آلزایمربیماری های مغز و اعصابدمانس

مسیر آینده برای درمان بیماری آلزایمر توسط نظریه آسیب اکسیداتیو

مسیر آینده برای درمان بیماری آلزایمر توسط نظریه آسیب اکسیداتیو

وضعیت تحقیقات بیماری آلزایمر (AD) نامنظم و مبهم می باشد. آخرین درمان های تایید شده توسط FDA برای AD ریواستیگمین (۲۰۰۰) [rivastigmine] و ممانتین (۲۰۰۳) [memantine] می باشد. ]۱،۲[ از سال ۱۹۹۰ بیش از یک میلیارد دلار برای پیگیری درمان های بعدی AD هزینه شده است، با این حال نتایج بی ثمر بوده است ]۳[. در ماه ژانویه سال ۲۰۱۸ شرکت فایزر (Pfizer) به طور آشکار اعلام کرد که دیگر بر روی درمان های احتمالی بیماری AD یا پارکینسیون سرمایه گذاری نخواهد کرد. ]۴[

ما از سال ۲۰۰۴ هشدار داده ایم که پیگیری فرضیه بتا آمیلوئید (beta amyloid) یا فرضیه تاو (tau) به عنوان عامل AD نمی تواند منجر به کشف درمان های عملی گردد. ]۵[ ما به سادگی گفتیم که دیدگاه ما نسبت به پلاک ها و توده های درهم تنیده آمیلوئید مشابه به سنگ قبری است که محل نورون های مرده را برایمان مشخص می کند. درست است که این سنگ قبرها می توانند باعث مرگ گردند، اما عملکرد اصلی آن ها علامت گذاری بر روی محل التهاب موضعی CNS می باشد. ]۶[ مدل مناسب برای پلاک های آمیلوئید، ارتباط بین توبرکولوس (Tuberculous) و ترکیبات گون (Ghon complexes) می باشد. عملکرد بتا آمیلوئید عبارت از جذب فلزات سنگین آزاد شده به صورت موضعی از نورون های تحت آپوپتوز (apoptosis) می باشد. ]۷[

نظریه آسیب اکسیداتیو (رادیکال آزاد) در مورد AD نشان می دهد که فرآیند پیری فیزیولوژیکی می تواند به عنوان یک فرآیند تدریجی و اجتناب ناپذیر در نظر گرفته شود که حداقل تا حدودی منجر به تجمع ضایعات اکسیداتیو و بیماری آلزایمر نهایی می گردد. با این حال نظریه واقعی نیازمند یک آسیب اولیه در مغز افراد می باشد که در عین حال نیز آسیب های اولیه بسیاری برای مغز وجود دارند. ]۵[

اگر AD ناشی از آسیب اکسیداتیو به هر دلیلی باشد که منجر به التهاب موضعی در CNS گردد، بیماری درست همانند آرتریت روماتوئید (rheumatoid arthritis) به سایر نقاط مغز نیز منتقل خواهد شد.

• این نظریه توضیح می دهد که چرا زوال عقل مرتبط با آسیب تروماتیک مغزی در زیر میکروسکوپ شبیه به AD به نظر می رسد.

• این نظریه توضیح می دهد که چرا عفونت های ویروسی، مانند ویروس هرپس یا تبخال (herpes virus) با AD ارتباط دارند. ]۸[

• این نظریه همچنین وجود بتا آمیلوئید را توضیح می دهد.

• این نظریه توضیح می دهد که چرا بتا آمیلوئید به نظر تلاش مغز برای حفظ هموستاز در ناحیه با التهاب عصبی می شود. ]۷[

• این نظریه به فرد اجازه می دهد تا پلاک های آمیلوئید را به عنوان سنگ قبری ببیند که محل مرگ نورون ها را مشخص می کند، نه اینکه به آن ها به عنوان علت مرگ نورون ها نگاه کند.

• این نظریه توضیح می دهد که چرا داده های NSAID ها و مطالعات اخیر بر روی آسپرین، حاکی از تاخیر در AD هستند. ]۹[

یک آنتی اکسیدان ساده احتمالاً برای پیشگیری یا درمان AD کافی نمی باشد. ]۱۰،۱۱[ به همین ترتیب حداقل مقادیر ویتامین ها و مواد معدنی نیز برای اثبات سودمندی آن ها بر عملکرد مغز که از طریق وضعیت حافظه مشخص می شود، کافی نمی باشد. مکان های درون سلولی مختلفی برای آسیب رادیکال های آزاد در مغز وجود دارند که به آنتی اکسیدان های با دوز کافی نیاز دارند. ]۳،۱۱[

