در حال حاضر چهار درمان دارویی برای بیماری آلزایمر وجود دارد که همگی بیش از یک دهه‌ی گذشته تاییدیه‌ی سازمان غذا و داروی آمریکا را دریافت نموده اند. از بین این چهار دارو خط اول درمان، داروهای مهارکننده‌ی آنزیم استیل کولین استراز، شامل داروهای دونپزیل، ریواستیگمین و گالانتامین هستند. این داروها با مهار این آنزیم، غلظت استیل کولین، که انتقال‌دهنده‌ی عصبی مسئول عملکرد شناختی و حافظه می باشد، را در مغز افزایش می دهند. از آنجا که این دسته‌ی دارویی سرعت پیشرفت اختلال شناختی را کاهش می‌دهد، برای درمان دمانس در بیماران مبتلا به آلزایمر تاییدیه گرفته‌اند. اثربخشی این سه دارو در بیماری آلزایمر با شدت های متفاوت مورد مطالعه قرار گرفته است. شدت بیماری با توجه به امتیاز به دست آمده از تست‌های مختلف قابل طبقه بندی می باشد.
| نام تست شدت بیماری | Montreal Cognitive assessment (MoCA) | Mini-Mental State Examination (MMSE) | Clinical Dementia Rating (CDR) |
| خفیف | ۱۲-۱۶ | ۱۹-۲۶ | ۱ |
| متوسط | ۴-۱۱ | ۱۰-۱۸ | ۲ |
| شدید | ۴ | ۱۰ | ۳ |
جدول ۱- شدت بیماری آلزایمر بر اساس تست‌های مختلف
دمانس خفیف تا متوسط: اگرچه نتیجه‌ی اثربخشی داروهای مهار کننده استیل کولین استراز در این بیماران طبق مطالعات مختلف، از عدم اثربخشی قابل ملاحظه در ۵۰٪-۳۰٪ از بیماران تا اثربخشی بالاتر از حد متوسط در ۲۰٪ از بیماران، متفاوت بوده است، در یک نگاه کلی سودمندی آنها در حد بهبود جزئی در شناخت، اختلالات عصبی_روانی و فعالیت‌های روزمره ارزیابی می گردد.
دمانس شدید: اثرات نسبی داروهای مهار کننده استیل کولین استراز در بیمارانی که در هنگام تشخیص علائم شدید را داشته باشند، مشابه بیماران گروه قبل گزارش شده است. بایستی توجه داشت که مطالعات محدودتری، نسبت به بیماران با علائم خفیف تا متوسط در این گروه انجام شده است. در مراحل اولیه‌ی دمانس متوسط تا شدید، در بیماران خانه‌دار که قبلا درمان دریافت ننموده باشند و بیمارانی که تحت نظر پرستار در منزل نگه‌داری می‌شوند، دو داروی دونپزیل و گالانتامین به صورت جزئی برای بهبود برخی از علایم شناختی و عملکردی بیماران سودمند واقع شده‌اند. هیچ تفاوت معناداری از نظر اثر بخشی بین داروهای این دسته وجود ندارد. اغلب داروی دونپزیل به علت تحمل بهتر در بیماران تجویز می‌گردد اما هر کدام از داروهای این دسته ممکن است برای شروع درمان مورد استفاده قرار گیرند. تمام بیماران باید از نظر اختلالات شناختی، کاهش وزن و مشکلات گوارشی مورد ارزیابی قرار گیرند. انجمن سالمندان آمریکا در سال ۲۰۱۵ در مورد مصرف این دسته‌ی دارویی به علت ایجاد عارضه‌ی کاهش ضربان قلب و افت فشار خون وضعیتی در بیماران با سابقه سنکوپ هشدار داده است.
