علوم اعصاب برای هوش مصنوعی؛ حافظه در سلول‌ها

Abstract

چکیده

We continue to be fascinated by how much and how efficiently animals and humans can remember. The physical basis of memory is now increasingly clear. Before neuroscience researchers agree with each other, the cell-based models for memory and learning presented here and in the next few Chapters already have great potential for the next generation of machine-learning algorithms that would never stop learning. One key question faced by the brain with the daily bombardment of information is what to store and where to store. We begin to understand its ingenious solution to the problem, including how new dendrites or new neurons are added.

ما همچنان مجذوب این هستیم که حیوانات و انسان‌ها چقدر و چگونه می‌توانند به یاد بیاورند. اساس فیزیکی حافظه اکنون به طور فزاینده‌ای روشن شده است. قبل از اینکه محققان علوم اعصاب با یکدیگر به توافق برسند، مدل‌های مبتنی بر سلول برای حافظه و یادگیری که در اینجا و در چند فصل بعدی ارائه شده‌اند، پتانسیل بالایی برای نسل بعدی الگوریتم‌های یادگیری ماشینی دارند که هرگز یادگیری را متوقف نمی‌کنند. یکی از سوالات کلیدی که مغز با بمباران روزانه اطلاعات با آن مواجه است این است که چه چیزی را ذخیره کند و کجا ذخیره کند. ما شروع به درک راه‌حل هوشمندانه آن برای این مشکل می‌کنیم، از جمله اینکه چگونه دندریت‌های جدید یا نورون‌های جدید اضافه می‌شوند.

Keywords

Memory engram, Volume transmission, Turing pattern, Memory consolidation, Hashing, Abstract learning, Hippocampus, Adult neurogenesis, Forgetting

کلمات کلیدی

انگرام حافظه، انتقال حجمی، الگوی تورینگ، تثبیت حافظه، هشینگ، یادگیری انتزاعی، هیپوکامپ، نوروژنز بزرگسالان، فراموشی

۴.۱ Engrams: Single-Cell Basis of Memory

In recent years, it has become clear that there is nothing meta- physical about memory in the brain. So it comes down to the cells and how they are organized (Figs. 4.1 and 4.2). With extensive experience, many neurons linked to different senses could involve one’s grandma, so that we don’t need to worry about losing a single “Grandma cell” that goes unrenewed.

۴.۱ انگرام‌ها: اساس تک سلولی حافظه

در سال‌های اخیر، مشخص شده است که هیچ چیز متافیزیکی در مورد حافظه در مغز وجود ندارد. بنابراین به سلول‌ها و نحوه سازماندهی آنها بستگی دارد (شکل‌های ۴.۱ و ۴.۲). با تجربه گسترده، بسیاری از نورون‌های مرتبط با حواس مختلف می‌توانند مادربزرگ فرد را درگیر کنند، بنابراین نیازی نیست نگران از دست دادن یک “سلول مادربزرگ” باشیم که تجدید نمی‌شود.

Figure 4.1 Dendritic structure and plasticity. Each dendritic tree (apical or basal) in pyramidal neurons can be subdivided to a number of dendrites (dendritic subtrees connected to the apical trunk or the soma). Thin terminal branches are the main targets of excitation in the cerebral cortex. There, synaptic inputs can be organized in the following ways^۱: (۱) they can be localized in the same dendritic branch without specific spatial arrangement (in-branch localization), (2) they can form anatomical clusters, whereby spines form morphologically distinct groups of several spine heads located in distances less than 5 microns from each other within stretches of a given branch and (3) they can form functional clusters where spine density is uniform but nearby synapses (located within 10-20 μm) are activated synchronously (see also refs. 2 and 3). The implications of these different arrangements of connectivity at the dendritic level are discussed in Section 4.2.
Credit: Fig. 1 of ref. 1.

شکل ۴.۱ ساختار و انعطاف‌پذیری دندریتی. هر درخت دندریتی (راسی یا پایه‌ای) در نورون‌های هرمی می‌تواند به تعدادی دندریت (زیردرخت‌های دندریتی متصل به تنه راس یا جسم سلولی) تقسیم شود. شاخه‌های انتهایی نازک، اهداف اصلی تحریک در قشر مغز هستند. در آنجا، ورودی‌های سیناپسی می‌توانند به روش‌های زیر سازماندهی شوند^۱: (۱) می‌توانند در همان شاخه دندریتی بدون آرایش فضایی خاص (محلی‌سازی درون شاخه‌ای) قرار گیرند، (۲) می‌توانند خوشه‌های آناتومیکی تشکیل دهند، که در آن خارها گروه‌های مورفولوژیکی متمایزی از چندین سر خار را تشکیل می‌دهند که در فواصل کمتر از ۵ میکرون از یکدیگر در امتداد یک شاخه مشخص قرار دارند و (۳) می‌توانند خوشه‌های عملکردی تشکیل دهند که در آن تراکم خارها یکنواخت است اما سیناپس‌های مجاور (واقع در فاصله ۱۰-۲۰ میکرومتر) به طور همزمان فعال می‌شوند (همچنین به مراجع ۲ و ۳ مراجعه کنید). پیامدهای این آرایش‌های مختلف اتصال در سطح دندریتی در بخش ۴.۲ مورد بحث قرار گرفته است.
منبع: شکل ۱ از مرجع ۱.

Pyramidal neurons go across layers. The majority of excitatory synapses are from one pyramidal cell to another pyramidal cell^۴.

نورون‌های هرمی در لایه‌های مختلف قرار دارند. اکثر سیناپس‌های تحریکی از یک سلول هرمی به سلول هرمی دیگر هستند^۴.

Somewhat like the tentacles of a grape vine, related branches of a dendrite can form synapses with multiple neurons, and multiple neurons can form neighboring synapses on the same neuron (Fig. 4.1). Proteins such as NMDA (N-methyl-D-aspartate) receptors (Fig. 4.3), AMPA (a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4- isoxazole propionic acid) receptors, actin filaments^۵-۸, determine the strength of each synapse (more in Chapter 5). Concentrations of such resources can be both local and global, and epigenetics impact the supply of mRNA and ribosomes from the cell body (soma).

تا حدودی مانند شاخک‌های شاخه انگور، شاخه‌های مرتبط یک دندریت می‌توانند سیناپس‌هایی با چندین نورون تشکیل دهند و چندین نورون می‌توانند سیناپس‌های همسایه را روی یک نورون تشکیل دهند (شکل ۴.۱). پروتئین‌هایی مانند گیرنده‌های NMDA (N-متیل-D-آسپارتات) (شکل ۴.۳)، گیرنده‌های AMPA (a-آمینو-۳-هیدروکسی-۵-متیل-۴-ایزوکسازول پروپیونیک اسید) و رشته‌های اکتین^۵-۸، قدرت هر سیناپس را تعیین می‌کنند (بیشتر در فصل ۵). غلظت چنین منابعی می‌تواند هم محلی و هم جهانی باشد و اپی‌ژنتیک بر تأمین mRNA و ریبوزوم‌ها از جسم سلولی (سوما) تأثیر می‌گذارد.

Figure 4.2 A pyramidal cell model with active dendrites reproduces dendritic responses to visual stimulation in vivo. (A) Morphology of the L2/3 pyramidal neuron used for the model, with pipettes indicating the locations of the recordings shown in B. (B) Example of somatic (Left) and dendritic (light blue, Right) responses of the postsynaptic model neuron to simulated synaptic inputs corresponding to visual stimuli with orientations 0°, ۴۵°, ۹۰°, and 135°, where 90° is the preferred orientation of the model neuron.
Credit: Fig. 1A,B of ref. 9.

شکل ۴.۲ یک مدل سلول هرمی با دندریت‌های فعال، پاسخ‌های دندریتی به تحریک بصری را در داخل بدن بازتولید می‌کند. (الف) ریخت‌شناسی نورون هرمی L2/3 مورد استفاده برای مدل، به همراه پیپت‌هایی که مکان‌های ثبت‌های نشان داده شده در B را نشان می‌دهند. (ب) نمونه‌ای از پاسخ‌های سوماتیک (چپ) و دندریتی (آبی روشن، راست) نورون مدل پس‌سیناپسی به ورودی‌های سیناپسی شبیه‌سازی شده مربوط به محرک‌های بصری با جهت‌گیری‌های ۰°، ۴۵°، ۹۰° و ۱۳۵°، که در آن ۹۰° جهت‌گیری ترجیحی نورون مدل است.
منبع: شکل 1A،B از مرجع ۹.

۴.۲ To Engage More Cells for a Stronger Memory?

Besides the classic point-to-point neural transmission through synapses in milliseconds time scale, on the faster side, there is dendritic gap junctions (in nanoseconds, good for coordination of interneurons^1o), and on the slower side, there is volume transmission by diffusible molecules or vesicles ^۱۱.۱۲. With protein leakage to nearby synapses and volume transmission, it might be possible to generate Turing patterns in the brain (Figs. 4.4 and 4.5)^{۱۳, ۱۴}: circles or stripes formed by local activation, and inhibition from afar in a Reaction-Diffusion system. Such waves of diffusion or electric signals would also be one way of having a temporal order (Section 7.3). Medication such as monoamine oxidase inhibitors (MAOI) used to treat depression might allow the circles to get larger (Fig. 4.5), so that new activities could become more memorable.

