آلزایمربیماری های مغز و اعصابدمانس

فرضیه‌های پاتوفیزیولوژی آلزایمر؛ مقایسه بین فرضیه تاو و فرضیه آمیلوئید

یک مقایسه بین فرضیه تاو و فرضیه آمیلوئید

بیماری آلزایمر (AD) که یک بیماری تخریب کننده سلول های عصبی می باشد با افزایش جمعیت جهان شایع تر شده است. برای این بیماری هنوز هیچ درمانی کشف نشده است، اما برای مدت بیش از یک قرن است که دانشمندان در حال مطالعه و تحقیق برای درک بهتر نحوه گسترش و پیشرفت بیماری هستند.

مغزهایی که دچار AD شده اند دارای دو ویژگی عمده می باشند: توده های درهم تنیده نوروفیبریلاری که از پروتئینی به نام تاو تشکیل شده اند و پلاک های متشکل از یک پپتید به نام آمیلوئید بتا. این گونه تصور می شود که اجتماع تاو آمیلوئید بتا در ابتلا به AD نقش دارند، با این حال فرضیه های مختلفی وجود دارند مبنی بر این که کدام یک زودتر اتفاق می افتد و پاسخ به این سوال می تواند به کشف درمان و ارتباط بین این دو پروتئین با هم کمک کند.

تاریخچه مختصری از تحقیقات بر روی بیماری آلزایمر

هنگامی که آلویس آلزایمر “زوال عقل پیش پیری” را در پرونده بیمار ۵۱ ساله خودش به نام آگوست دیتر ثبت کرد، متوجه شد که هذیان ها و از دست دادن حافظه کوتاه مدت در او بیشتر در بیماران ۷۰ سال به بالا اتفاق می افتد و در بیمارانی که در دهه ۵۰ زندگیشان هستند شایع نمی باشد. او پس از مرگ بیمارش ناهنجاری هایی را در مغز او مشاهده کرد: پلاک ها و توده های درهم تنیده.

حتی با وجود این که این پلاک ها قبلاً در انواع دیگری از اختلالات زوال عقل نیز مشاهده شده بودند، با این حال آلزایمر اولین کسی بود که به این توده های درهم تنیده توجه کرد. امیل کراپلین همکار مافوق او ادعا کرد که این یک بیماری جدید می باشد و سپس آن را بیماری آلزایمر نامیدند.

در دهه های ۱۹۳۰ و ۱۹۴۰ مواردی از اتوزوم غالب یا زودرس AD ارثی که از یک والد با یک ژن غیر نرمال به ارث رسیده بود و افراد زیر ۶۵ سال را بیمار کرده بود، مورد مطالعه و ثبت گردید.

این تصور از همان قبل وجود داشت که “زوال عقل پیش پیری” متفاوت از آلزایمر باشد، چرا که با وجود علائم مشابهی که با آلزایمر دارد با این حال زوال عقل پیش پیری از الگوی وراثت غالب اتوزومال پیروی نمی کرد و همچنین فقط بیماران بالای ۶۵.۳ سال را دچار می کند.

ÜbereineeigenartigeErkrankung der Hirnrinde که ترجمه آن “درباره بیماری عجیب قشر مغزی” می باشد؛ مطالعه موردی اولیه ای است که توسط آلویس آلزایمر در سال ۱۹۰۷ منتشر گردید.

(https://creativecommons.org/licenses/by/3.0)

محققانی چون تاملینسون و روت در دهه ۱۹۶۰ و ۱۹۷۰ تشخیص دادند که پاتولوژی زودرس AD همان “زوال عقل پیش پیری” می باشد. AD به عنوان یک مشکل بزرگ سلامتی عمومی در میان جمعیت سالمند شناخته شده بود به جای این که یک اختلال ژنتیکی نادر تعریف گردد، و از این رو بودجه قابل توجهی به آن اختصاص یافته و تحقیقات در این زمینه به طور چشمگیری افزایش پیدا کردند.

فرضیه آمیلوئید

افرادی که به سندرم داون مبتلا بودند بعدها در زندگیشان به از دست دادن حافظه و تغییرات عصبی قابل توجهی دچار شدند. این تغییرات شامل تشکیل پلاک های مشابه با موارد مشاهده شده در بیماران AD است. گلنر و وونگ در سال ۱۹۸۴ یک پپتید kDa به نام آمیلوئید بتا (Aβ) را از پلاک های موجود در مغز بیماران سندرم داون و AD جداسازی کردند.