داروی چهارم، ممانتین بوده که این دارو نیز برای درمان دمانس در بیمار مبتلا به بیماری آلزایمر از سازمان غذا و داروی آمریکا تاییدیه دریافت نموده است. ممانتین، مهارکننده‌ی گیرندهی ان- متیل دی- آسپارتات[۲۳] بوده و از اتصال گلوتامات، انتقال‌دهنده‌ی عصبی تحریکی در سیستم عصبی مرکزی، به گیرندهی مربوطه ممانعت می‌نماید. این واقعه از مرگ سلول عصبی در اثر تحریک بیش از اندازه‌ی گلوتامات جلوگیری کرده و متعاقب این عمل مانع پیشرفت بیماری آلزایمر می‌گردد. در مراحل پیشرفته‌ی بیماری آلزایمر، داروی ممانتین به صورت ترکیبی در کنار یک دارو از دسته‌ی مهارکننده‌ی آنزیم استیل کولین استراز تجویز می‌گردد. امروزه، فرآورده‌ی تجاری ترکیبی ممانتین و دونپزیل در بازارهای دنیا موجود است. نکات مربوط به چهار داروی مورد استفاده در بیماری آلزایمر در جدول های زیر آورده شده اند.
تمام داروهای مورد استفاده در بیماری آلزایمر، سرعت پیشرفت بیماری را کاهش داده و زمان گسترش علائم را به تاخیر می اندازند اما هیچ کدام به طور قابل توجهی عملکرد شناختی را بهبود نبخشیده و بیماری را درمان نمی‌کنند. تصور بر این است که این داروها به مقدار کم اثربخش بوده و اهمیت بالینی اثربخشی آنها زیر سوال است. این نکته از دو جهت حائز اهمیت است:
بیمار و اعضای خانواده وی بایستی آگاهی کامل داشته باشند تا از داشتن انتظارات غیر واقع‌بینانه نسبت به دارودرمانی پرهیز نمایند.
در صورت عدم پاسخ‌دهی مناسب بیمار به دارودرمانی و یا بروز عوارض دارویی نیازی به ادامه مادام‌العمر دارو نبوده و تجویز آن باید متوقف گردد.
دارو
دونپزیل
گالانتامین
ریواستیگمین
عارضه‌یجانبی
تهوع-استفراغ- اسهال-سرگیجه–سردرد-کاهشوزن
دوز
قرص سریع رهش: ابتدا، ۵ میلی گرم روزانه و سپس افزایش دوز تا ۱۰ میلی گرم روزانه بعد از ۴-۶ هفته
قرص ۲۳ میلیگرمی:
در موارد متوسط تا شدید بیماری؛ ۲۳ میلیگرم یک بار در روز، در صورتی که بیمار به مدت ۳ ماه روی دوز ۱۰ میلی گرم روزانه، پاسخ مناسب داشته و عوارض تجربه ننموده باشد
محلول یا قرص سریع رهش:ابتدا، ۴ میلی گرم دوبار در روز و سپس افزایش دوز تا ۸ میلی گرم دوبار در روز پس از ۴ هفته؛
حداکثر دوز مجاز روزانه :۲۴ میلی گرم
کپسول پیوسته رهش:ابتدا ۸ میلی گرم روزانه و سپس افزایش دوز تا ۱۶ میلی گرم روزانه پس از ۴ هفته
حداکثر دوز مجاز روزانه :۲۴ میلی گرم
کپسول:ابتدا ۵.۱ میلی گرم دوبار در روز و سپس افزایش دوز به میزان ۳ میلی گرم در روز (۵.۱ میلی گرم در هر دوز ) هر دو هفته تا حداکثر دوز ۶ میلی گرم دوبار در روز
پچ پوستی:ابتدا پچ ۶.۴ میلی گرم / ۲۴ ساعت روزانه؛ بعد از حداقل ۴ هفته افزایش دوز تا پچ ۵.۹ میلی گرم / ۲۴ ساعت روزانه
نحوه‌ی تجویز
دارو هنگام خواب مصرف شود.