۴.۲ آیا برای تقویت حافظه، سلول‌های بیشتری را درگیر کنیم؟

علاوه بر انتقال عصبی نقطه به نقطه کلاسیک از طریق سیناپس‌ها در مقیاس زمانی میلی‌ثانیه، در سمت سریع‌تر، اتصالات شکاف‌دار دندریتی (در نانوثانیه، برای هماهنگی نورون‌های رابط مناسب است) وجود دارد، و در سمت کندتر، انتقال حجم توسط مولکول‌های قابل انتشار یا وزیکول‌ها ^۱۱.۱۲ وجود دارد. با نشت پروتئین به سیناپس‌های مجاور و انتقال حجم، ممکن است بتوان الگوهای تورینگ را در مغز ایجاد کرد (شکل‌های ۴.۴ و ۴.۵)^{۱۳، ۱۴}: دایره‌ها یا نوارهایی که توسط فعال‌سازی موضعی و مهار از راه دور در یک سیستم واکنش-انتشار تشکیل می‌شوند. چنین امواج انتشار یا سیگنال‌های الکتریکی نیز یکی از راه‌های داشتن نظم زمانی هستند (بخش ۷.۳). داروهایی مانند مهارکننده‌های مونوآمین اکسیداز (MAOI) که برای درمان افسردگی استفاده می‌شوند، ممکن است به دایره‌ها اجازه دهند بزرگتر شوند (شکل ۴.۵)، به طوری که فعالیت‌های جدید می‌توانند به یاد ماندنی‌تر شوند.

Figure 4.3 Dendritic spikes enhance control of action potential (AP) output and its tuning by a small number of strong synaptic inputs. (A) Example of the tuning of dendritic Na* spikes (red) and NMDA spikes (orange) as well as subthreshold somatic membrane potential (gray) and APs (black), under control conditions and with dendritic Na+ spikes (second from Left), NMDA spikes (third from Left), or both (Right) blocked. (B) Mean Orientation Selectivity Index (OSI) of dendritic Na⁺ spikes (red), NMDA spikes (orange), somatic Vm (gray), and APs (black) under control conditions (Left), with Nav channels blocked (second from Left), with NMDA conductances frozen (third from Left), or both (Right). (C, Top) Removing strong synapses decreases AP frequency in response to a preferred visual stimulus in the full model (black) and under Nav channel block (red). The decrease can be fit with an exponential decay and is less steep when NMDARS only (orange) or NMDARS and Nav channels (purple) are blocked. Constant current was injected at the soma to maintain AP frequency at control levels with zero synapses removed. This was done to engage the somatic output nonlinearity at the same starting point as in control. (C, Bottom) Removing random synapses decreases AP frequency in response to a preferred visual stimulus in the full model (black) and under Nav channel block (red). The decrease can be fit with an exponential decay. When NMDARS only (orange) or NMDARs and Nav channels (purple) are blocked, the decrease can be fit linearly and is less steep. (D, Top) Schematic of the composition of spatiotemporal STAs of synaptic activity and a spatiotemporal AP-triggered average of dendritic spikes. These were used to dissect the spatiotemporal constellations of synaptic inputs that evoke dendritic spikes and the effect of such dendritic spikes on AP output. (D, Bottom) OSI increases from synaptic input via dendritic spikes to AP output. The OSI of synaptic inputs (light blue: all synapses; dark blue: strong synapses), dendritic Na⁺ spikes (red), and NMDA spikes (orange) as well as subthreshold somatic membrane potential (gray) and APs (black) are shown.
Credit: Fig. 6 of ref. 9.

شکل ۴.۳ اسپایک‌های دندریتیک، کنترل خروجی پتانسیل عمل (AP) و تنظیم آن را توسط تعداد کمی از ورودی‌های سیناپسی قوی افزایش می‌دهند. (الف) مثالی از تنظیم اسپایک‌های دندریتیک Na* (قرمز) و اسپایک‌های NMDA (نارنجی) و همچنین پتانسیل غشای سوماتیک زیرآستانه (خاکستری) و APها (سیاه)، تحت شرایط کنترل و با اسپایک‌های دندریتیک Na+ (دوم از چپ)، اسپایک‌های NMDA (سوم از چپ) یا هر دو (راست). (ب) شاخص انتخاب جهت‌گیری میانگین (OSI) اسپایک‌های دندریتیک Na* (قرمز)، اسپایک‌های NMDA (نارنجی)، Vm سوماتیک (خاکستری) و APها (سیاه) تحت شرایط کنترل (چپ)، با مسدود شدن کانال‌های Nav (دوم از چپ)، با ثابت ماندن رسانایی NMDA (سوم از چپ) یا هر دو (راست). (ج، بالا) حذف سیناپس‌های قوی، فرکانس AP را در پاسخ به یک محرک بصری ترجیحی در مدل کامل (سیاه) و تحت انسداد کانال Nav (قرمز) کاهش می‌دهد. این کاهش را می‌توان با یک واپاشی نمایی تطبیق داد و وقتی فقط NMDARS (نارنجی) یا کانال‌های NMDARS و Nav (بنفش) مسدود می‌شوند، شیب کمتری دارد. جریان ثابتی در جسم سلولی تزریق شد تا فرکانس AP در سطوح کنترل با حذف صفر سیناپس حفظ شود. این کار برای درگیر کردن غیرخطی بودن خروجی سوماتیک در همان نقطه شروع کنترل انجام شد. (C، پایین) حذف سیناپس‌های تصادفی، فرکانس AP را در پاسخ به یک محرک بصری ترجیحی در مدل کامل (سیاه) و تحت بلوک کانال Nav (قرمز) کاهش می‌دهد. این کاهش را می‌توان با یک واپاشی نمایی تطبیق داد. وقتی فقط NMDARS (نارنجی) یا NMDAR و کانال‌های Nav (بنفش) مسدود می‌شوند، کاهش می‌تواند به صورت خطی تطبیق داده شود و شیب کمتری دارد. (D، بالا) شماتیک ترکیب STAهای فضایی-زمانی فعالیت سیناپسی و میانگین فضایی-زمانی تحریک‌شده توسط AP از اسپایک‌های دندریتی. از این‌ها برای تشریح صورت‌های فلکی فضایی-زمانی ورودی‌های سیناپسی که باعث ایجاد اسپایک‌های دندریتی می‌شوند و تأثیر چنین اسپایک‌های دندریتی بر خروجی AP استفاده شد. (D، پایین) OSI از ورودی سیناپسی از طریق اسپایک‌های دندریتی به خروجی AP افزایش می‌یابد. OSI ورودی‌های سیناپسی (آبی روشن: همه سیناپس‌ها؛ آبی تیره: سیناپس‌های قوی)، اسپایک‌های دندریتی ⁺Na (قرمز) و اسپایک‌های NMDA (نارنجی) و همچنین پتانسیل غشای سوماتیک زیرآستانه (خاکستری) و APها (سیاه) نشان داده شده است.
منبع: شکل ۶ از مرجع ۹.

Figure 4.4 Two-dimensional Turing patterns generated by numerical simulations. In each variation of the Reaction-Diffusion model originally proposed by Alan Turing^۱۳, gradual modulation of one parameter value (indicated below each sphere) can cause pattern changes from spots (left most) to inverse spots (right most). Intermediate regions always appear as labyrinthine stripe patterns. Each color represents the concentration of the core factor in each model (brown: activator in the linear model, LN; orange: activator in the Gierer-Meinhardt model, GM; blue: autocatalytic enzyme in the Gray-Scott model, GS. Lighter color indicates higher concentration). The equations and details for simulations are provided in the Methods section of ref. 15.
Credit: Fig. 1 of ref. 15.

شکل ۴.۴ الگوهای تورینگ دوبعدی تولید شده توسط شبیه‌سازی‌های عددی. در هر گونه از مدل واکنش-انتشار که در ابتدا توسط آلن تورینگ پیشنهاد شده است^۱۳، مدولاسیون تدریجی یک مقدار پارامتر (که در زیر هر کره نشان داده شده است) می‌تواند باعث تغییر الگو از نقاط (سمت چپ) به نقاط معکوس (سمت راست) شود. نواحی میانی همیشه به صورت الگوهای نواری تودرتو ظاهر می‌شوند. هر رنگ نشان دهنده غلظت عامل اصلی در هر مدل است (قهوه‌ای: فعال‌کننده در مدل خطی، LN؛ نارنجی: فعال‌کننده در مدل گیرر-مینهارت، GM؛ آبی: آنزیم خودکاتالیستی در مدل گری-اسکات، GS. رنگ روشن‌تر نشان دهنده غلظت بالاتر است). معادلات و جزئیات شبیه‌سازی‌ها در بخش روش‌ها از مرجع ۱۵ ارائه شده است.
منبع: شکل ۱ از مرجع ۱۵.

Figure 4.5 Range or waves of a signal might determine the number of neurons that are allocated to each event. For example, a very emotional event could recruit too many neurons. Medication that changes the local signal or the inhibition could modulate the patterns.
Credit: Huijue Jia.

شکل ۴.۵ محدوده یا امواج یک سیگنال ممکن است تعداد نورون‌هایی را که به هر رویداد اختصاص داده می‌شوند، تعیین کند. به عنوان مثال، یک رویداد بسیار احساسی می‌تواند نورون‌های زیادی را به کار گیرد. دارویی که سیگنال موضعی یا مهار را تغییر می‌دهد، می‌تواند الگوها را تعدیل کند.
منبع: هویجوئه جیا.

