شل کننده های عضلات اسکلتی؛ بلوک کننده های عصبی عضلانی؛ بلوک کننده های غیردپلاریزاسیون

انقباض عضلات مخطط (عضلات ارادی) از طریق تحریک گیرندههای نیکوتینی سیستم کولینرژیک صورت میگیرد. وقتی استیلکولین به این گیرندهها متصل میشود، باعث ایجاد انقباض عضلانی میشود. اگر این گیرندهها با داروها یا مواد بلوکه شوند (مانند داروهای مسدودکننده گیرنده نیکوتینی مانند سموم عصبی یا برخی داروهای بیهوشی)، انتقال پیامهای عصبی متوقف میشود و عضله نمیتواند منقبض شود، بنابراین عضله شل میشود. این نوع داروها به عنوان شلکنندههای عضلانی نیز شناخته میشوند و در پزشکی به ویژه در جراحیها برای جلوگیری از حرکات ناخواسته عضلانی استفاده میشوند.
بلوک کنندههای عصبی-عضلانی
داروهای مسدودکنندهٔ عصبی-عضلانی ( Neuromuscular blocking drugs) انتقال عصبی-عضلانی را در محل اتصال عصبی عضلانی مسدود میکنند، که باعث فلج در عضلات اسکلتی مربوط به آن ناحیه میشود. این فرایند از طریق تأثیر آنها بر روی گیرندههای استیلکولین پسسیناپسی (Nm) انجام میشود.
الف) بلوککنندههای غیردپلاریزان
بلوککنندههای عصبی-عضلانی غیردپلاریزان دستهای از داروها هستند که برای شل کردن عضلات اسکلتی استفاده میشوند، به ویژه در شرایطی مانند جراحی، بیهوشی یا مراقبتهای ویژه. این داروها با مسدود کردن گیرندههای نیکوتینی در محل اتصال عصبی-عضلانی عمل میکنند، بدون اینکه باعث دپلاریزاسیون (تحریک اولیه) غشاء عضلانی شوند.
مکانیسم عمل این داروها به این صورت است که آنها به گیرنده نیکوتینی متصل میشوند و از اتصال استیلکولین به این گیرندهها جلوگیری میکنند. این کار باعث میشود که کانالهای یونی باز نشوند و در نتیجه پتانسیل عمل برای انقباض عضلانی ایجاد نشود. از آنجا که هیچ دپلاریزاسیونی رخ نمیدهد، این داروها را غیردپلاریزان مینامند.
درست است. بلوککنندههای عصبی-عضلانی غیردپلاریزان بهعنوان آنتاگونیستهای رقابتی گیرندههای نیکوتینی استیلکولین در صفحه انتهایی عضله اسکلتی عمل میکنند. این داروها با اتصال به گیرندههای نیکوتینی، از اتصال استیلکولین به این گیرندهها جلوگیری میکنند و در نتیجه مانع انتقال پیام عصبی و ایجاد انقباض عضلانی میشوند.
از آنجا که این داروها به صورت رقابتی عمل میکنند، میتوان اثر آنها را با افزایش غلظت استیلکولین خنثی کرد. مهارکنندههای استیلکولیناستراز، مانند نئوستیگمین و ادروفونیوم، با مهار آنزیم استیلکولیناستراز باعث افزایش غلظت استیلکولین در محل اتصال عصبی-عضلانی میشوند. این افزایش استیلکولین میتواند با بلوککنندههای غیردپلاریزان رقابت کند و در نهایت باعث بازگرداندن انقباض عضلانی و از بین بردن اثر شلکنندگی این داروها شود.
بنابراین، در مواقعی که اثر شلکنندههای عضلانی غیردپلاریزان باید معکوس شود (مثلاً بعد از عمل جراحی)، استفاده از نئوستیگمین یا ادروفونیوم میتواند به عنوان یک استراتژی مؤثر برای بازگرداندن عملکرد طبیعی عضلات به کار رود.