ما در جدیدترین مقاله خودمان ترکیبی از یک آنتی اکسیدان قوی با ۳۴ جزء مختلف (Memory reVITALIZER یا AntiOx) را با رایج ترین مولتی ویتامین ها برای افراد سالم بالای ۶۵ سال مورد مقایسه قرار دادیم. ]۱۲[ مولتی ویتامین رایج (۳۳ نفر) در این مطالعه ۶ ماهه هیچ سودمندی نشان ندادند. در مقابل، AntiOx (30 جزئی) مزیت های بسیاری در ظرفیت حافظه سالمندان سالم بالای ۶۵ سال نشان داد. آزمایش در ابتدا به صورت یک ماهه، سه ماهه و شش ماهه انجام شد. بدین منظور از دو ابزار تست حافظه استفاده گردید. آزمون به خاطر سپردن ۱۰۰ اسم به صورت جفتی (NLT100) احتمالاً مربوط به حافظه اخباری (Declarative Memory) در لوب گیجگاهی فوقانی در سمت راست (right superior temporal lobe) و سایر نواحی بالاتر از قشر مغزی می باشد. آزمون به خاطر سپردن ۲۰ کلمه (۲۰WRT) به صورت فوری مربوط به حافظه فعال (Working Memory) می گردد. به نظر می رسد که این آزمایش برای سنجش سلامتی هیپوکامپ باشد.

AntiOx بهبود قابل توجهی را در حافظه اخباری به مدت یک ماه نشان داد که تا ۶ ماه این بهبود حفظ شده بود. با این حال آنالیز آماری تغییر نمرات نشان داد که بهبود حاصل شده بیشتر از مدت زمان حفظ آن بوده است. بهبود در یک دوره ۶ ماهه نشان دهنده نوروژنسیس (neurogenesis) احتمالی در هیپوکامپ می باشد. در واقع چندین مورد از این ۳۴ جزء توانایی تحریک فاکتورهای رشد عصبی را دارا بودند.

فرمول AntiOx دارای حق ثبت اختراع برای ایالات متحده می باشد. این حق ثبت اختراع باعث استفاده عملی از AntiOx در درمان AD و سایر اختلالات عصبی شناختی شده است. با این حال قوانین بازار توسط FDA تعیین می شود که از تمام مکمل های سلامتی می خواهد تا بر روی محصولاتشان عبارت “این اظهارات توسط سازمان غذا و دارو ارزیابی نشده است. این محصول برای تشخیص، درمان یا پیشگیری از هیچ بیماری نمی باشند.” را بگنجانند. با این حال اعلام کردن این که یک محصول مکمل می باشد، امکان دسترسی فوری آن در بازار را فراهم می کند. بنابراین هزینه مکمل ها اغلب کمتر از ۲۰ دلار در ماه بوده و می توان آن ها را به بدون نیاز به مجوز خاصی خریداری نمود.

هزینه کلی داروهای تجویز شده در ایالات متحده در سال ۲۰۱۵ به ۳۳۷ میلیارد دلار رسیده است. ]۱۳[ این داروها به طور بالقوه ای خطرناک فرض می شوند، مگر این که تولید کننده ایمنی و اثربخشی آن را به FDA ثابت کند. برای بیان این که یک محصول بر روی بیماری هایی مانند آلزایمر کاربرد عملی دارد، باید تا دو میلیارد دلار هزینه کرد و معمولاً نیز باید به مدت هشت سال پیش از اقدام به دریافت مجوز توسط FDA برای ورود به بازار، بر روی آن مطالعه انجام شود. به لحاظ اخلاقی هزینه داروها برای مصرف کنندگان اغلب بدون بیمه غیر قابل تحمل می باشد. تولید کنندگان AntiOx هزینه تولید و تاخیر در ورود داروها به بازار را مورد توجه قرار داده و تصمیم گرفتند که این محصولات را بلافاصله در سال ۲۰۰۰ به عنوان یک مکمل سلامتی به بازار عرضه نمایند.

یک مسیر سومی نیز در بازار وجود دارد به نام غذای طبی. این شیوه کمتر پیچیده ای در FDA می باشد. اشکال بسیار مهم آن برچسب غذای طبی است که برای تهیه آن نیاز به نسخه می باشد. بنابراین هزینه و دردسر غذاهای طبی برای افراد بسیار بالاست. موانع موجود در بازار تقریباً به اندازه موانع خود تولید کننده های دارو حائز اهمیت هستند.