۴.۳ Competition for Allocation into a Memory Engram

New experiences are either written onto neurons that have previously encoded a related experience, or written to new places (Sections 4.4 and 4.5; more on the recruitment in Chapter 9, more on sleeping in Chapter 6). Whichever neurons that happened to be more active at the time could participate in the memory. Such a competitive encoding process naturally leads to fewer cells and synapses that represent distant events, while some events occupied many more cells than other events to begin with (Fig. 4.5), and also tend to replay (Chapter 5).

۴.۳ رقابت برای تخصیص به یک نمودار حافظه

تجربیات جدید یا روی نورون‌هایی نوشته می‌شوند که قبلاً یک تجربه مرتبط را رمزگذاری کرده‌اند، یا در مکان‌های جدید نوشته می‌شوند (بخش‌های ۴.۴ و ۴.۵؛ بیشتر در مورد جذب در فصل ۹، بیشتر در مورد خواب در فصل ۶). هر نورونی که در آن زمان فعال‌تر بوده باشد، می‌تواند در حافظه شرکت کند. چنین فرآیند رمزگذاری رقابتی به طور طبیعی منجر به سلول‌ها و سیناپس‌های کمتری می‌شود که نمایانگر رویدادهای دوردست هستند، در حالی که برخی از رویدادها در ابتدا سلول‌های بسیار بیشتری نسبت به سایر رویدادها اشغال می‌کنند (شکل ۴.۵) و همچنین تمایل به تکرار دارند (فصل ۵).

Not only events, but also rules are memorized in the prefrontal cortex and updated at the single-cell level (Figs. 4.2, 4.6, 4.7 and 4.8), and likely in individual dendritic spines (Chapter 5). Even after all the connections are lost, as long as the neurons and the proteins are still there, the memory engram could be directly activated (a shine of laser on permanently labelled neurons in mice models)^{۱۶, ۱۷}. In that sense, we may indeed remember everything that we ever remember; it is more a problem of retrieval.

نه تنها رویدادها، بلکه قوانین نیز در قشر جلوی مغز به خاطر سپرده می‌شوند و در سطح تک سلولی (شکل‌های ۴.۲، ۴.۶، ۴.۷ و ۴.۸) و احتمالاً در خارهای دندریتیک منفرد (فصل ۵) به‌روزرسانی می‌شوند. حتی پس از قطع شدن تمام اتصالات، تا زمانی که نورون‌ها و پروتئین‌ها هنوز وجود دارند، می‌توان نمودار حافظه را مستقیماً فعال کرد (تابش لیزر بر روی نورون‌های برچسب‌گذاری شده دائمی در مدل‌های موش)^{۱۶، ۱۷}. از این نظر، ما واقعاً ممکن است هر چیزی را که تا به حال به یاد آورده‌ایم به خاطر بسپاریم؛ این بیشتر یک مشکل بازیابی است.

Figure 4.6 Neuronal allocation and memory linking^۱۶. Neurons with increased excitability at the time of event 1 (blue) are allocated to the engram supporting this memory (blue filled circles outlined in orange). These allocated engram neurons remain more excitable than their neighbors for several hours after event 1. If a similar event 2 (green) occurs during this time, neurons allocated to the engram supporting event 1 are more excitable and, therefore, also allocated to the engram supporting event 2 (blue and green filled circles outlined in orange). In this way, neurons are co-allocated to events 1 and 2. By virtue of co-allocation, these two memories become linked. After some time, neurons allocated to the engram supporting event 1 become less excitable than their neighbors (“refractory”), and if event 2 occurs in this time window, a new population of more excitable neurons wins the competition for allocation to the engram supporting event 2. This disallocation allows the two memories to be remembered separately. Circles with red dashed outlines represent less excitable neurons.
Credit: Fig. 5 of ref. 16.

شکل ۴.۶ تخصیص نورونی و پیوند حافظه^۱۶. نورون‌هایی که در زمان رویداد ۱ (آبی) تحریک‌پذیری بیشتری دارند، به انگرام پشتیبان این حافظه (دایره‌های پر شده با رنگ آبی که با رنگ نارنجی مشخص شده‌اند) اختصاص داده می‌شوند. این نورون‌های انگرام تخصیص‌یافته، تا چند ساعت پس از رویداد ۱، تحریک‌پذیرتر از نورون‌های مجاور خود باقی می‌مانند. اگر رویداد مشابه ۲ (سبز) در این مدت رخ دهد، نورون‌های تخصیص‌یافته به انگرام پشتیبان رویداد ۱، تحریک‌پذیرتر هستند و بنابراین، به انگرام پشتیبان رویداد ۲ نیز اختصاص داده می‌شوند (دایره‌های پر شده با رنگ آبی و سبز که با رنگ نارنجی مشخص شده‌اند). به این ترتیب، نورون‌ها به رویدادهای ۱ و ۲ به طور مشترک اختصاص داده می‌شوند. به دلیل تخصیص مشترک، این دو حافظه به هم مرتبط می‌شوند. پس از مدتی، نورون‌های تخصیص‌یافته به انگرام پشتیبان رویداد ۱، تحریک‌پذیری کمتری نسبت به همسایگان خود پیدا می‌کنند (“مقاومت”)، و اگر رویداد ۲ در این بازه زمانی رخ دهد، جمعیت جدیدی از نورون‌های تحریک‌پذیرتر در رقابت برای تخصیص به انگرام پشتیبان رویداد ۲ پیروز می‌شوند. این جداسازی اجازه می‌دهد تا دو خاطره به طور جداگانه به خاطر سپرده شوند. دایره‌هایی با خطوط چین‌دار قرمز، نورون‌های با تحریک‌پذیری کمتر را نشان می‌دهند.
منبع: شکل ۵ از مرجع ۱۶.

Figure 4.7 Timeline of behavioral training and presented stimuli of individual mice for categorization rules. The 36 gratings used as stimuli for the mice differed in orientation and spatial frequency. Up to 18 gratings were introduced in a stepwise training, according to either the orientation rule first or the spatial frequency rule first. Switch to the second rule was also trained in steps. The mice were randomly assigned to get trained on either of the rules first. (Upper panel) Timeline showing behavioral training stages, the number of training sessions that mice spent in each stage (min-max) and the imaging sessions (T1-T8). (Lower panel) Stimuli used for category training, aligned to the stages shown in in the upper panel. The scheme shows stimuli for mice that were trained on the orientation rule first, and the spatial frequency rule second.
Credit: Part A and B, Extended Fig. 1a and 1c, ref. 18.

شکل ۴.۷ جدول زمانی آموزش رفتاری و محرک‌های ارائه شده برای موش‌های منفرد برای قوانین طبقه‌بندی. ۳۶ شبکه‌ای که به عنوان محرک برای موش‌ها استفاده شدند، از نظر جهت‌گیری و فرکانس فضایی متفاوت بودند. تا ۱۸ شبکه در یک آموزش گام به گام، طبق قانون جهت‌گیری اول یا قانون فرکانس فضایی اول، معرفی شدند. تغییر به قانون دوم نیز به صورت مرحله‌ای آموزش داده شد. موش‌ها به طور تصادفی برای آموزش در هر یک از قوانین اول اختصاص داده شدند. (پانل بالایی) جدول زمانی که مراحل آموزش رفتاری، تعداد جلسات آموزشی که موش‌ها در هر مرحله (حداقل-حداکثر) و جلسات تصویربرداری (T1-T8) را نشان می‌دهد. (پانل پایینی) محرک‌های استفاده شده برای آموزش دسته‌بندی، مطابق با مراحل نشان داده شده در پنل بالایی. این طرح محرک‌هایی را برای موش‌هایی نشان می‌دهد که ابتدا بر اساس قانون جهت‌گیری و سپس بر اساس قانون فرکانس فضایی آموزش دیده‌اند.
منبع: بخش A و B، شکل‌های توسعه‌یافته ۱a و ۱c، مرجع ۱۸.

Figure 4.8 Two populations of category-selective neurons in the prefrontal cortex show different dynamics during a rule switch. (A) Left, CTI (Category-tuning index, with values from 0 to 1 indicating no difference to strong differences in activity between, but not within, categories) of all category-selective neurons identified at T5 (gray highlight), shown for time points T1, T5 (first rule) and T8 (second rule, Fig. 4.9). PT1-TS= 1.1 x 10-36, PT1-T8 = 1.6 x 10-14, PTS-T8 6.9 x 10-27, two-tailed WMPSR test, Bonferroni- corrected for three comparisons (n = 213 cells). Black line denotes the mean. Right, average inferred spike rate per stimulus of Go and NoGo category- selective cells at T1, T5 and T8 (neurons that activated when the mice chose to lick for the water reward or not: nGo = 156 cells; nNoGo = 57 cells) (B) As in (A), but for category-selective cells defined at T8 (after the rule switch, Fig. 4.9). PT1-TS = 4.2 x 10-18, PT1-T8 = 2.9 x 10-33, PT5-T8 = 1.1 x 10-27, two-tailed WMPSR test, Bonferroni-corrected for three comparisons (n = 192 cells; nGo = 122 cells; nNoGo = 70 cells). (C) Left, inferred spike rate of all Go (top) and NoGo (bottom) category-selective cells, identified at T5 (gray highlight), during trials of all Go (green) and NoGo (red) category stimuli at T1-T8. Gray denotes stimulus presentation. Data are mean + s.e.m., across cells. Right, inferred spike rate during stimulus presentation of all Go (top) and NoGo (bottom) category-selective cells. Green denotes Go category, red denotes NoGo category, orange area denotes the difference. Black denotes the mean inferred spike rate in the pre-stimulus period. Data are mean ± s.e.m., across cells. (D) As in (C), for category-selective cells defined at T8.
Credit: Fig. 3 of ref. 18.