انتظار می رود عوارض گوارشی در عرض یک تا سه هفته برطرف شوند
قرص۲۳-میلی گرمی:کامل بلعیده شود؛ جویده، شکسته و خرد نشود.
قرص های بازشونده در دهان:قبل از مصرف قرص، نبایستی از داخل محفظه خارج شده و نبایستی با دست مرطوب/ خیس لمس گردند.
قرص باید بر روی زبان قرار داده شده و اجازه داده شود تا حل گردد.پس از حل شدن، بیمار باید یک لیوان آب مصرف نماید.
بایستی از بلعیدن کامل قرص ها پرهیز گردد.
محلول:قبل از نوشیدن باید با ۱۲۰ میلی لیتر آب و یا نوشیدنی غیر الکلی مخلوط شود.
کپسول پیوسته رهش: این شکل دارویی باید کامل بلعیده شده و جویده، شکسته و خرد نشود.
پچ پوستی: هر روز در زمان مشخص پچ تحت استفاده برداشته و پچ جدید بر روی پوست تمیز، خشک و سالم در ناحیه پشت، سینه و یا بازو قرار داده شود.
پچ جدید بایستی در محل جدید چسبانده شده و از چسباندن پچ در یک محل در فاصله کمتر از ۱۴ روز خودداری شود.
پچ بایستی قبل از انجام MRI از پوست جدا شود.
در هنگام استفاده از پچ، بایستی از برنزه کردن پوست، آفتاب گرفتن، استفاده از پتوهای الکتریکی، استفاده از سونا و حمام آب گرم پرهیز شود.
توصیه به بیمار
برایکاهشعوارضگوارشیهمراهغذامصرفگردد.
درصورتفراموشکردنمصرفداروبهمدتچندروزمتوالی،باپزشکخودمشورتنمایید.
ممکناستنیازبهشروعمجددداروباکمتریندوزوسپسافزایشتدریجیآنتادوزکنونیباشد.
جدول ۲- مهارکننده‌های آنزیم استیل کولین استراز؛مرور
دارو
ممانتین
عارضه‌ی جانبی
سرگیجه- گیجی- سردرد- اسهال- یبوست- افزایش فشار خون
دوز
شکل دارویی سریع رهش: ابتدا ۵ میلی گرم روزانه و سپس افزایش دوز به میزان ۵ میلی گرم در هر هفته، به مدت سه هفته، با هدف دست یابی به دوز ۱۰ میلی گرم دوبار در روز در هفته چهارم. دوز های بالاتر از ۵ میلی گرم در روز بایستی در دو دوز منقسم تجویز گردند.
کپسول پیوسته رهش: ابتدا ۷ میلی گرم روزانه و سپس افزایش دوز تا ۱۴ میلی گرم یک بار در روز پس از یک هفته
نحوه‌ی تجویز
محلول خوراکی: محلول خوراکی بایستی با استفاده از وسیله اندازه گیری فراهم شده، کشیده شده و به کناره دهان بیمار وارد گردد. این محلول نبایستی با مایعات دیگر مخلوط گردد.
قرص سریع رهش: این شکل دارویی بایستی به صورت کامل و همراه با آب مورد استفاده قرار گیرد.
کپسول پیوسته رهش:کامل بلعیده شود و یا بازگردد و محتویات آن با پوره‌ی سیب مخلوط شده و بلافاصله توسط بیمار مورد استفاده قرار گیرد.
توصیه به بیمار
در صورت فراموش کردن مصرف دارو به مدت چند روز متوالی، با پزشک خود مشورت نمایید.
شاید نیاز به شروع مجدد دارو با کمترین دوز و سپس افزایش تدریجی آن تا دوز کنونی باشد.
