدیل‌کننده سروتونرژیک، آزادسازی فرستنده از نورون‌های حسی به نورون‌های حرکتی را افزایش می‌دهد، EPSP را در نورون‌های حرکتی افزایش می‌دهد و باعث می‌شود نورون‌های حرکتی عضله آبششی را با شدت بیشتری تحریک کنند. (ج) سیر زمانی تسهیل انتقال ناشی از سروتونین در سیناپس حسی-حرکتی. (بعد از اسکوایر و کندل، ۱۹۹۹)

Both habituation and sensitization appear to arise from plastic changes in synaptic transmission in this circuit. During habituation, transmission at the glutamatergic synapse between the sensory and motor neurons is depressed (see Figure 8.4B, left). This synaptic depression is thought to be responsible for the decreasing ability of siphon stimuli to evoke gill contractions during habituation. Much like the short-term form of synaptic depression described in the preceding section, this depression is presynaptic and is due to a reduction in the number of synaptic vesicles available for release. In contrast, sensitization modifies the function of this circuit by recruiting additional neurons. The tail shock that evokes sensitization activates sensory neurons that innervate the tail. These sensory neurons in turn excite modulatory interneurons that release serotonin onto the presynaptic terminals of the sensory neurons of the siphon (see Figure 8.4A). Serotonin enhances transmitter release from the siphon sensory neuron terminals, leading to increased synaptic excitation of the motor neurons (Figure 8.4B). This modulation of the sensory neuron motor neuron synapse lasts approximately 1 hour (Figure 8.4C), which is similar to the duration of the short term sensitization of gill withdrawal produced by applying a single stimulus to the tail (see Figure 8.3D). Thus, the short term sensitization apparently is due to recruitment of additional circuit elements, namely the modulatory interneurons that strengthen synaptic transmission in the gill withdrawal circuit.

به نظر می‌رسد که هم عادت‌پذیری و هم حساس‌سازی از تغییرات انعطاف‌پذیری در انتقال سیناپسی در این مدار ناشی می‌شوند. در طول عادت‌پذیری، انتقال در سیناپس گلوتاماترژیک بین نورون‌های حسی و حرکتی کاهش می‌یابد (شکل 8.4B، سمت چپ را ببینید). تصور می‌شود که این کاهش سیناپسی مسئول کاهش توانایی محرک‌های سیفون در ایجاد انقباضات آبششی در طول عادت‌پذیری باشد. بسیار شبیه به شکل کوتاه‌مدت کاهش سیناپسی که در بخش قبل توضیح داده شد، این کاهش پیش‌سیناپسی است و به دلیل کاهش تعداد وزیکول‌های سیناپسی موجود برای آزادسازی است. در مقابل، حساس‌سازی با جذب نورون‌های اضافی، عملکرد این مدار را تغییر می‌دهد. شوک دم که باعث حساسیت می‌شود، نورون‌های حسی را که دم را عصب‌دهی می‌کنند، فعال می‌کند. این نورون‌های حسی به نوبه خود نورون‌های رابط تعدیل‌کننده را تحریک می‌کنند که سروتونین را به پایانه‌های پیش‌سیناپسی نورون‌های حسی سیفون آزاد می‌کنند (شکل 8.4A را ببینید). سروتونین آزادسازی فرستنده از پایانه‌های نورون حسی سیفون را افزایش می‌دهد و منجر به افزایش تحریک سیناپسی نورون‌های حرکتی می‌شود (شکل 8.4B). این تعدیل سیناپس نورون حسی-نورون حرکتی تقریباً 1 ساعت طول می‌کشد (شکل 8.4C)، که مشابه مدت زمان حساس‌سازی کوتاه‌مدتِ عقب‌نشینی آبششی است که با اعمال یک محرک واحد به دم ایجاد می‌شود (شکل 8.3D را ببینید). بنابراین، ظاهراً حساس‌سازی کوتاه‌مدت به دلیل جذب عناصر مدار اضافی، یعنی نورون‌های رابط تعدیل‌کننده است که انتقال سیناپسی را در مدار عقب‌نشینی آبششی تقویت می‌کنند.

FIGURE 8.5 Mechanisms of presynaptic enhancement underlying behavioral sensitization. (A) Shortterm sensitization is due to an acute, PKA-dependent enhancement of glutamate release from the presynaptic terminals of sensory neurons. See text for explanation. (B) Long term sensitization is due to changes in gene expression, resulting in the synthesis of proteins that change PKA activity and lead to changes in synapse growth. (After Squire and Kandel, 1999.)

شکل 8.5 مکانیسم‌های تقویت پیش‌سیناپسی زمینه‌ساز حساسیت رفتاری. (الف) حساسیت کوتاه‌مدت به دلیل افزایش حاد و وابسته به PKA در آزادسازی گلوتامات از پایانه‌های پیش‌سیناپسی نورون‌های حسی است. برای توضیح به متن مراجعه کنید. (ب) حساسیت بلندمدت به دلیل تغییرات در بیان ژن است که منجر به سنتز پروتئین‌هایی می‌شود که فعالیت PKA را تغییر می‌دهند و منجر به تغییراتی در رشد سیناپس می‌شوند. (بعد از اسکوایر و کندل، 1999.)