تصمیم بازار برای عرضه AntiOx به عنوان یک مکمل سلامتی بر روی طراحی تحقیقات با هدف حمایت از ارزش محصولات نیز تاثیر گذاشت. اینکه ما بیماران مبتلا به AD را موضوع تحقیقمان قرار بدهیم، فرآیند رضایت بخشی را پیچیده تر می کند و توسعه داروهای با هزینه کمتری را می طلبد. با این حال AD، تحت نظریه آسیب اکسیداتیو (رادیکال آزاد) زنجیره ای از سالمندان عادی تا قربانیان AD را دربر می گیرد. دو مطالعه بزرگ AntiOx از سالمندان سالم موجود در جامعه به عنوان سوژه استفاده کرده است. مطالعه اول یک مطالعه دوسوکور دارونما/عامل فعال بود. ]۱۱[ جدیدترین مطالعه نیز AntiOx را با یک مولتی ویتامین رایج مورد مقایسه قرار داد. ]۱۲[

داروهای آنتی اکسیدان دیگری نیز وجود دارد که برای بیماران آلزایمری مفید واقع شده اند ]۱۴،۱۵[ دوباره خاطرنشان می گردد که به دلیل تبدیل اختلال شناختی طبیعی تا خفیف به AD، منطقی است که بدانیم آنتی اکسیدان های قوی برای پیشگیری و درمان AD و سایر بیماری های عصبی سودمند می باشند.

امروزه با توجه به فرضیه آسیب اکسیداتیو چندین احتمال برای درمان AD وجود دارد. برای آنتی اکسیدان های تک فوکوس (Single focus antioxidants) احتمال کمتری وجود دارد که نتایج مثبتی حاصل شود. فرمول های پیچیده آنتی اکسیدان های قوی می توانند از آسیب رادیکال های آزاد در نقاط مختلف درون سلولی جلوگیری کنند. این فرمول های پیچیده همچنین امکان اثرات مثبت دیگری را نیز فراهم می آورند، از جمله چرخه گلوتاتیون – آسکوربات (glutathione-ascorbate) که می تواند تاثیرات مثبت دارو را افزایش بدهد. ]۱۶[

اما آگاهی از این که آپوپتوز (apoptosis) و میکروالتهاب کانونی منتشر شده (focal-diffuse micro inflammation) بخشی از این فرآیند هستند، راه های دیگری را برای درمان باز می کنند. برخی از این داروها برای تقویت نوروژنسیس نیز شناخته شده اند. این خصوصیات را می توان بهتر تعریف و توسعه داد. مشخص شده است که داروهای ضد التهابی مانند آسپرین و NSAID ها باعث تاخیر در بروز AD می شوند. ]۹[ اما می توان به دنبال عواملی بود که التهاب CNS را با ایمنی بهتری مهار کرد. مونته لوکاست [Montelukast] ممکن است یکی از همین عوامل باشد. ]۱۷[ به همین ترتیب عوامل ضد التهابی قوی در درمان آرتریت روماتوئید نیز استفاده می شوند که می توانند در AD پیشرفته نیز مورد بررسی قرار گیرند. هنوز هم احتمال دیگری که وجود دارد، واکسیناسیون برای پیشگیری از عوامل عفونی مانند ویروس هرپس یا تبخال می باشد که در نهایت می تواند منجر به زوال عقل گردد. ]۸،۱۸[ درمان هیپوترمی (Hypothermia) در آسیب های تروماتیک مغزی نیز رویکرد دیگری برای پیشگیری از زوال عقل می باشد. ]۱۹[ برخی موارد دیگر هم هستند که از محدوده بحث اینجا خارج می باشند.

در زمان امروز اگر به بیماری آلزایمر همانند بسیاری از بیماری های عمده دیگر نگاه شود، امید زیادی برای درمان وجود خواهد داشت. درست مانند سرطان، این رویکرد هم نیازمند یک دارودرمانی متفکرانه است.

در وهله اول باید تمامی داروهای آرام بخش از چرخه درمان حذف شده یا از آن ها اجتناب گردد. زوال عقل اغلب پاسخ خاصی به آرام بخش ها و داروهای ضد روان پریشی نمی دهد. آن ها بیشتر باعث سردرگمی می شوند، اغلب آتاکسیک (ataxic) هستند و باعث می شوند افراد در معرض سقوط یا شکستگی قرار بگیرند. در مواردی که تحریک پذیری مشاهده می شود، از پروپرانولول (propranolol) یا سایر داروهای مشابه استفاده کنید. ]۲۰[ دوماً درمان های آنتی اکسیدانی مانند آنتی اکسیدان های ذکر شده در این جا را آغاز نمایید. سوماً داروهایی را تجویز کنید که نوروژنسیس را تقویت می کنند. اکثر داروهای ضد افسردگی رایج قادر به این کار هستند. چهارماً یک عامل ضد التهابی بی خطر مانند مونته لوکاست را به درمان اضافه کنید. نهایتاً در مراحل بعدی AD، یک مهار کننده استیل کولین استراز (acetylcholinesterase inhibitor) را اضافه نمایید.