شکل ۴.۸ دو جمعیت از نورون‌های انتخابگر دسته در قشر پیش‌پیشانی، پویایی‌های متفاوتی را در طول تغییر قانون نشان می‌دهند. (الف) سمت چپ، CTI (شاخص تنظیم دسته، با مقادیری از ۰ تا ۱ که نشان‌دهنده عدم تفاوت تا تفاوت‌های قوی در فعالیت بین دسته‌ها، اما نه درون دسته‌ها است) از تمام نورون‌های انتخابگر دسته شناسایی شده در T5 (هایلایت خاکستری)، که برای نقاط زمانی T1، T5 (قانون اول) و T8 (قانون دوم، شکل ۴.۹) نشان داده شده است. PT1-TS= 1.1 x 10-36، PT1-T8 = 1.6 x 10-14، PTS-T8 6.9 x 10-27، آزمون WMPSR دو طرفه، تصحیح شده توسط Bonferroni برای سه مقایسه (n = 213 سلول). خط سیاه نشان‌دهنده میانگین است. درست، میانگین نرخ اسپایک استنباطی به ازای هر محرک سلول‌های انتخابی دسته Go و NoGo در T1، T5 و T8 (نورون‌هایی که وقتی موش‌ها تصمیم می‌گرفتند برای پاداش آب لیس بزنند یا نه، فعال می‌شدند: nGo = 156 سلول؛ nNoGo = 57 سلول) (B) مانند (A)، اما برای سلول‌های انتخابی دسته که در T8 تعریف شده‌اند (بعد از تغییر قانون، شکل ۴.۹). PT1-TS = 4.2 x 10-18، PT1-T8 = 2.9 x 10-33، PT5-T8 = 1.1 x 10-27، آزمون WMPSR دو طرفه، تصحیح شده توسط Bonferroni برای سه مقایسه (n = 192 سلول؛ nGo = 122 سلول؛ nNoGo = 70 سلول). (ج) سمت چپ، نرخ افزایشی استنباطی همه سلول‌های انتخابی دسته Go (بالا) و NoGo (پایین)، که در T5 (هایلایت خاکستری) شناسایی شده‌اند، در طول آزمایش همه محرک‌های دسته Go (سبز) و NoGo (قرمز) در T1-T8. خاکستری نشان دهنده ارائه محرک است. داده‌ها به صورت میانگین + میانگین میانگین در سلول‌ها هستند. سمت راست، نرخ افزایشی استنباطی در طول ارائه محرک همه سلول‌های انتخابی دسته Go (بالا) و NoGo (پایین). سبز نشان دهنده دسته Go، قرمز نشان دهنده دسته NoGo، ناحیه نارنجی نشان دهنده تفاوت است. سیاه نشان دهنده میانگین نرخ افزایشی استنباطی در دوره قبل از محرک است. داده‌ها به صورت میانگین ± میانگین میانگین در سلول‌ها هستند. (د) مانند (ج)، برای سلول‌های انتخابی دسته تعریف شده در T8.
منبع: شکل ۳ از مرجع ۱۸.

۴.۴ Memory Consolidation in View of Hashing

The classic view for memory consolidation is that the hippocampus (Figs. 4.9, 1.5 and 1.6) is a temporary storage that gradually transmits “information” for permanent storage in the cortex (Fig. 4.10). However, like what computers already do, but with feedback from the cortex after a search (hippocampal @ waves modulate cortical y waves^{۱۹, ۲۰}; hippocampal sharp-wave ripples preceded cortical ripples during NREM sleep^۲۱ (Chapter 6)), the hippocampal pyramidal cells (place cells) might constitute a Hashing function that writes into the cortex at the very moment (Fig. 4.11). The slower waves could represent a broader search with groups of oscillating neurons including interneurons (Section 6.3), while specific memory is retrieved by sharp-wave ripples^۲۲-۲۷ (SWRs, Chapter 5). Hippocampal activity, for example, was responsible for coherent boundaries between events, which was reactivated when telling a remembered story the next day^{۲۸, ۲۹}.

۴.۴ تثبیت حافظه از دیدگاه هشینگ

دیدگاه کلاسیک برای تثبیت حافظه این است که هیپوکامپ (شکل‌های ۴.۹، ۱.۵ و ۱.۶) یک مخزن موقت است که به تدریج “اطلاعات” را برای ذخیره دائمی در قشر مغز منتقل می‌کند (شکل ۴.۱۰). با این حال، مانند کاری که رایانه‌ها قبلاً انجام می‌دهند، اما با بازخورد از قشر مغز پس از جستجو (امواج @ هیپوکامپ، امواج y قشر مغز را تعدیل می‌کنند^{۱۹، ۲۰}؛ امواج تیز هیپوکامپ قبل از امواج قشر مغز در طول خواب NREM21 (فصل ۶))، سلول‌های هرمی هیپوکامپ (سلول‌های مکانی) ممکن است یک تابع هشینگ تشکیل دهند که در همان لحظه در قشر مغز می‌نویسد (شکل ۴.۱۱). امواج کندتر می‌توانند نشان‌دهنده جستجوی وسیع‌تری با گروه‌هایی از نورون‌های نوسانی از جمله نورون‌های رابط باشند (بخش ۶.۳)، در حالی که حافظه خاص توسط امواج تیز بازیابی می‌شود^۲۲-۲۷ (SWRها، فصل ۵). برای مثال، فعالیت هیپوکامپ مسئول مرزهای منسجم بین رویدادها بود که با گفتن یک داستان به یاد مانده در روز بعد دوباره فعال می‌شد^{۲۸، ۲۹}.

Figure 4.9 Continuation of the cortex into the mouse hippocampus. Left, Nissl preparation; right, schematic chart. It can be seen that of the two main layers of the entorhinal cortex (E), the more superficial one ends (asterisk) in the region of presubiculum, while the lower one turns into the subiculum (S), whose cell layer then flattens to form the dense band of pyramidal cells in the hippocampus (H). The arrows indicate the borders between these regions. The dentate gyrus (D) is a separate sheet. This is Nissl staining of the mouse cortex, please note the different position of the MEC in monkeys and in humans (Fig. 1.6).
Credit: Fig. 75 of ref. 4, from ref. 30.

شکل ۴.۹ ادامه قشر مغز تا هیپوکامپ موش. چپ، آماده‌سازی نیسل؛ راست، نمودار شماتیک. می‌توان مشاهده کرد که از دو لایه اصلی قشر انتورینال (E)، لایه سطحی‌تر در ناحیه پیش‌سوبیکولوم (ستاره) به پایان می‌رسد، در حالی که لایه پایینی به سابیکولوم (S) تبدیل می‌شود که لایه سلولی آن سپس صاف می‌شود تا نوار متراکمی از سلول‌های هرمی را در هیپوکامپ (H) تشکیل دهد. فلش‌ها مرزهای بین این نواحی را نشان می‌دهند. شکنج دندانه‌ای (D) یک صفحه جداگانه است. این رنگ‌آمیزی نیسل از قشر مغز موش است، لطفاً به موقعیت متفاوت MEC در میمون‌ها و انسان‌ها توجه کنید (شکل ۱.۶).
منبع: شکل ۷۵ از مرجع ۴، از مرجع ۳۰.

Figure 4.10 Standard consolidation model. Encoding of perceptual, motor and cognitive information initially occurs in several specialized primary and associative cortical areas. The hippocampus integrates information from these distributed cortical modules that represents the various features of an experience, and rapidly fuses these features into a coherent memory trace^{۳۱, ۳۲} Successive reactivation of this hippocampal-cortical network leads to progressive strengthening of cortico-cortical connections (for example, by strengthening existing cortico-cortical connections or establishing new ones). Incremental strengthening of cortico-cortical connections eventually allows new memories to become independent of the hippocampus and to be gradually integrated with pre-existing cortical memories ^{۳۳, ۳۴}. A key feature of this model is that changes in the strength of the connections between the hippocampal system and the different cortical areas are rapid and transient, whereas changes in the connections between the cortical areas are slow and long-lasting^{۳۳, ۳۴}
Credit: Fig. 1 of ref. 35.

شکل ۴.۱۰ مدل تثبیت استاندارد. رمزگذاری اطلاعات ادراکی، حرکتی و شناختی در ابتدا در چندین ناحیه قشری اولیه و مرتبط تخصصی رخ می‌دهد. هیپوکامپ اطلاعات را از این ماژول‌های قشری توزیع‌شده که نشان‌دهنده ویژگی‌های مختلف یک تجربه هستند، ادغام می‌کند و به سرعت این ویژگی‌ها را در یک ردپای حافظه منسجم ترکیب می‌کند^{۳۱، ۳۲} فعال‌سازی مجدد متوالی این شبکه هیپوکامپ-قشری منجر به تقویت تدریجی اتصالات قشری-قشری می‌شود (به عنوان مثال، با تقویت اتصالات قشری-قشری موجود یا ایجاد اتصالات جدید). تقویت فزاینده اتصالات قشری-قشری در نهایت به خاطرات جدید اجازه می‌دهد تا از هیپوکامپ مستقل شوند و به تدریج با خاطرات قشری از پیش موجود ادغام شوند۳۳، ۳۴. یکی از ویژگی‌های کلیدی این مدل این است که تغییرات در قدرت اتصالات بین سیستم هیپوکامپ و نواحی مختلف قشری سریع و گذرا هستند، در حالی که تغییرات در اتصالات بین نواحی قشری کند و طولانی مدت هستند^۳۳،۳۴
منبع: شکل ۱ از مرجع. ۳۵.