مثالهایی از بلوککنندههای غیردپلاریزان:
1. کرور (Curare) یا مشتقات آن مانند پانکرونیوم
2. روکرونیوم
3. وکرونیوم
4. آتراکوریوم
این داروها برخلاف بلوککنندههای دپلاریزان، که ابتدا باعث انقباض کوتاهمدت عضلات میشوند (مانند سوکسینیلکولین)، فقط منجر به شل شدن عضلات بدون انقباض اولیه میشوند. در ادامه در مورد برخی از این داروها صحبت میکنیم.
– داروهای طولانی اثر
بلوککنندههای عصبی-عضلانی غیردپلاریزان با اثر طولانیمدت، به عنوان شلکنندههای عضلانی عمل میکنند و در عملهای جراحی طولانی یا نیاز به شلکنندگی طولانی مدت عضلات استفاده میشوند. این داروها با مسدود کردن گیرندههای نیکوتینی استیلکولین در محل اتصال عصبی-عضلانی، مانع از انقباض عضلانی میشوند. دو نمونه از این داروها عبارتند از:
۱. توبوکورارین (Tubocurar): این دارو از مشتقات کرور است و به عنوان یک بلوککننده غیردپلاریزان با اثر طولانی شناخته میشود. توبوکورارین اولین داروی استفاده شده در این گروه است و باعث شل شدن طولانی مدت عضلات میشود. البته به دلیل برخی از عوارض جانبی مثل اثر هیستامینرژیک یعنی آزادسازی هیستامین و کاهش فشار خون و هم چنین بلوک گانگلیونهای اتونوم، استفاده از آن محدود شده است.
۲. پانکرونیوم(Pancuronium): این دارو نیز یک بلوککننده غیردپلاریزان با اثر طولانی است و معمولاً برای شل کردن عضلات در طول عملهای جراحی طولانی استفاده میشود. این دارو دارای اثر آنتی موسکارینی (تاکیکاردی، آریتمی، هیپرتانسیون و…) است. پانکرونیوم به دلیل عوارض جانبی کمتری نسبت به توبوکورارین (مثل کاهش کمتر فشار خون و آزادسازی کمتر هیستامین)، محبوبیت بیشتری پیدا کرده است. یکی از عوارض پانکرونیوم، افزایش خفیف ضربان قلب است که در برخی از بیماران ممکن است نیاز به نظارت داشته باشد.
هر دو داروی توبوکورارین و پانکرونیوم اثرات طولانی دارند، و اثرات آنها معمولاً با مهارکنندههای استیلکولیناستراز مثل نئوستیگمین قابل معکوس شدن هستند.
– داروهای متوسط اثر
بلوککنندههای عصبی-عضلانی غیردپلاریزان با اثر متوسط معمولاً برای شل کردن عضلات در عملهای جراحی با مدت زمان متوسط یا در بخشهای مراقبتهای ویژه استفاده میشوند. این داروها نسبت به داروهای طولانیاثر سریعتر عمل میکنند و زمان بازیابی از شلشدگی عضلانی نیز کوتاهتر است. دو داروی مهم در این گروه عبارتند از:
۱. وکورونیوم (Vecuronium): وکورونیوم یک داروی غیردپلاریزان با اثر متوسط است که معمولاً برای شل کردن عضلات در طول عملهای جراحی استفاده میشود. این دارو از طریق صفرا دفع میشود، بنابراین برای بیمارانی که دچار مشکلات کلیوی هستند، مناسبتر است. به دلیل متابولیسم و دفع سریعتر نسبت به داروهای طولانیاثر، زمان بازگشت به عملکرد عضلانی پس از قطع دارو نیز سریعتر است.