جدول ۳- مهارکننده‌ی گیرندهی ان- متیل دی- آسپارتات
رویکرد مدیریت عوارض جانبی داروهای مهارکننده‌ی استیل کولین استراز
از آنجا که اثرات این دسته‌ی دارویی نسبی هستند، پزشک قبل از تجویز باید از سود بردن بیمار از این درمان دارویی اطمینان حاصل نماید تا از تجویز داروهای متوالی برای برطرف کردن عارضه‌ی داروهای تجویز شده در ابتدا جلوگیری گردد.
تهوع و اسهال[۲۴] : شایع‌ترین عارضه‌ی داروهای این دسته عوارض گوارشی شامل تهوع، استفراغ و اسهال می باشند. این عارضه وابسته به دوز بوده و در غالب موارد با گذشت زمان یا کاهش دوز بهبود می‌یابد. در مورد داروی ریواستیگمین خوراکی، تجویز دارو به صورت دوزهای پایین تر و با تواتر بالاتر یا تغییر آن به فرم پچ پوستی ممکن است کمک کننده باشد.هر دو داروی ریواستیگمین و گالانتامین بایستی به همراه غذا مصرف گردند. از آنجا که احتمال بروز عارضه‌ی گوارشی با دونپزیل نسبت به دو داروی دیگر این دسته کمتر می باشد، در صورت عدم تحمل ریواستیگمین یا گالانتامین، تغییر آنها به دونپزیل منطقی به نظر می‌رسد.
بی‌اشتهایی و کاهش وزن: این عارضه توسط داروهای این دسته نسبت به دارونما بیشتر اتفاق می‌افتد اما به علت آنکه بیماری دمانس نیز با کاهش وزن در ارتباط است، تشخیص اهمیت بالینی این عارضه در بیمار دشوار خواهد بود. بیماران تحت درمان با این دسته‌ی دارویی که دچار عارضه‌ی کاهش وزن می‌شوند، قبل از قطع دارو باید از لحاظ تغذیه مورد مشاوره قرار گیرند. بیماری آلزایمر غالبا با از دست رفتن حس بویایی همراه است و در نتیجه این اتفاق از حس چشایی بیمار کاسته می شود. افزایش طعم غذا با استفاده از ادویه، طعم شیرینی و ترشی و یا استفاده از سس سویا ممکن است موجب افزایش اشتهای بیمار گردد.در بیمارانی که علاوه بر بیماری آلزایمر به افسردگی نیز مبتلا هستند، داروی ضد افسردگی میرتازپین با توجه به احتمال عارضه افزایش اشتها با آن، ممکن است گزینه‌ی مناسبی تلقی گردد.
افت ضربان قلب و فشار خون[۲۵]: کاهش تعداد ضربان قلب[۲۶]، بلوک قلبی[۲۷] و سنکوپ می‌تواند در نتیجه افزایش تون عصب واگ[۲۸] اتفاق بیفتد. در بیمارانی که دچار افت ضربان قلب و فشار خون علامت‌دار، بدون وجود هیچ علت مشخص دیگر مانند مصرف هم‌زمان داروهای کاهنده‌ی فشار خون، می‌گردند، درمان‌های کولینرژیک باید قطع گردند. داروهای مهارکننده‌ی آنزیم استیل کولین استراز در افراد با ضربان قلب پایه پایین و یا بیماری سیستم هدایتی قلب شناخته شده منع مصرف دارند.
اختلالات خواب[۲۹]: بی‌خوابی، خواب دیدن‌های واضح و سایر اختلالات خواب با داروی دونپزیل نسبت به دو داروی دیگر این دسته شایع‌تر هستند. در صورت بروز کابوس‌های شبانه، تغییر دادن زمان مصرف دارو به صبح هنگام و یا استفاده از داروی جایگزین توصیه می‌گردد.