The weeks of delay for memory consolidation could be explained by incorporation of new neurons (Section 4.5) and stabilization of new synapses, including during sleep. Over time, the hippocampal representation decreased in temporal resolution (Fig. 5.14; Section 7.3), and both the hippocampal cells and the cortical cells could have accumulated links to other experiences (Fig. 4.6). Not just the same cells, but the same region of a dendritic branch would be used for the same task, e.g., olfactory memory in fruit fly^۳۶, pyramidal cells in the motor cortex^{۳۷, ۳۸}, consistent with local computation of the dendritic spines (Chapter 5).

هفته‌ها تأخیر در تثبیت حافظه را می‌توان با ادغام نورون‌های جدید (بخش ۴.۵) و تثبیت سیناپس‌های جدید، از جمله در طول خواب، توضیح داد. با گذشت زمان، نمایش هیپوکامپ در وضوح زمانی کاهش یافت (شکل ۵.۱۴؛ بخش ۷.۳)، و هم سلول‌های هیپوکامپ و هم سلول‌های قشر مغز می‌توانستند پیوندهایی را با تجربیات دیگر انباشته کنند (شکل ۴.۶). نه تنها همان سلول‌ها، بلکه همان ناحیه از یک شاخه دندریتیک برای همان کار استفاده می‌شود، به عنوان مثال، حافظه بویایی در مگس میوه^۳۶، سلول‌های هرمی در قشر حرکتی۳۷، ۳۸، که با محاسبه موضعی خارهای دندریتیک (فصل ۵) سازگار است.

Figure 4.11 Feedback hashing in the brain. After a search (e.g., driven by the claustrum-MEC-hippocampus, or by the amygdala-ACC-hippocampus), existing representation of a place or an event is generated with stored information from the cortex (Chapter 7, and Fig. 9.7). The input from the cortex to the hippocampus is computed within the dendrites (Chapter 5), which may or may not lead to firing of the hippocampal pyramidal cell (Fig. 4.2). New synapses are sculpted as this process plays out a few times (Chapter 6 on sleep), including recruitment of new branches and new cells (dashed arrow for object 1). The hash function is thereby improved with new experience, consistent with Hebbian learning.
Credit: Huijue Jia.

شکل ۴.۱۱ هشینگ بازخورد در مغز. پس از جستجو (مثلاً توسط کلاستروم-MEC-هیپوکامپ یا توسط آمیگدال-ACC-هیپوکامپ)، نمایش موجود از یک مکان یا یک رویداد با اطلاعات ذخیره شده از قشر مغز ایجاد می‌شود (فصل ۷ و شکل ۹.۷). ورودی از قشر مغز به هیپوکامپ در دندریت‌ها محاسبه می‌شود (فصل ۵)، که ممکن است منجر به شلیک سلول هرمی هیپوکامپ شود یا نشود (شکل ۴.۲). سیناپس‌های جدید با تکرار این فرآیند (فصل ۶ در مورد خواب)، از جمله جذب شاخه‌های جدید و سلول‌های جدید (فلش خط چین برای شیء ۱)، شکل می‌گیرند. در نتیجه، تابع هش با تجربه جدید بهبود می‌یابد، که با یادگیری هبی سازگار است.
منبع: هویجوئه جیا.

I suppose that the cortical place for memory storage (more in Chapter 9) can be uniquely defined by one keyword (e.g., people, place) plus temporal order, or by two or more keywords together. Interestingly, this likely hippocampus-mediated searching and hashing function only appeared mature after adolescence ^۳۹ (Section 3.2). We’ll fill in key parts of such a feedback hashing algorithm (Figs. 4.11 and 4.12) after discussing replays (Chapter 5), sleep (Figs. 6.6 and 6.11) and then space and time (Chapter 7).

من گمان می‌کنم که محل قشری برای ذخیره‌سازی حافظه (بیشتر در فصل ۹) می‌تواند به طور منحصر به فرد توسط یک کلمه کلیدی (مثلاً افراد، مکان) به علاوه ترتیب زمانی، یا توسط دو یا چند کلمه کلیدی با هم تعریف شود. جالب توجه است که این تابع جستجو و هشینگ احتمالاً با واسطه هیپوکامپ، تنها پس از نوجوانی ^۳۹ ساله بالغ به نظر می‌رسد (بخش ۳.۲). ما بخش‌های کلیدی چنین الگوریتم هشینگ بازخوردی (شکل‌های ۴.۱۱ و ۴.۱۲) را پس از بحث در مورد بازپخش‌ها (فصل ۵)، خواب (شکل‌های ۶.۶ و ۶.۱۱) و سپس فضا و زمان (فصل ۷) تکمیل خواهیم کرد.

Contrary to common belief that the hippocampus would no longer be involved in memory retrieval after it has “transmitted information” to the cortex (Fig. 4.10), normal activity of hippocampal CA1 (cornu ammonis region 1) neurons was required for fast retrieval of remote memory^۴۰. With very high activity in the anterior cingulate cortex (ACC, often studied for chronic pain but likely more about decisions and rewards through the amygdala^۴۱-۴۳), however, retrieval of the remote memory is possible with pharmacologically inhibited (30 min) hippocampal CA1 neurons^۴۰

برخلاف باور رایج که هیپوکامپ پس از “انتقال اطلاعات” به قشر مغز (شکل ۴.۱۰) دیگر در بازیابی حافظه دخیل نخواهد بود، فعالیت طبیعی نورون‌های CA1 هیپوکامپ (ناحیه ۱ شاخ آمونیس) برای بازیابی سریع حافظه دوردست مورد نیاز بود^۴۰. با فعالیت بسیار بالا در قشر کمربندی قدامی (ACC، که اغلب برای درد مزمن مورد مطالعه قرار می‌گیرد اما احتمالاً بیشتر در مورد تصمیم‌گیری‌ها و پاداش‌ها از طریق آمیگدال است۴۱-۴۳)، بازیابی حافظه دوردست با مهار دارویی (۳۰ دقیقه) نورون‌های CA1 هیپوکامپ امکان‌پذیر است^۴۰.

Figure 4.12 Emergence of pattern after a small number of experiences. More on higher level cognition in Chapters 8 and 9.
Credit: Huijue Jia.

شکل ۴.۱۲ ظهور الگو پس از تعداد کمی تجربه. اطلاعات بیشتر در مورد شناخت سطح بالاتر در فصل‌های ۸ و ۹.
منبع: هویجوئه جیا.

Besides direct connections between the ACC and hippocampus (Section 5.3), the subiculum (Fig. 4.9), CA1 and CA3 of the hippocampal formation are linked to the anterior thalamic nuclei of the thalamus, which has reciprocal projections with the ACC^۴۴. The anterior thalamic nuclei also contain head direction cells 44 (Chapter 7), important for spatial navigation.

علاوه بر ارتباطات مستقیم بین ACC و هیپوکامپ (بخش ۵.۳)، سابیکولوم (شکل ۴.۹)، CA1 و CA3 تشکیلات هیپوکامپ به هسته‌های تالاموس قدامی تالاموس مرتبط هستند که دارای برآمدگی‌های متقابل با ACC44 است. هسته‌های تالاموس قدامی همچنین حاوی سلول‌های جهت‌یابی سر ^۴۴ (فصل ۷) هستند که برای ناوبری فضایی مهم هستند.

۴.۵ Combining Old and New

Addition of new neurons is more than simple addition of computational nodes and searching indices. In food-storing birds, the size of the hippocampus increases every autumn and winter, due to neurogenesis^۴۵. In rats, new neurons are gradually added from the subventricular zone (SVZ, which generates olfactory neurons in adults, but was an important source of neurons early in development^۴۶) and the dentate gyrus of hippocampus throughout life ^{۴۷, ۴۸} (Figs. 4.13 and 5.14), but the number decreases with age^۴۹. The monounsaturated fatty acid, oleic acid, for example, has been found to promote hippocampal neurogenesis ^۵۰.

۴.۵ ترکیب قدیمی و جدید

اضافه شدن نورون‌های جدید چیزی بیش از اضافه شدن ساده گره‌های محاسباتی و شاخص‌های جستجو است. در پرندگان ذخیره‌کننده غذا، اندازه هیپوکامپ هر پاییز و زمستان به دلیل نوروژنز افزایش می‌یابد^۴۵. در موش‌ها، نورون‌های جدید به تدریج از ناحیه زیر بطنی (SVZ، که نورون‌های بویایی را در بزرگسالان تولید می‌کند، اما منبع مهمی از نورون‌ها در اوایل رشد بود^۴۶) و شکنج دندانه‌ای هیپوکامپ در طول زندگی ۴۷، ۴۸ (شکل‌های ۴.۱۳ و ۵.۱۴) اضافه می‌شوند، اما تعداد آنها با افزایش سن ۴۹ کاهش می‌یابد. به عنوان مثال، مشخص شده است که اسید چرب تک غیراشباع، اسید اولئیک، نوروژنز هیپوکامپ را تقویت می‌کند^۵۰.