۲. روکورونیوم (Rocuronium): روکورونیوم به عنوان یکی از داروهای غیردپلاریزان با سریعترین شروع اثر شناخته میشود. این دارو به سرعت پس از تزریق باعث شل شدن عضلات میشود و اثرات آن معمولاً نسبت به سایر داروهای غیردپلاریزان سریعتر ظاهر میشود، که آن را برای استفاده در موقعیتهایی مانند القای سریع بیهوشی بسیار مناسب میسازد. اگرچه اثرات آن متوسط است و به سرعت شروع میشود، زمان اثرگذاری و بازیابی نسبت به داروهایی مثل وکورونیوم کمی طولانیتر است.
روکورونیوم به خصوص در شرایطی که نیاز به شلکنندگی عضلات در زمان کوتاه دارید، مانند لولهگذاری سریع در اورژانس، ترجیح داده میشود.
– داروهای کوتاه اثر
درست است. بلوککنندههای عصبی-عضلانی غیردپلاریزان با اثر کوتاه به سرعت عمل کرده و برای مدت زمان کوتاهی عضلات را شل میکنند. این داروها بیشتر در مواردی استفاده میشوند که شل کردن عضلات برای مدت کوتاهی لازم است، مانند برخی عملهای جراحی کوتاه یا پروسیجرهای اورژانسی. دو داروی مهم در این دسته عبارتند از:
۱. میواکوریوم (Mivacurium): میواکوریوم یک داروی غیردپلاریزان با اثر کوتاه است که توسط آنزیم کولیناستراز پلاسما (بوتیریلکولیناستراز) تجزیه میشود. به دلیل تجزیه سریع توسط این آنزیم، اثرات آن نیز کوتاهمدت است و بیمار به سرعت میتواند به حالت عادی بازگردد. به همین دلیل، میواکوریوم در شرایطی که نیاز به شلکنندگی عضلانی برای مدت زمان کوتاهی دارید، مناسب است. همچنین در بیمارانی که عملکرد کلیوی یا کبدی مختل دارند، به دلیل مسیر متابولیکی متفاوت، استفاده از آن میتواند ایمنتر باشد.
۲. آتراکوریوم (Atracurium): آتراکوریوم یک داروی غیردپلاریزان با اثر متوسط است که علاوه بر متابولیسم کبدی، از طریق یک فرآیند شیمیایی خودبهخودی به نام متابولیسم هوفمان (Hofmann elimination) به ترکیبی به نام لادانوزین (laudanosine) تجزیه میشود. لادانوزین میتواند تجمع یابد و در مقادیر بالا ممکن است باعث تحریک سیستم عصبی مرکزی و در نهایت منجر به تشنج شود، بهخصوص در بیمارانی که برای مدت طولانی تحت شلکنندگی عضلانی هستند یا در افراد با مشکلات کبدی. به دلیل این خطر، استفاده طولانیمدت از آتراکوریوم به ویژه در بیماران مستعد تشنج یا بیماران با نارسایی کبدی باید با احتیاط انجام شود.
با این حال، متابولیسم هوفمان ویژگی مهم آتراکوریوم است که اجازه میدهد در بیماران با عملکرد کلیوی یا کبدی ضعیف نیز به کار رود، زیرا تجزیه دارو به مسیرهای طبیعی بدن وابسته نیست.
اثرات هیستامینرژیک داروهای بلوک کنندههای عصبی عضلانی غیردپلاریزان
بله، داروهای بلوککننده عصبی-عضلانی غیردپلاریزان میتوانند اثرات متفاوتی روی آزادسازی هیستامین داشته باشند، که میتواند منجر به عوارضی مانند افت فشار خون، برونکواسپاسم و قرمزی پوست شود. به ترتیب، داروهایی که بیشترین آزادسازی هیستامین را دارند، عبارتند از:
۱. توبوکورارین: این دارو بیشترین اثر هیستامینرژیک را دارد و میتواند باعث آزادسازی زیاد هیستامین شود، که منجر به افت شدید فشار خون، قرمزی پوست و برونکواسپاسم میشود. به همین دلیل، استفاده از آن به دلیل عوارض جانبی بالا کاهش یافته است.