آن ها ادعا کردند که از آن جا که پلاک های موجود در مغز بیماران سندرم داون و AD هر دو حاوی Aβ هستند، از این رو دارای یک فرآیند بیماری زای مشترک می باشند. آن ها همچنین اظهار داشتند که از آن جا که Aβ در کروموزوم شماره ۲۱ رمزگذاری می شود و سندرم داون نیز ناشی از تریزومی کروموزوم شماره ۲۱ است، از این رو می توان گفت ژن های کروموزوم ۲۱ مسئول پاتولوژی AD می باشند.

همین امر به نوبه خود منجر به ایجاد فرضیه آمیلوئید گردید که با عنوان فرضیه آبشار آمیلوئید یا فرضیه آمیلوئید بتا نیز خوانده می شود. در این فرضیه اظهار شده است که اجتماع Aβ باعث برخی سلسله رویدادهایی می شود که در نهایت پاتولوژی و علائم AD را در پی دارد.

این سلسله رویدادها عبارتند از اجتماع پروتئین های تاو هایپر فسفوریله شده در توده های نوروفیبریلاری (NFT ها) و نیز استرس اکسیداتیو و التهاب که در نهایت می تواند منجر به اختلال در عملکرد عصبی و مرگ گردد.

در عین حال چندین نظریه متناقض و پیچیده نیز در مورد پاتوژنز AD وجود داشت. ارتباط آن با سندرم داون قانع کننده بود و فرضیه آمیلوئید هم فرضیه نسبتاً ساده ای بود که به محققان یک هدف برای کشف درمان ایجاد می کرد. این مسئله در چند دهه بعد تحقیقات گسترده ای را در پی داشت.

شواهدی برای فرضیه آمیلوئید

ژن های آلزایمر و فرضیه آمیلوئید

ژن APP پروتئین پیش ساز آمیلوئید (APP) را رمزگذاری می کند و بر روی کروموزوم ۲۱ قرار دارد. هنگامی که APP توسط اشعه گاما تجزیه می گردد، تکه های آمیلوئید تولید می شوند. با تجزیه APP توسط اشعه گاما، پروتئین های غشایی پرسینیلین تشکیل می گردند.

جهش در ژن APP علاوه بر ژن های PSEN که پرسینیلین را رمزگذاری می کنند، باعث شروع زودرس AD نیز می گردند. این جهش ها منجر به تشکیل قطعات طولانی تری از آمیلوئید می شوند که قادر هستند با سهولت بیشتری در فیبریل ها و الیگومرها اجتماع یابند.

گاما – سکرتاز پروتئین پیش ساز آمیلوئید را درهم می شکند و قطعات بتا آمیلوئیدی تولید می کند. این قطعات سپس الیگومریزه می شوند.

گاما – سکرتاز پروتئین پیش ساز آمیلوئید را درهم می شکند و قطعات بتا آمیلوئیدی تولید می کند. این قطعات سپس الیگومریزه می شوند. تصویر اقتباس از موسسه ملی سالمندی ]حوزه عمومی[

یکی دیگر از اجزای ژنتیکی که با AD ارتباط دارد، آلل ε۴ از آپولیپوپروتئین E ژن APOE می باشد. حضور نسخه های بیشتری از آلل ε۴ با احتمال بالای ابتلای به AD در سنین پایین تر ارتباط دارد.

با این حال ارتباط بین Aβ و آپولیپوپروتئین E (ApeE) هنوز به خوبی درک نشده است؛ تصور می شود که ApoE با اجتماع Aβ ارتباط دارد، با این حال آلل های مختلفی را به وجود می آورد که پاتولوژی AD را از Aβ مجزا می کند.

بیماری آلزایمر و نقش الیگومرهای آمیلوئید

تحقیقات اخیر نشان می دهند که این الیگومرهای آمیلوئید هستند که برای سلول های عصبی سمی هستند نه خود پلاک ها؛ در حالی که فرضیه اصلی آمیلوئید تصور می کرد که پلاک های Aβ اجزای سمی هستند که باعث مرگ نورون ها می شوند.