The mechanism thought to be responsible for the enhancement of glutamatergic transmission during short term sensitization is shown in Figure 8.5A. Serotonin released by the modulatory interneurons binds to G-protein coupled receptors on the presynaptic terminals of the siphon sensory neurons (step 1), which stimulates production of the second messenger, cAMP (step 2). Cyclic AMP binds to the regulatory subunits of protein kinase A (PKA; step 3), liberating catalytic subunits of PKA that are then able to phosphorylate several proteins, probably including K⁺ channels (step 4). The net effect of the action of PKA is to reduce the probability that the K⁺ channels open during a presynaptic action potential. This effect prolongs the presynaptic action potential, thereby opening more presynaptic Ca²⁺ channels (step 5). There is evidence that the opening of presynaptic Ca²⁺ channels is also directly enhanced by serotonin. Finally, the enhanced. influx of Ca²⁺ into the presynaptic terminals increases the amount of transmitter released onto motor neurons during a sensory neuron action potential (step 6). In summary, a signal transduction cascade that involves neurotransmitters, second messengers, protein kinases, and ion channels mediates short term sensitization of gill withdrawal. This cascade ultimately causes a short term enhancement of synaptic transmission between the sensory and motor neurons within the gill withdrawal circuit.

مکانیسمی که تصور می‌شود مسئول افزایش انتقال گلوتاماترژیک در طول حساس‌سازی کوتاه‌مدت باشد، در شکل 8.5A نشان داده شده است. سروتونین آزاد شده توسط نورون‌های رابط تعدیل‌کننده به گیرنده‌های جفت‌شده با پروتئین G در پایانه‌های پیش‌سیناپسی نورون‌های حسی سیفون متصل می‌شود (مرحله 1)، که تولید پیام‌رسان دوم، cAMP، را تحریک می‌کند (مرحله 2). AMP حلقوی به زیر واحدهای تنظیمی پروتئین کیناز A (PKA؛ مرحله 3) متصل می‌شود و زیر واحدهای کاتالیزوری PKA را آزاد می‌کند که سپس قادر به فسفریله کردن چندین پروتئین، احتمالاً از جمله کانال‌های⁺K هستند (مرحله 4). اثر خالص عمل PKA کاهش احتمال باز شدن کانال‌های⁺K در طول پتانسیل عمل پیش‌سیناپسی است. این اثر، پتانسیل عمل پیش‌سیناپسی را طولانی می‌کند و در نتیجه کانال‌های⁺Ca² پیش‌سیناپسی بیشتری را باز می‌کند (مرحله 5). شواهدی وجود دارد که نشان می‌دهد باز شدن کانال‌های⁺Ca² پیش‌سیناپسی نیز مستقیماً توسط سروتونین افزایش می‌یابد. در نهایت، افزایش یافته. ورود⁺Ca² به پایانه‌های پیش‌سیناپسی، میزان فرستنده آزاد شده به نورون‌های حرکتی را در طول پتانسیل عمل نورون حسی افزایش می‌دهد (مرحله 6). به طور خلاصه، یک آبشار انتقال سیگنال که شامل انتقال‌دهنده‌های عصبی، پیام‌رسان‌های ثانویه، پروتئین کینازها و کانال‌های یونی است، حساسیت کوتاه‌مدت به عقب‌نشینی آبششی را واسطه‌گری می‌کند. این آبشار در نهایت باعث افزایش کوتاه‌مدت انتقال سیناپسی بین نورون‌های حسی و حرکتی در مدار عقب‌نشینی آبششی می‌شود.

The same serotonin induced enhancement of glutamate release that mediates short term sensitization is also thought to underlie long term sensitization. However, during long term sensitization this circuitry is affected for up to several weeks. The prolonged duration of this form of plasticity is evidently due to changes in gene expression and thus protein synthesis (Figure 8.5B). With repeated training (i.e., additional tail shocks), the serotonin activated PKA involved in short term sensitization also phosphorylates and thereby activates the transcriptional activator CREB. As described in Chapter 7, CREB binding to the cAMP response elements (CRES) in regulatory regions of nuclear DNA increases the rate of transcription of downstream genes. Although the changes in genes and gene products that follow CRE activation have been difficult to sort out, several consequences of gene activation have been identified. First, CREB stimulates the synthesis of an enzyme, ubiquitin hydrolase, that stimulates degradation of the regulatory subunit of PKA. This causes a long lasting increase in the amount of free catalytic subunit, meaning that some PKA is persistently active and no longer requires serotonin to be activated. CREB also stimulates another transcriptional activator protein called C/ EBP. C/EBP stimulates transcription of other, unknown genes that cause addition of synaptic terminals, yielding a long term increase in the number of synapses between the sensory and the motor neurons. Such structural increases are not seen. following short term sensitization. They may represent the ultimate cause of the long lasting change in overall strength of the relevant circuit connections that produce a long lasting enhancement in the gill withdrawal response. Another protein involved in the long term synaptic facilitation is a cytoplasmic polyadenylation element binding protein, somewhat confusingly called CPEB. CPEB activates mRNAs and may be important for local control of protein synthesis. Most intriguing, CPEB has self sustaining properties like those of prion proteins (see Clinical Applications, Chapter 19), which could allow CPEB to remain active in perpetuity and thereby mediate permanent changes in synaptic structure to generate long term sensitization.