در آینده رویکردهای پیچیده تری در دسترس خواهند بود، با این حال درمان های تهاجمی AD با ابزارهای کنونی موجود نیز مزیت های حیرت انگیزی به همراه داشته اند.

References

  1. https://www.centerwatch.com/drug-information/fda-approved-drugs/drug/620/exelon-rivastigmine-tartrate
  2. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2003/21-487_Namenda.cfm
  3. Summers WK. Current & future treatments of memory complaints and Alzheimer’s disease. Therapy: Future Medicine. 2011; 8(5): 481-504.
  4. https://www.reuters.com/article/us-pfizer-alzheimers/pfizer-ends-research-for-new-alzheimers-parkinsons-drugs-idUSKBN1EW0TN
  5. Summers WK. Alzheimer’s disease, oxidative injury, and cytokines. J Alzheimer’s Dis. 2004; 6: 651-657.
  6. http://www.foxnews.com/us/2016/12/12/child-playing-in-cemetery-killed-when-tombstone-falls-on-him.html
  7. Nair G, Perry G, Smith MA, et al. NMR studies of zinc, copper, and iron binding to histidine, the principal metal ion complexing site of amyloid-beta peptide. J Alzheimer’s Dis. 2010; 20: 57-66.
  8. Itzhaki RF, Lathe R. Herpes viruses and Senile Dementia: First population Evidence for a causal link. J Alzheimers Dis. 2018; 64(2): 363-366. DOI:10.3233/jad-180266
  9. Patel D, Roy A, Kundu M, et al. Aspirin binds to PPARa to stimulate hippocampal plasticity and protect memory. Proc Natl Acad Sci USA. 2018; 115(31):E7408-E7417. DOI:10.1073/pnas.1802021115
  10. Kamal CD, Gadal S, Mhatre M, et al. Antioxidants in central nervous system diseases: Preclinical promise and translational challenges . J Alzheimer’s Dis. 2008; 15: 473-493.
  11. Summers WK, Martin RL, Cunningham M, et al. Complex Antioxidant Blend improves Memory in community-dwelling seniors. J Alzheimer’s Dis. 2010; 19: 429-439. DOI:10.3233/JAD-2010-1229
  12. Summers WK, Martin RL, Liu Y, Peña B, Marsh GM. Complex antioxidants in a randomized single blind study of memory in seniors. Aging Clin Exp Res. 2018; 30(4): 395-405. DOI 10.1007/s40520-017-0788-6.
  13. https://www.ahip.org/wp-content/uploads/2016/04/HighPriceDrugsReport.pdf
  14. Chan A, Paskavitz J, Remington R, et al. Efficacy of a vitamin/nutriceutical formulation for early-stage Alzheimer’s disease: a 1-year, open-label pilot study with an 16-month caregiver extension. Am J Alzheimers Dis Other Demen. 2008; 23: 571-585.
  15. Carrasco-Gallardo C, Farias GA, Fuentes P, et al. Can nutraceuticals prevent Alzheimer’s disease? Potential therapeutic role of a formulation containing shilajit and complex B vitamins. Arch Med Res. 2012; 43: 699-704.
  16. Meister A. Minireview: Glutathione-Ascorbic acid antioxidant system in animals. J Biol Chem 1994; 269: 9397-9400.
  17. Grinde B, Engdahl B. Prescription database analyses indicates that the asthma medicine montelukast might protect against dementia: a hypothesis to be verified. Immun Ageing. 2017 Aug 31; 14: 20. doi: 10.1186/s12979-017-0102-7.
  18. Kristoferitsch W, Aboulenein-Djamshidian F, Jecel J, et al. Secondary dementia due to Lyme neuroborreliosis. Wien Klin Wochenschr 2018; 130: 468–۴۷۸. doi.org/10.1007/s00508-018-1361-9
  19. Chiu AW, Hinson HE. Future Directions for Hypothermia following Severe Traumatic Brian Injury. Semin Respir Crit Care Med. 2017 Dec; 38(6): 768-774. doi: 10.1055/s-0037-1607989.
  20. Summers, WK. Use of propranolol in management of agitated demented patients: safety and effectiveness. J Alzheimer’s Dis. 2006; 9: 69 -75.
آیا این مقاله برای شما مفید بود؟
بله
تقریبا
خیر
منبع
www.jneurology.com

داریوش طاهری

اولیــــــن نیستیــم ولی امیـــــد اســــت بهتـــرین باشیـــــم...! خدایــــــــــا نام و آوازه مـــن را چنان در حافظه‌ها تثبیت کن که آلزایمـــــــــــــر نیز توان به یغما بردن آن را نداشته باشد...!

دیدگاهتان را بنویسید

نشانی ایمیل شما منتشر نخواهد شد. بخش‌های موردنیاز علامت‌گذاری شده‌اند *

دکمه بازگشت به بالا