رژیم های چند دارویی
به علت تغییر نیازهای دارویی فرد سالمند مبتلا به آلزایمر به دلیل زوال قدرت شناخت و علائم روانی و رفتاری مرتبط با آن، تجویز دارو برای این افراد با چالش رو به رو است. علاوه بر این، تعداد بیشتری از داروها به منظور مدیریت بیماری‌های همراه در جمعیت سالمند مورد نیاز هستند. اگرچه گاهی تجویز این تعداد دارو برای برخی از افراد ضروری است، اما این امر، به ویژه در افراد مسن، منجر به ایجاد نگرانی در مورد افراد جامعه می‌گردد زیرا بروز خطای دارویی، عدم همکاری بیمار و تداخلات دارویی را افزایش می‌دهد. از آنجا که افراد مبتلا به آلزایمر به مرور قدرت تصمیم‌گیری خود را از دست داده و در اثر این مورد توانایی بیان عارضه‌ی دارویی در آنها کاهش می‌یابد، مراقبت‌های محتاطانه‌تری در این گروه خاص از جامعه ضروری است. مطالعات همه‌گیر شناسی حاکی از آن است که دریافت تعداد زیادی دارو با مصرف غیر ضروری و نامناسب آن در ارتباط است. کرایتریای Beers[30] دارای فهرست داروهایی است که به علت عارضه بالا نباید در جمعیت سالمند تجویز شوند و یا تجویز آنها موجب افزایش بستری غیر ضروری بیماران سالمند می‌گردد.
در غالب موارد در مطالعات چند دارویی، بر روی جمعیت سالمند بدون دمانس و یا افراد مبتلا به دمانس مقیم در مراکز نگه‌داری از سالمندان تمرکز شده است و اطلاعات ناچیزی در مورد مصرف داروهای نسخه‌ای در افراد جامعه در دسترس است. از آنجا که درصد زیادی از این افراد در آستانه‌ی بستری شدن در مراکز نگه‌داری هستند، بررسی رژیم دارویی آنها برای جلوگیری از بروز مشکلات آتی (زمین خوردن و بروز مشکلات رفتاری) ضروری است (۳).
مطالعات در حال انجام و ترکیبات جدید احتمالی
افزایش دانسته‌های بشر از پاتوفیزیولوژی بیماری آلزایمر منجر به گسترش تحقیقات بر روی ترکیبات جدید با هدف یافتن درمان برای بیماری شده است. در فرآیند گسترش داروهای آلزایمر در سال ۲۰۱۸ ، تعداد ۱۱۲ ترکیب در فازهای اول، دوم و سوم کارآزمایی در حال بررسی بوده اند، که ۶۳% از آنها از دسته ترکیبات تعدیل‌کننده[۳۱] با هدف بهبود بخشیدن بیماری قرار داشتند. یک چهارم داروهای در دست بررسی برای بهبود شناخت مورد آزمایش قرار گرفتند که می‌توانند منجر به بهبود حافظه، زبان، تفکر و قضاوت گردند. به طور تقریبی ۱۰% از داروها ممکن است اختلالات رفتاری مانند بی قراری، فقدان احساس و اختلالات خواب را کاهش دهند.
اکثر داروهای تعدیل‌کننده‌ی بیماری، پروتئین‌های آمیلوئید بتا و یا تائو را مورد هدف قرار می‌دهند. مهار آنزیم سکرتاز که در تولید پروتئین آمیلوئید بتا از پروتئین پیش‌ساز آمیلوئید دخیل است، مکانیسم اثر اولیه‌ی بسیاری از ترکیبات جدید می باشد. مهارکننده‌های آنزیم بتا- سکرتاز [۳۲] این آنزیم را که در مرحله‌ی اول شکست پروتئین پیش‌ساز آمیلوئید نقش دارد، هدف قرار می‌دهند در حالی که مهارکننده‌های آنزیم گاما- سکرتاز در مرحله‌ی دوم شکست پروتئین پیش‌ساز فعالیت می‌نمایند. بسیاری از مهارکننده‌های آنزیم بتا- سکرتاز قابلیت کاهش تولید پلاک‌های آمیلوئید بتا را از خود نشان داده‌اند اما نتوانسته‌اند در از بین بردن پلاک‌های ایجاد شده و بهبود شناخت موثر واقع شوند. به علاوه این ترکیبات برای اثرگذاری باید در مراحل اولیه‌ی سیر بیماری تجویز گردند که معمولا بیماری در این زمان تشخیص داده نشده است. از آنجا که آنزیم بتا- سکرتاز علاوه بر پروتئین پیش‌ساز آمیلوئید، پروتئین‌های حیاتی بسیاری را در مغز تجزیه می‌نماید، محققان در صدد یافتن روش‌هایی مناسب برای مهار تولید آمیلوئیدهای بتا با کمترین عارضه‌ی جانبی هستند.