Figure 4.13 The adult neural stem cell niche from which new neurons emerge. (A) Schematic representation of the niches in the rodent (typically rats or mice) ventricular-subventricular zone (V-SVZ) and dentate gyrus (DG). Neural stem cells in these niches are active throughout life and continuously produce new neurons that integrate into the pre-existing neuronal network as well as astrocytes and oligodendrocytes. Adult neural stem cells in these two locations share many characteristics but are also regulated by different signals coming from their distinct environments. For instance, V-SVZ NSCs are directly regulated by factors present in the cerebrospinal fluid, while DG NSCs receive feedback from the neurons they generate, which settle in the granule cell layer. A, astrocytes; BV, blood vessel; CSF, cerebrospinal fluid; E, endothelial cell; F, fractone; GCL, granule cell layer; IN, interneuron; IPC, intermediate progenitor cell; ML, molecular layer; N, neuron; NB, neuroblast; NSC, neural stem cell; RMS, rostral migratory stream; SGZ, subgranular zone; SVZ, subventricular zone; VZ, ventricular zone. (B) A coronal view of the human brain highlighting areas where neurogenesis has been described in the human brain. The DG might not be the major site of hippocampal neurogenesis in humans^۵۴. For details regarding the controversy and evidence for each site, see refs. 48 and 62. Credit: Part A, from Fig. 3 of ref. 47; Part B, the right panel of Fig. 1^۴۸.

شکل ۴.۱۳ جایگاه سلول‌های بنیادی عصبی بالغ که نورون‌های جدید از آن پدیدار می‌شوند. (الف) نمایش شماتیک جایگاه‌ها در ناحیه بطنی-زیربطنی (V-SVZ) و شکنج دندانه‌ای (DG) جوندگان (معمولاً موش‌های صحرایی یا موش‌های خانگی). سلول‌های بنیادی عصبی در این جایگاه‌ها در طول زندگی فعال هستند و به طور مداوم نورون‌های جدیدی تولید می‌کنند که در شبکه عصبی از پیش موجود و همچنین آستروسیت‌ها و الیگودندروسیت‌ها ادغام می‌شوند. سلول‌های بنیادی عصبی بالغ در این دو مکان ویژگی‌های بسیاری را به اشتراک می‌گذارند، اما توسط سیگنال‌های متفاوتی که از محیط‌های متمایز آنها می‌آیند نیز تنظیم می‌شوند. به عنوان مثال، NSCهای V-SVZ مستقیماً توسط عوامل موجود در مایع مغزی نخاعی تنظیم می‌شوند، در حالی که NSCهای DG از نورون‌هایی که تولید می‌کنند بازخورد دریافت می‌کنند که در لایه سلول گرانولی قرار می‌گیرند. A، آستروسیت‌ها؛ BV، رگ خونی؛ CSF، مایع مغزی نخاعی؛ E، سلول اندوتلیال؛ F، فراکتون؛ GCL، لایه سلول گرانولی؛ IN، نورون بینابینی؛ IPC، سلول پیش‌ساز میانی؛ ML، لایه مولکولی؛ N، نورون؛ NB، نوروبلاست؛ NSC، سلول بنیادی عصبی؛ RMS، جریان مهاجرتی روسترال؛ SGZ، ناحیه زیردانه‌دار؛ SVZ، ناحیه زیربطنی؛ VZ، ناحیه بطنی. (ب) نمای کرونالی از مغز انسان که نواحی نوروژنز در مغز انسان را برجسته می‌کند. DG ممکن است محل اصلی نوروژنز هیپوکامپ در انسان نباشد۵۴. برای جزئیات مربوط به بحث و شواهد مربوط به هر محل، به مراجع ۴۸ و ۶۲ مراجعه کنید. منبع: بخش A، از شکل ۳ از مرجع ۴۷؛ بخش B، پنل سمت راست شکل ۱^۴۸.

Adult neurogenesis in humans is more difficult to study and has remained controversial^{۴۸, ۵۱-۵۳}. Expression of doublecortin (DCX), a widely used marker for neuroblasts (progenitor cells for the neurons) and new dentate gyrus granule cells in rats and mice, was found in many cells in the hippocampal CA1-CA4 in pigs, monkeys and humans, including interneurons^۵۴ which might involve new types that do not exist in mice^۵۵ (more on interneurons in Sections 6.3, 6.5, and 7.8). Microglia, at least during development, regulate entry of parvalbumin-expressing interneurons into circuits^۵۶. Adult neurogenesis decreased in patients with mesial temporal lobe epilepsy, while production of astrocytes persisted^۵۷.

مطالعه‌ی نوروژنز در بزرگسالان در انسان دشوارتر است و همچنان بحث‌برانگیز باقی مانده است^{۴۸، ۵۱-۵۳.} بیان دابل کورتین (DCX)، یک نشانگر پرکاربرد برای نوروبلاست‌ها (سلول‌های پیش‌ساز نورون‌ها) و سلول‌های گرانول شکنج دندانه‌ای جدید در موش‌ها و موش‌های صحرایی، در بسیاری از سلول‌های CA1-CA4 هیپوکامپ در خوک‌ها، میمون‌ها و انسان‌ها، از جمله نورون‌های رابط۵۴ که ممکن است شامل انواع جدیدی باشند که در موش‌ها وجود ندارند^۵۵ (بیشتر در مورد نورون‌های رابط در بخش‌های ۶.۳، ۶.۵ و ۷.۸). میکروگلیا، حداقل در طول رشد، ورود نورون‌های رابط بیان‌کننده‌ی پاروالبومین را به مدارها تنظیم می‌کند^۵۶. نوروژنز در بزرگسالان در بیماران مبتلا به صرع لوب گیجگاهی میانی کاهش یافته است، در حالی که تولید آستروسیت‌ها همچنان ادامه دارد^۵۷.

Apolipoprotein E (ApoE) release from astrocytes appeared required for proper maturation of new hippocampal neurons to obtain a normal density of dendritic spines ^{۵۸, ۵۹}, which is likely a universal problem for Alzheimer’s disease. The dendritic spines are larger with the ApoE version that predispose people to Alzheimer’s disease (e.g., due to higher 27-hydroxycholesterol^۶۰); and larger spines are presumably more persistent (Chapter 5). Moreover, the converge point of dendritic branches looked closer to the neuronal cell body^{۵۸, ۵۹}, so the cell body might more easily become active.

به نظر می‌رسد آزادسازی آپولیپوپروتئین E (ApoE) از آستروسیت‌ها برای بلوغ مناسب نورون‌های جدید هیپوکامپ و دستیابی به تراکم طبیعی خارهای دندریتیک ^{۵۸، ۵۹} ضروری است، که احتمالاً یک مشکل جهانی برای بیماری آلزایمر است. خارهای دندریتیک در نسخه ApoE که افراد را مستعد بیماری آلزایمر می‌کند، بزرگتر هستند (مثلاً به دلیل ۲۷-هیدروکسی کلسترول بالاتر^۶۰)؛ و خارهای بزرگتر احتمالاً پایدارتر هستند (فصل ۵). علاوه بر این، نقطه همگرایی شاخه‌های دندریتیک به جسم سلولی نورونی نزدیک‌تر به نظر می‌رسد ^{۵۸، ۵۹}، بنابراین جسم سلولی ممکن است راحت‌تر فعال شود.

During aging (and perhaps other inflammatory conditions), immune cells infiltrate the SVZ and dentate gyrus. Natural killer cells, in particular, eliminate aged neuroblast cells in the dentate gyrus, thereby contributing to the age-related decline in neurogenesis and cognitive function^۶۱. Acute mobilization of the stem cell pool, such as after stroke or severe stress, can mean long-term depletion^۴۷.

در طول پیری (و شاید سایر شرایط التهابی)، سلول‌های ایمنی به SVZ و شکنج دندانه‌ای نفوذ می‌کنند. سلول‌های کشنده طبیعی، به ویژه، سلول‌های نوروبلاست پیر شده را در شکنج دندانه‌ای از بین می‌برند و در نتیجه به کاهش وابسته به سن در نوروژنز و عملکرد شناختی کمک می‌کنند ^۶۱. بسیج حاد ذخایر سلول‌های بنیادی، مثلاً پس از سکته مغزی یا استرس شدید، می‌تواند به معنای تخلیه طولانی‌مدت آنها باشد^۴۷.

According to radiocarbon dating, about 700 new neurons are born into the hippocampus each day in a middle-aged human, which add up to a 1.75% annual turnover of the 1/3 hippocampal neurons that renew, whereas the nonrenewing neurons die without being replaced^۵۱. The half-life of a neuron in the renewing fraction is 7.1 years-10x shorter than in the nonrenewing fraction^۵۱.

طبق تاریخ‌گذاری رادیوکربن، روزانه حدود ۷۰۰ نورون جدید در هیپوکامپ یک انسان میانسال متولد می‌شوند که در مجموع ۱.۷۵٪ گردش سالانه ۱/۳ نورون‌های هیپوکامپ که تجدید می‌شوند را تشکیل می‌دهد، در حالی که نورون‌های تجدیدنشده بدون جایگزینی می‌میرند^۵۱. نیمه عمر یک نورون در بخش تجدیدشونده ۷.۱ سال است – ۱۰ برابر کوتاه‌تر از بخش غیر تجدیدشونده^۵۱.