۲. میواکوریوم: این دارو نیز دارای اثر هیستامینرژیک است، اما میزان آزادسازی هیستامین آن کمتر از توبوکورارین است. میواکوریوم ممکن است باعث افت فشار خون خفیف یا متوسط و برخی واکنشهای آلرژیک شود، اما این اثرات به اندازه توبوکورارین شدید نیستند.
۳. آتراکوریوم: آتراکوریوم اثرات هیستامینرژیک دارد، اما میزان آزادسازی هیستامین آن کمتر از توبوکورارین و میواکوریوم است. این دارو ممکن است باعث افت فشار خون خفیف و برخی واکنشهای آلرژیک شود، اما این اثرات معمولاً قابل کنترل هستند.
بنابراین، به ترتیب، توبوکورارین بیشترین اثر هیستامینرژیک، میواکوریوم در درجه دوم، و آتراکوریوم کمترین اثر هیستامینرژیک را در این گروه از داروها دارند.
تقویت اثر بلوککنندههای عصبی-عضلانی
آمینوگلیکوزیدها، داروهای ضد آریتمی و هوشبرهای استنشاقی به ویژه ایزوفلوران میتوانند اثر شلکنندگی عضلات توسط بلوککنندههای عصبی-عضلانی (نوروماسکولار) را تقویت و طولانیتر کنند. این تعاملات میتوانند بر انتقال عصبی-عضلانی اثر گذاشته و باعث افزایش مدت زمان شل شدن عضلات شوند. به شرح زیر:
۱. آمینوگلیکوزیدها: این آنتیبیوتیکها (مانند جنتامایسین و توبرامایسین) میتوانند با مهار آزادسازی استیلکولین در انتهای عصبی، اثرات شلکنندگی عضلات توسط بلوککنندههای عصبی-عضلانی را تقویت کنند. در نتیجه، استفاده همزمان از آمینوگلیکوزیدها و شلکنندههای عضلانی ممکن است باعث طولانی شدن اثرات این داروها و کاهش انتقال عصبی-عضلانی شود.
۲. داروهای ضد آریتمی: برخی داروهای ضد آریتمی مانند لیدوکائین یا کینیدین میتوانند اثرات بلوککنندههای عصبی-عضلانی را تقویت کنند. این داروها با کاهش هدایت عصبی یا تأثیر بر سیستم الکتریکی قلب و عضلات، میتوانند شلکنندههای عضلانی را در تقویت اثرات شلکنندگی عضلات همراهی کنند.
۳. هوشبرهای استنشاقی (به ویژه ایزوفلوران): ایزوفلوران و سایر هوشبرهای استنشاقی (مانند هالوتان و انفلوران) با کاهش حساسیت عضلات به استیلکولین و کاهش آزادسازی استیلکولین در سیناپسهای عصبی، میتوانند اثرات شلکنندگی بلوککنندههای عصبی-عضلانی را تقویت و طولانیتر کنند. این داروها اغلب در بیهوشی عمومی استفاده میشوند و با بلوککنندههای عضلانی غیردپلاریزان ترکیب میشوند تا اثر شلکنندگی بیشتری به دست آید.
به دلیل این تعاملات، پزشکان باید هنگام استفاده از این داروها همراه با شلکنندههای عضلانی، به دقت مدت اثر شلکنندگی را کنترل کنند و دوز داروها را بر اساس نیاز تنظیم نمایند تا از طولانی شدن غیرمطلوب اثرات جلوگیری شود.
اثرات شل کنندههای عصبی عضلانی بر افراد مسن و بیماران میاستنی گراویس
افراد مسن و بیماران مبتلا به میاستنی گراویس به دلیل شرایط خاص فیزیولوژیکی و بیماریهای زمینهای، نسبت به شلکنندههای عصبی-عضلانی (نوروماسکولار) حساسیت بیشتری دارند و نیاز به دوزهای کمتری از این داروها دارند. به این دلیل که این افراد نسبت به بلوک انتقال عصبی-عضلانی آسیبپذیرتر هستند.