تصور می‌شود همان افزایش آزادسازی گلوتامات ناشی از سروتونین که واسطه حساسیت کوتاه‌مدت است، زمینه‌ساز حساسیت بلندمدت نیز باشد. با این حال، در طول حساسیت بلندمدت، این مدار تا چند هفته تحت تأثیر قرار می‌گیرد. مدت طولانی این شکل از انعطاف‌پذیری، آشکارا به دلیل تغییرات در بیان ژن و در نتیجه سنتز پروتئین است (شکل 8.5B). با آموزش مکرر (یعنی شوک‌های دم اضافی)، PKA فعال‌شده توسط سروتونین که در حساسیت کوتاه‌مدت دخیل است، همچنین فعال‌کننده رونویسی CREB را فسفریله و فعال می‌کند. همانطور که در فصل 7 توضیح داده شد، اتصال CREB به عناصر پاسخ cAMP (CRES) در مناطق تنظیمی DNA هسته‌ای، میزان رونویسی ژن‌های پایین‌دست را افزایش می‌دهد. اگرچه تشخیص تغییرات در ژن‌ها و محصولات ژنی که پس از فعال‌سازی CRE رخ می‌دهند، دشوار بوده است، اما چندین پیامد فعال‌سازی ژن شناسایی شده است. اول، CREB سنتز آنزیمی به نام هیدرولاز یوبیکوئیتین را تحریک می‌کند که تخریب زیر واحد تنظیمی PKA را تحریک می‌کند. این امر باعث افزایش طولانی‌مدت مقدار زیرواحد کاتالیزوری آزاد می‌شود، به این معنی که برخی از PKAها به طور مداوم فعال هستند و دیگر نیازی به فعال شدن سروتونین ندارند. CREB همچنین پروتئین فعال‌کننده رونویسی دیگری به نام C/EBP را تحریک می‌کند. C/EBP رونویسی ژن‌های ناشناخته دیگری را تحریک می‌کند که باعث اضافه شدن پایانه‌های سیناپسی می‌شوند و افزایش طولانی‌مدت تعداد سیناپس‌ها بین نورون‌های حسی و حرکتی را به همراه دارند. چنین افزایش‌های ساختاری پس از حساس‌سازی کوتاه‌مدت مشاهده نمی‌شوند. آنها ممکن است علت نهایی تغییر طولانی‌مدت در قدرت کلی اتصالات مدار مربوطه باشند که باعث افزایش طولانی‌مدت در پاسخ به عقب‌نشینی آبششی می‌شوند. پروتئین دیگری که در تسهیل سیناپسی طولانی‌مدت دخیل است، یک پروتئین متصل‌شونده به عنصر پلی‌آدنیلاسیون سیتوپلاسمی است که تا حدودی گیج‌کننده به نام CPEB شناخته می‌شود. CPEB mRNAها را فعال می‌کند و ممکن است برای کنترل موضعی سنتز پروتئین مهم باشد. جالب‌تر از همه، CPEB دارای خواص خودپایداری مانند پروتئین‌های پریون است (به کاربردهای بالینی، فصل ۱۹ مراجعه کنید)، که می‌تواند به CPEB اجازه دهد تا برای همیشه فعال بماند و از این طریق واسطه تغییرات دائمی در ساختار سیناپسی برای ایجاد حساسیت طولانی مدت شود.

These studies of Aplysia and related work on other in- vertebrates, such as the fruit fly (Box 8A), have led to several generalizations about synaptic plasticity. First, synaptic plasticity clearly can lead to changes in circuit function and, ultimately, to behavioral plasticity. This conclusion has triggered intense interest in synaptic plasticity mechanisms.

این مطالعات روی آپلیسیا و کارهای مرتبط روی سایر مهره‌داران، مانند مگس میوه (کادر 8A)، منجر به تعمیم‌های متعددی در مورد انعطاف‌پذیری سیناپسی شده است. اول، انعطاف‌پذیری سیناپسی به وضوح می‌تواند منجر به تغییراتی در عملکرد مدار و در نهایت، انعطاف‌پذیری رفتاری شود. این نتیجه‌گیری باعث علاقه شدید به مکانیسم‌های انعطاف‌پذیری سیناپسی شده است.

BOX 8A Genetics of Learning and Memory in the Fruit Fly

Aspart of a renaissance in the genetic analysis of simple organisms in the mid 1970s, several investigators recognized that the genetic basis of learning and memory might be effectively studied in the fruit fly Drosophila melanogaster.