پاتولوژی AD با تزریق الیگومرهای Aβ به هیپوکامپ موش ها شناسایی شده و مشخص گردید که الیگومرها با سلول های گلیال و نورون ها در تماس بوده و منجر به ایجاد استرس اکسیداتیو، التهاب و فسفریلاسیون تاو می گردد.

درمان های آلزایمر با هدف قرار دادن آمیلوئید بتا

ساختار اتمی پروتئین آمیلوئید β در بیماری آلزایمر توسط چهار آنتی بادی دچار تغییر و تحول می شود تا از تشکیل پلاک های آمیلوئید کنترل نشده جلوگیری کند. آمیلوئید β چهار بخشی توسط گوی های خاکستری رنگ نشان داده شده است. تصویر با اقتباس از CSIRO.

ساختار اتمی پروتئین آمیلوئید β در بیماری آلزایمر توسط چهار آنتی بادی دچار تغییر و تحول می شود تا از تشکیل پلاک های آمیلوئید کنترل نشده جلوگیری کند. آمیلوئید β چهار بخشی توسط گوی های خاکستری رنگ نشان داده شده است. تصویر با اقتباس از CSIRO.

اگر اجتماع اولیه Aβ منجر به تخریب سلول های عصبی می شود، پس جلوگیری از این اجتماع می تواند از AD نیز جلوگیری کند. برخی از روش هایی که برای مقابله با اجتماع Aβ مورد استفاده قرار گرفته اند عبارتند از ایمنی فعال که افراد واکسینه می شوند تا بر علیه Aβ آنتی بادی تولید کنند؛ و همچنین ایمن سازی غیر فعال که آنتی بادی های مونوکلونال از پیش تولید شده به بیماران تزریق می گردد.

در هر دو این روش ها آنتی بادی ها باید به پروتئین های Aβ متصل گردند و از اجتماع آن ها به شکل پلاک جلوگیری نمایند. کرنزوماب یک آنتی بادی مونوکلونال می باشد که به الیگومرها و مونومرهای Aβ متصل می شود.

به طور کلی هنگامی که دوزهای بالایی از پلاسیبو به بیماران مبتلا به AD بسیار خفیف داده می شود، تحمل دارویی بسیار خوبی دارند و عملکرد آن نیز بهتر از دارونما می باشد؛ با این حال در فاز دوم این کارآزمایی نتایج اصلی با نتایج پیش بینی شده مطابقت نداشتند.

بدین ترتیب پس از این که داده های موقت از آزمایش دوم نشان دادند که کرزنوماب با نتایج اولیه مطابقت ندارد، فاز سوم کارآزمایی متوقف گردید. آدوکانوماب آنتی بادی مونوکلونال دیگری بود که اجتماع Aβ را هدف قرار می دهد. مرحله دوم کارآزمایی ها نشان دادند که این دارو میزان Aβ را در مغز کاهش داده و فرآیند زوال شناختی را کندتر می کند.

فاز سوم کارآزمایی ها بعید به نظر می رسید که با اهداف نهایی مطابقت داشته باشند و از این رو متوقف گردید، با این حال پس از آنالیز مجموعه داده های بزرگ تر نتایج امیدوار کننده ای برای بیماران مبتلا به AD که دوز بالایی از دارو به آن ها تجویز شده بود حاصل گردید و از این رو شرکت بایوژن این پرونده را مجدداً بازگشایی کرده و برای تایید به FDA فرستاد.

واکسن ضد Aβ به نام AN1792 پس از آن که ۶% از شرکت کنندگان در کارآزمایی دچار مننژانسفالیت (التهاب مننژ و مغز) شدند متوقف گردید. این دارو آنتی بادی بسیار اندکی را در بدن بیماران تولید کرده بود و پس از ۱۲ ماه تحقیقات هیچ تغییر قابل توجهی بین گروه با تجویز دارونما و گروه با تجویز آنتی بادی مشاهده نشد.

با این حال یک مطالعه پیگیری کننده دیگر نشان داد که در بیمارانی که به آنتی بادی پاسخ داده بودند در مقایسه با گروه آنتی بادی، کاهش قدرت شناختی به طور قابل توجهی بهبود یافته بود.