The new neurons mature and get integrated into neuronal circuits in the following weeks, being easier to activate than mature neurons ^{48, ۶۳, ۶۴}. With the 2-3-week delay in rats between the emergence of new neurons and their integration into circuits (Fig. 5.14), I guess the new neurons would need to be tagged upon birth (e.g., epigenetic choice of adhesion molecules), together with branches of the existing circuit that are insufficient for the new experience.

نورون‌های جدید در هفته‌های بعد بالغ می‌شوند و در مدارهای عصبی ادغام می‌شوند و فعال‌سازی آنها آسان‌تر از نورون‌های بالغ ^{۴۸، ۶۳، ۶۴} است. با توجه به تأخیر ۲-۳ هفته‌ای در موش‌ها بین ظهور نورون‌های جدید و ادغام آنها در مدارها (شکل ۵.۱۴)، حدس می‌زنم نورون‌های جدید باید هنگام تولد برچسب‌گذاری شوند (مثلاً انتخاب اپی‌ژنتیکی مولکول‌های چسبندگی)، همراه با شاخه‌هایی از مدار موجود که برای تجربه جدید کافی نیستند.

New dendritic spines grow towards sources of neuro- transmitters such as glutamate^۶۵. Studies in mice or rats showed two waves of partial elimination of newborn neurons: the first wave within 48 h of neurogenesis, the second wave 12-16 days after neurogenesis, when new neurons fail to receive NMDA receptor-dependent input and integrate into existing circuits^۴۸.

خارهای دندریتیک جدید به سمت منابع انتقال‌دهنده‌های عصبی مانند گلوتامات رشد می‌کنند۶۵. مطالعات روی موش‌ها یا رت‌ها دو موج حذف جزئی نورون‌های تازه متولد شده را نشان داد: موج اول ظرف ۴۸ ساعت پس از نوروژنز، موج دوم ۱۲ تا ۱۶ روز پس از نوروژنز، زمانی که نورون‌های جدید نمی‌توانند ورودی وابسته به گیرنده NMDA را دریافت کرده و در مدارهای موجود ادغام شوند^۴۸.

Neurogenesis facilitates the formation of new memory^{۶۶, ۶۷}, whereas existing memory can be forgotten^۶۸ (not retrievable with everyday cues, Fig. 4.11). New neurons added to the posterior (dorsal in rats) hippocampus can facilitate cognition and spatial learning; new neurons added to the anterior (ventral in rats) hippocampus can mediate emotional behavior, social interactions, and stress resilience^۶۹ (reminiscent of the default network in Section 3.2). Interestingly, the anterior hippocampal place cells have larger place fields (e.g., 10 m for a rat, Fig. 6.12) than the posterior place cells, i.e., lower resolution (more on spatial cognition in Chapter 7).

نوروژنز (رشد عصبی) تشکیل حافظه جدید را تسهیل می‌کند^{۶۶، ۶۷}، در حالی که حافظه موجود می‌تواند فراموش شود^۶۸ (با نشانه‌های روزمره قابل بازیابی نیست، شکل ۴.۱۱). نورون‌های جدید اضافه شده به هیپوکامپ خلفی (پشتی در موش‌ها) می‌توانند شناخت و یادگیری فضایی را تسهیل کنند؛ نورون‌های جدید اضافه شده به هیپوکامپ قدامی (شکمی در موش‌ها) می‌توانند واسطه رفتار عاطفی، تعاملات اجتماعی و تاب‌آوری در برابر استرس باشند^۶۹ (یادآور شبکه پیش‌فرض در بخش ۳.۲). جالب توجه است که سلول‌های مکانی هیپوکامپ قدامی میدان‌های مکانی بزرگتری (مثلاً ۱۰ متر برای یک موش، شکل ۶.۱۲) نسبت به سلول‌های مکانی خلفی دارند، یعنی وضوح کمتری دارند (بیشتر در مورد شناخت فضایی در فصل ۷). برای بازپخش‌های حافظه آگاهانه، من این ایده را ترجیح می‌دهم که هیپوکامپ حتی پس از تثبیت حافظه، مجموعه‌ای پراکنده از رشته‌ها را با قشر مغز نگه می‌دارد (شکل‌های ۴.۱۰ و ۴.۱۱)، در حالی که این پراکندگی مانع از بازنویسی کامل اطلاعات قدیمی در قشر مغز می‌شود. از این رو، یک راه ساده برای رمزگذاری تجربه جدید، اضافه کردن چند نورون جدید است. همانطور که از آموزش به دانش‌آموزان می‌دانیم، اشاره به برخی مثال‌های آشنا احتمالاً هش کردن مناسب مدارهای عصبی موجود را تسهیل می‌کند (شکل ۴.۱۲، فصل ۹)، که به طور بالقوه حافظه قدیمی را به‌روزرسانی کرده و برخی نورون‌های جدید را برای فعالیت‌های دیگر ذخیره می‌کند.

For conscious memory replays, I would favor the idea that the hippocampus keeps a sparse set of the threads with the cortex even after memory consolidation (Figs. 4.10 and 4.11), while the sparsity prevents complete overwriting of old information in the cortex. It follows that a straight-forward way of encoding new experience is to add a few new neurons. As we may know from teaching students, to refer to some familiar examples would likely facilitate proper hashing to existing neural circuits (Fig. 4.12, Chapter 9), potentially updating the old memory and saving some new neurons for other activities.

برای بازپخش‌های حافظه آگاهانه، من این ایده را ترجیح می‌دهم که هیپوکامپ حتی پس از تثبیت حافظه، مجموعه‌ای پراکنده از رشته‌ها را با قشر مغز نگه می‌دارد (شکل‌های ۴.۱۰ و ۴.۱۱)، در حالی که این پراکندگی مانع از بازنویسی کامل اطلاعات قدیمی در قشر مغز می‌شود. از این رو، یک راه ساده برای رمزگذاری تجربه جدید، اضافه کردن چند نورون جدید است. همانطور که ممکن است از آموزش به دانش‌آموزان بدانیم، اشاره به برخی مثال‌های آشنا احتمالاً هش کردن مناسب مدارهای عصبی موجود را تسهیل می‌کند (شکل ۴.۱۲، فصل ۹)، که به طور بالقوه حافظه قدیمی را به‌روزرسانی کرده و برخی نورون‌های جدید را برای فعالیت‌های دیگر ذخیره می‌کند.

In a study of rats exposed to a new maze (Fig. 4.14), it was shown during the sleep after the maze exploration that many of the hippocampal place cells that fired during the sleep before the new maze became activated in a new sequence when asleep, in the same new order as during the exploration while awake (Fig. 4.15). We may guess that the rats recall previous experiences, and only add new neurons to fill in the differences for the new maze (Fig. 5.14); The same can be said for categorical learning (Fig. 4.8). In a novel environment, the setting on hippocampal place cells in the CA1 layer is generally loosened by interneurons^۷۰, to more easily get a match with existing cells; and the senses are likely more keen (e.g., due to feedback from the claustrum, Fig. 7.15B), to effectively add new nodes where necessary.

در مطالعه‌ای روی موش‌هایی که در معرض یک هزارتوی جدید قرار گرفتند (شکل ۴.۱۴)، در طول خواب پس از کاوش هزارتو نشان داده شد که بسیاری از سلول‌های مکانی هیپوکامپ که در طول خواب قبل از هزارتوی جدید فعال شده بودند، در هنگام خواب با توالی جدیدی فعال شدند، به همان ترتیب جدیدی که در طول کاوش در هنگام بیداری فعال شده بودند (شکل ۴.۱۵). می‌توانیم حدس بزنیم که موش‌ها تجربیات قبلی را به یاد می‌آورند و فقط نورون‌های جدیدی را برای پر کردن تفاوت‌های هزارتوی جدید اضافه می‌کنند (شکل ۵.۱۴)؛ همین را می‌توان در مورد یادگیری طبقه‌بندی‌شده نیز گفت (شکل ۴.۸). در یک محیط جدید، تنظیم سلول‌های مکانی هیپوکامپ در لایه CA1 عموماً توسط نورون‌های رابط^۷۰ شل می‌شود تا راحت‌تر با سلول‌های موجود مطابقت پیدا کند؛ و حواس احتمالاً مشتاق‌تر هستند (مثلاً به دلیل بازخورد از کلاستروم، شکل ۷.15B)، تا در صورت لزوم گره‌های جدید را به طور مؤثر اضافه کنند.

Figure 4.14 Behavioral and recording paradigm. All sleep and novelty recordings were performed during the animal’s day-cycle when rats are prone to sleep. (A) Each recording session consisted of three phases: (1) a long (~4 h) PRE epoch in which the animal was allowed to rest or sleep in its homecage in familiar room A, (2) the animal was subsequently transferred to one of three rooms it had never previously been exposed to, and rewarded for running on a novel maze (MAZE), (3) the animal was returned to its homecage in room A for another long (~4 h) POST sleep/rest recording. Note that the reward areas (red) of each maze were excluded from the analyses (the dimensions shown for each maze reflect the linearized lengths after the exclusion of the reward areas). (B) PRE, MAZE and POST epoch sequence content was only assessed during ripple events occurring during quiet immobile waking (green) or NREM sleep epochs (blue) as determined by hippocampal CA1 pyramidal LFP spectrograms and simultaneous electromyographic (EMG) recordings.
Credit: Fig. S1 of ref. 76.