۱. افراد مسن: با افزایش سن، تغییرات فیزیولوژیکی مانند کاهش توده عضلانی و کاهش عملکرد کبد و کلیه، میتواند منجر به افزایش مدت زمان اثر شلکنندههای عصبی-عضلانی شود. متابولیسم و دفع داروها در افراد مسن کندتر است و همین امر باعث تجمع بیشتر دارو در بدن و افزایش خطر عوارض جانبی میشود. بنابراین، در این گروه سنی باید از دوزهای کمتری از شلکنندههای عضلانی استفاده شود و زمان بازیابی نیز باید با دقت بیشتری تحت نظارت قرار گیرد.
۲. بیماران مبتلا به میاستنی گراویس: این بیماری یک اختلال خودایمنی است که باعث کاهش عملکرد گیرندههای نیکوتینی در عضلات میشود. این موضوع سبب کاهش توانایی عضلات در پاسخ به استیلکولین و ضعف عضلانی میشود. به همین دلیل، بیماران مبتلا به میاستنی گراویس به شلکنندههای عصبی-عضلانی حساسیت بیشتری دارند و حتی دوزهای کم این داروها میتواند اثرات شدیدتری در آنها ایجاد کند. در این بیماران، استفاده از دوزهای پایینتر از شلکنندههای عضلانی ضروری است تا از شل شدن بیش از حد عضلات و ایجاد مشکلات تنفسی و حرکتی جلوگیری شود.
نکته کلیدی در مدیریت این بیماران این است که دوزهای شلکنندههای عصبی-عضلانی باید به دقت تنظیم و نظارت شود و در صورت لزوم از آنتاگونیستهای این داروها برای معکوس کردن اثرات شلکنندگی استفاده گردد.
رفع اثر بلوککنندههای عضلانی غیردپلاریزان
برای رفع اثر بلوککنندههای عضلانی غیردپلاریزان از مهارکنندههای استیل کولین استراز مانند نئوستیگمین یا ادروفونیوم استفاده میشود. این مهارکنندهها باعث افزایش سطح استیل کولین در ناحیه سیناپس میشوند که به رقابت با بلوککنندههای عضلانی غیردپلاریزان در گیرندههای نیکوتینی کمک میکند و در نتیجه اثر آنها را خنثی میکند.
اما:
به دلیل افزایش استیل کولین در سیناپسهای موسکارینی (علاوه بر نیکوتینی)، ممکن است عوارض جانبی موسکارینی مانند برادیکاردی (کاهش ضربان قلب)، افزایش ترشح بزاق، تعرق و تنگی نفس ایجاد شود. برای جلوگیری از این عوارض، یک آنتیموسکارینی همزمان تجویز میشود.
انتخاب آنتیموسکارینی:
– گلیکوپیروات معمولاً ترجیح داده میشود زیرا این دارو:
– بر سیستم عصبی مرکزی (CNS) تأثیری ندارد، زیرا به راحتی از سد خونی-مغزی عبور نمیکند.
– اثرات موسکارینی را مهار میکند، به ویژه برادیکاردی و ترشحات مفرط، بدون ایجاد عوارض جانبی مرتبط با CNS (مانند خوابآلودگی یا گیجی) که ممکن است با سایر آنتیموسکارینها مانند آتروپین رخ دهد.
نتیجهگیری:
برای رفع اثرات بلوککنندههای عضلانی غیردپلاریزان، استفاده از مهارکنندههای استیل کولین استراز ضروری است. برای جلوگیری از عوارض جانبی موسکارینی ناشی از این مهارکنندهها، گلیکوپیروات به دلیل عدم اثر بر CNS و مهار مناسب گیرندههای موسکارینی، انتخاب مناسبی است.