شکست برخی از این داروها در بخش های پایانی کارآزمایی های بالینی می تواند به این دلیل باشد که محققان نشانگرهای زیستی نامناسبی را هدف قرار داده اند، با این حال یک علت دیگر نیز می تواند تجویز دیرهنگام داروها باشد.

حتی وقتی که پلاک های آمیلوئید از مغز پاکسازی می شوند، آسیب قبلی ایجاد شده در مغز ممکن است بهبود نیابد. به گفته جان هاردی، نورولوژیست دانشگاه لندن، “ایده کلی این است که این ها داروهای مناسبی هستند، اما برای تجویز بسیار دیر شده است. این درست مانند این است که شما پس از بروز سکته قلبی داروی استاتین مصرف کنید.”

از آن جا که درمان هایی که Aβ را هدف قرار داده اند اغلب ناموفق بوده اند، از این رو دانشمندان شک و تردید بسیاری را در خصوص فرضیه آمیلوئید پیدا کرده اند و درصدد یافتن سایر عوامل احتمالی بیماری زا برای AD برآمده اند.

شواهدی علیه فرضیه آمیلوئید

در فاز سوم از کارآزمایی های بالینی، داروهای باپینوزوماب، سولانزوماب و گانترنوماب مدنظر قرار گرفتند که آنتی بادی های را تولید می کردند که Aβ را هدف قرار می دهند؛ با این حال تمام این داروها نیز در کند کردن روند زوال شناختی شکست خوردند.

حتی با وجود این که دلایل محکمی برای اثبات آنتی بادی های Aβ در درمان AD وجود ندارد، با این حال یک دیدگاه را نمی توان نادیده گرفت و آن این است که اجتماع Aβ منجر به تخریب سلول های عصبی می گردد.

پلاک های Aβ در افراد سالم نیز ایجاد می شوند و از این رو می توان گفت این امر نشانه ای از روند پیری طبیعی باشد. بیمارانی که مبتلا به سندرم داون هستند در مراحل بعدی زندگی خودشان دچار تجمع پلاک های Aβ می شوند، بدون این که علائم AD در آن ها به وجود بیاید. علاوه بر این افزایش شدت زوال عقل با NFT ها بیشتر از پلاک های Aβ در ارتباط است.

نقش APP و Aβ هنوز هم مشخص نیست. APP به دنبال آسیب مغزی (TBI) ایجاد می می شود و دارای تاثیرات محافظت کننده ای است که وضعیت شناختی و حرکتی را در افراد بهبود می دهد.

این امر نشان می دهد که تولید و اجتماع APP و Aβ به جای این که باعث زوال شناختی شود، در حقیقت پاسخی به آسیب های عصبی می باشد. علیرغم این که فرضیه آمیلوئید هنوز درمان موثری را برای AD ارائه نکرده است، با این حال لزوماً نیز نمی توان اثبات کرد که Aβ هیچ نقشی در گسترش بیماری ندارد.

با این حال این احتمال وجود دارد که تجمع Aβ آبشار که منجر به تخریب سلول های عصبی می شود به تنهایی باعث بیماری زایی نشود و احتمالات دیگری نیز باید مورد بررسی قرار بگیرند.

فرضیه های تاو

کوسیک و همکاران در سال ۱۹۸۶ کشف کردند که NFT ها از پروتئین های تاو فسفریله شده تشکیل می شوند. پروتئین های تاو وابسته به میکروتوبول تاو (MAPT) باعث تثبیت میکروتوبل ها شده و برخی تغییرات را مانند فسفوریلاسیون ایجاد می کنند.

تاو از میکروتوبول ها جدا شده و هنگامی که به طور کامل فسفوریله شد به رشته های مارپیچ (PHF) و NFT ها تجزیه می شود. فرضیه تاو فرض می کند که پاتولوژی و بیماری زایی توده های در هم تنیده تاو پیش از تشکیل پلاک های Aβ اتفاق می افتد و فسفوریلاسیون و تجمع تاو در واقع عامل اصلی تخریب سلول های عصبی در بیماری AD است.