تمرکز روزافزون داروهای تعدیل‌کننده‌ی بیماری، بر روی هدف قرار دادن پروتئین‌های تائو است. اگرچه مطالعات اولیه در این زمینه نتایج امیدوارکننده‌ای در پی نداشته اند، اما این تحقیقات، سوالات جدیدی را مطرح نمود که منجر به بررسی راه‌کارهای جدید از جمله ایمنی درمانی در فاز اول و دوم یک کارآزمایی بالینی گردید. بسیاری از داروها برای تسکین بخشیدن علائم رفتاری بیماری آلزایمر مورد مطالعه قرار گرفتند که پیش از آن برای درمان بیماری‌های دیگر تاییدیه گرفته بودند. گاهی اوقات این ترکیبات می‌توانند از فاز پیش‌بالین وارد فاز دوم کارآزمایی بالینی شده و سیر تحقیقات را سریع‌تر طی نمایند. تعدادی از داروهای واجد اثرات تعدیل کننده احتمالی شامل اس سیتالوپرام و میرتازپین ، کاربامازپین و لوتیراستام،لیتیم و متیل فنیدات می باشند.
بر خلاف تحقیقات گسترده، علت زمینه‌ای قطعی، این بیماری پیچیده، هم‌چنان مشخص نشده است. احتمالا درمان‌های ترکیبی مورد نیاز است اما مطالعات بر روی درمان‌های تک دارویی تمرکز نموده‌اند. معمولا درمان‌های جدیدی که در مدل‌های حیوانی مورد بررسی قرار گرفته‌اند، فاقد ارزش اخباری در انسان بوده و بسیاری از داروها که بر روی مدل‌های انسانی آزمایش شده‌اند، فاقد اثربخشی و یا دارای مجموعه عوارض غیر قابل قبول بوده‌اند. از طرفی، جذب داوطلب و نگه‌داری آنها برای فرآیندهای طولانی کارآزمایی‌های بالینی کاری دشوار است و وارد کردن یک داروی منتخب به بازار هزینه‌های گزافی را در پی دارد.
نقش داروساز
به علت پیچیدگی بیماری آلزایمر، درمان‌های حال حاضر تنها در کنترل علامت های بالینی کمک کننده بوده و پیشرفت بیماری را با تاخیر مواجه می نمایند. مطالعات بالینی جدید با سوق دادن تمرکز به سمت اصلاح بیماری، در حال تغییر دادن درمان بیماری آلزایمر هستند اما اطلاعات بیشتری برای ورود این فرآورده‌ها به بازار دارویی مورد نیاز است. داروساز جایگاهی ایده‌آل نه تنها برای اطمینان بخشیدن به مصرف ایمن و اثربخش دارو توسط بیمار، بلکه برای معرفی درمان‌های به‌روز دنیا دارا است. هم‌چنین به عنوان یکی از در دسترس‌ترین اعضای کادردرمان، داروساز می‌تواندبرای روشن ساختن انتظارات واقع‌بینانه از درمان با اعضای خانواده‌ی بیمار در ارتباط باشد. از آن رو که بیش از صد ترکیب در دست بررسی هستند، نقش داروساز در مدیریت بیماری آلزایمر در حال گسترش است.