شکل ۴.۱۴ الگوی رفتاری و ثبت. تمام ثبت‌های خواب و تازگی در طول چرخه روزانه حیوان انجام شد، زمانی که موش‌ها مستعد خواب هستند. (الف) هر جلسه ثبت شامل سه مرحله بود: (۱) یک دوره طولانی (حدود ۴ ساعت) قبل از ورود به اتاق که در آن به حیوان اجازه داده می‌شد در قفس خانگی خود در اتاق آشنای A استراحت کند یا بخوابد، (۲) حیوان متعاقباً به یکی از سه اتاقی که قبلاً هرگز در معرض آن قرار نگرفته بود منتقل شد و برای دویدن در یک هزارتوی جدید (MAZE) پاداش داده شد، (۳) حیوان برای ثبت طولانی (حدود ۴ ساعت) پس از خواب/استراحت به قفس خانگی خود در اتاق A بازگردانده شد. توجه داشته باشید که مناطق پاداش (قرمز) هر هزارتو از تجزیه و تحلیل‌ها حذف شدند (ابعاد نشان داده شده برای هر هزارتو، طول‌های خطی شده پس از حذف مناطق پاداش را نشان می‌دهند). (ب) محتوای توالی دوره‌های پیش، ماز و پس از آن فقط در طول رویدادهای موجی که در طول بیداری آرام و بی‌حرکت (سبز) یا دوره‌های خواب NREM (آبی) رخ می‌دهند، ارزیابی شد، همانطور که توسط طیف‌نگارهای LFP هرمی CA1 هیپوکامپ و ضبط‌های همزمان الکترومیوگرافی (EMG) تعیین شده است.
منبع: شکل S1 از مرجع ۷۶.

Figure 4.15 Place cell firing sequence events PRE and POST maze (illustrated in Fig. 4.14). Four male rats were implanted with silicon probes for simultaneous recording of place cells in the CA1 layer of the hippocampus. Representative forward and reverse sequences during PRE maze sleep, immobility in the novel MAZE, and POST-learning sleep. A spatial Bayesian decoder”, constructed from the firing-rate vectors of place cells (n = 491 cells) during track running (eight novel exploration sessions), was applied to all candidate ripple events of PRE, MAZE, and POST immobility epochs to estimate the posterior probabilities of position in forward or reverse virtual traversals of the track. These virtual traversals were measured as weighted correlations over the Bayesian derived posteriors for place across all 20 ms bins in each ripple event and normalized as Z scores.
Credit: Fig. 1B of ref. 76.

شکل ۴.۱۵ رویدادهای توالی شلیک سلول‌های مکانی قبل و بعد از ماز (نشان داده شده در شکل ۴.۱۴). چهار موش نر با پروب‌های سیلیکونی برای ثبت همزمان سلول‌های مکانی در لایه CA1 هیپوکامپ کاشته شدند. توالی‌های رو به جلو و معکوس نماینده در طول خواب ماز قبل از ماز، بی‌حرکتی در MAZE جدید و خواب یادگیری پس از یادگیری. یک رمزگشای بیزی فضایی” که از بردارهای نرخ شلیک سلول‌های مکانی (n = ۴۹۱ سلول) در طول دویدن در مسیر (هشت جلسه کاوش جدید) ساخته شده بود، برای همه رویدادهای موجی کاندید دوره‌های بی‌حرکتی PRE، MAZE و POST اعمال شد تا احتمالات خلفی موقعیت در پیمایش‌های مجازی رو به جلو یا معکوس مسیر تخمین زده شود. این پیمایش‌های مجازی به عنوان همبستگی‌های وزنی بر روی پسین‌های مشتق شده از بیزی برای مکان در تمام دسته‌های ۲۰ میلی‌ثانیه‌ای در هر رویداد موجی اندازه‌گیری و به عنوان نمرات Z نرمال شدند.
منبع: شکل ۱B از مرجع ۷۶.

New branches can be formed after a few rounds of practice in the dendrites of existing cells^۷۱. The neck of each dendritic spine, and thereby the synaptic weight, is likely sculpted during such repeated tests from the stubby immature form^۵.۷۲ (Chapter 5). If the stubby spines are not too much off compared to the mature ones, their lack of a neck could mean larger weights for the newcomers in dendritic computation that more easily engage nearby regions; yet we’ll see that their own synaptic weights are not increased as effectively (Chapter 5).

شاخه‌های جدید می‌توانند پس از چند دور تمرین در دندریت‌های سلول‌های موجود تشکیل شوند^۷۱. گردن هر خار دندریتیک و در نتیجه وزن سیناپسی، احتمالاً در طول چنین آزمایش‌های مکرری از فرم نابالغ و کوتاه ساخته می‌شود^۵.۷۲ (فصل ۵). اگر خارهای کوتاه در مقایسه با خارهای بالغ خیلی متفاوت نباشند، فقدان گردن آنها می‌تواند به معنای وزن‌های بزرگتر برای تازه واردان در محاسبات دندریتیک باشد که به راحتی مناطق مجاور را درگیر می‌کنند. با این حال، خواهیم دید که وزن سیناپسی خودشان به طور مؤثر افزایش نمی‌یابد (فصل ۵).

Myelination around the axons can be modulated to improve memory^{۷۱, ۷۳}, including myelination on interneurons and callosal projection neurons (connect between hemispheres through the corpus callosum) in layer 2/3^۷۴, and the white matter could differ wildly in efficiency (Chapter 1). Bidirectional communication between the neocortex and the thalamus can involve long loops^۷۵. We’ll talk more about sleeping and dreaming in Chapter 6, and more on space and time in Chapter 7.

میلیناسیون اطراف آکسون‌ها را می‌توان برای بهبود حافظه تنظیم کرد^{۷۱، ۷۳}، از جمله میلیناسیون روی نورون‌های رابط و نورون‌های برآمدگی کالوزال (که از طریق جسم پینه‌ای بین نیمکره‌ها متصل می‌شوند) در لایه ۲/۳^۷۴، و ماده سفید می‌تواند از نظر کارایی بسیار متفاوت باشد (فصل ۱). ارتباط دو طرفه بین نئوکورتکس و تالاموس می‌تواند شامل حلقه‌های طولانی باشد^۷۵. در فصل ۶ بیشتر درباره خواب و رویا و در فصل ۷ بیشتر درباره فضا و زمان صحبت خواهیم کرد.

۴.۶ Summary

In rats, the addition of new neurons, i.e., adult neurogenesis, is best known to happen in the hippocampal dentate gyrus, while it might involve different sites and cell types in monkeys and humans. The ubiquitously cited classic model of memory consolidation states that information is temporarily stored in the hippocampus and is transferred to the neocortex over weeks. Rather, emerging evidence leads me to a more hardware-based model, whereby entorhinal-hippocampal waves and ripples direct a search of existing information in the cortex, and wherever inadequate, encourages storage of new information, with hippocampal pyramidal neurons serving as hash functions. I’ll further develop this feedback hashing model after Chapters 5, 6, and 7 (memory in dendritic spines, sleep, and then space and time), and infer its cognitive functions in Chapter 9.

۴.۶ خلاصه

در موش‌ها، اضافه شدن نورون‌های جدید، یعنی نوروژنز بزرگسالان، بیشتر در شکنج دندانه‌ای هیپوکامپ اتفاق می‌افتد، در حالی که ممکن است در میمون‌ها و انسان‌ها شامل مکان‌ها و انواع سلول‌های مختلفی باشد. مدل کلاسیک تثبیت حافظه که به طور گسترده مورد استفاده قرار می‌گیرد، بیان می‌کند که اطلاعات به طور موقت در هیپوکامپ ذخیره می‌شوند و طی هفته‌ها به نئوکورتکس منتقل می‌شوند. در عوض، شواهد نوظهور مرا به سمت یک مدل مبتنی بر سخت‌افزار سوق می‌دهد، که در آن امواج و ریپل‌های انتورینال-هیپوکامپ، جستجوی اطلاعات موجود در قشر مغز را هدایت می‌کنند و در هر کجا که ناکافی باشد، ذخیره اطلاعات جدید را تشویق می‌کنند، و نورون‌های هرمی هیپوکامپ به عنوان توابع هش عمل می‌کنند. من این مدل هش بازخورد را پس از فصل‌های ۵، ۶ و ۷ (حافظه در خارهای دندریتیک، خواب و سپس فضا و زمان) بیشتر توسعه خواهم داد و عملکردهای شناختی آن را در فصل ۹ استنباط خواهم کرد.

Questions

۱. What are the keywords that one typically uses to retrieve memories? How does a slow search compare with a fast search (so fast that one may not even realize)?

سوالات

۱. کلمات کلیدی که معمولاً برای بازیابی خاطرات استفاده می‌شوند چیست؟ یک جستجوی آهسته چگونه با یک جستجوی سریع (آنقدر سریع که ممکن است حتی متوجه آن نشوید) مقایسه می‌شود؟

۲. How do you think we usually allocate the hundreds of new hippocampal neurons every day? How many of them survive into mature forms? How many hippocampal and cortical neurons could be remaining for a distant event?

۲. به نظر شما ما معمولاً چگونه صدها نورون هیپوکامپ جدید را هر روز اختصاص می‌دهیم؟ چه تعداد از آنها به شکل بالغ زنده می‌مانند؟ چه تعداد نورون هیپوکامپ و قشر مغز می‌تواند برای یک رویداد دوردست باقی بماند؟

(Neuroscience for Artificial Intelligence
Huijue Jia) 

(علوم اعصاب برای هوش مصنوعی
هویجوئه جیا)