تاو از میکروتوبول ها جدا شده و باعث بی ثباتی آن ها می شود. سپس به الیگومرها متصل شده و رشته های مارپیچی و متعاقباً توده های نوروفیبریلاری را تشکیل می دهد.

تاو از میکروتوبول ها جدا شده و باعث بی ثباتی آن ها می شود. سپس به الیگومرها متصل شده و رشته های مارپیچی و متعاقباً توده های نوروفیبریلاری را تشکیل می دهد. تصور با اقتباس از StressMarq Biosciences

شواهدی برای فرضیه تاو

فسفوریلاسیون تاو توانایی اجتماع آن ها در میکروتوبول ها را کاهش می دهد و منجر به تخریب سلول های عصبی و اختلال در عملکرد سیناپسی می شود. توده های نوروفیبریلاری نیز به نوبه خود می توانند منجر به اختلال عملکرد عصبی و مرگ بشوند.

هرچند فرضیه آمیلوئید نشان می دهد که تجمع تاو پس از اجتماع Aβ اتفاق می افتد، با این حال توده های در هم تنیده تاو در مغز بیماران بدون Aβ و زوال عقل خفیف نیز مشاهده شده اند. بیماری زایی تاو همچنین با شدت گسترش AD ناشی از پلاک های Aβ ارتباط دارد.

علیرغم این که پلاک های Aβ در افرادی که آسیب عصبی در آن ها رخ نداده است نیز مشاهده می شود، با این حال در مورد NFT ها نمی توان چنین نظری را داشت؛ چرا که در تمامی موارد زوال عقل نقش دارند. علتش می تواند این باشد که پلاک های آمیلوئید در فضای خارج سلولی قرار می گیرند، در حالی که توده های درهم تنیده تاو در داخل خود سلول های عصبی تشکیل می شوند و می توانند انتقال پیام عصبی به آکسون را دچار اختلال شدید نمایند.

تمرکز بر روی فرضیه آمیلوئید به جای فرضیه تاو به مدت دهه ها می توان حاکی از این باشد که تحقیقات بر روی تاو هنوز در مراحل اولیه خودش قرار دارد. با این حال استراتژی های مبتنی بر تاو نتایج امیدوار کننده ای را دربر داشته اند و در حال حاضر نیز هفت شیوه درمانی ضد تاو در فاز دوم آزمایشات ارائه شده است.

شواهدی علیه فرضیه تاو

متاسفانه برخی از درمان های ضد تاو نیز در آزمایشات بالینی شکست خورده اند. گلیکوژن سنتاز کیناز ۳ بتا (GSK-3β) یک پروتئین کیناز می باشد که فسفریلاسیون تاو را تسهیل می کند و از این رو هدف خوبی برای درمان های ضد تاو می باشد.

با این حال داروی تیدگلوسیب (Tideglusib) که یک مهار کننده GSK-3β می باشد، در فاز دوم آزمایشات بالینی تاثیر قابل توجهی از خود نشان نداد. مشتقات رنگ متیلن آبی Trx0014 و LMTM قادر هستند تا تجمع تاو را مهار نمایند و در مرحله سوم آزمایشات بالینی نیز کاهش زوال شناختی را نشان دادند، با این حال تکنیک ها و ایده های اثربخشی این دارو همچنان جای بحث دارد.

یک مکانیسم مشترک

فرضیه های آمیلوئید و تاو که رقیب هم می باشند و “βAptists” را در مقابل “Tauists” قرار می دهند. با این حال AD یک بیماری چند وجهی می باشد و متعاقباً به یک شیوه درمانی چند وجهی هم نیاز خواهد داشت.

چندین نظریه مختلف در مورد نحوه ارتباط بین تاو و Aβ در پاتولوژی AD وجود دارد: واژه های تشبیه شده عبارتند از یک ماده اشتعال زا، یک ماشه، یک گلوله و یک کبریت که باعث ایجاد آتش سوزی می شود.

برخی محققان معتقد هستند که تاو و آمیلوئید از مکانیسم های موازی اما مستقل از هم پیروی می کنند؛ اما اکثر آن ها ثابت کرده اند که Aβ می تواند باعث تشکیل توده های درهم تنیده تاو بشود که به نوبه خودشان قادر هستند به سلول های عصبی آسیب برسانند.

مکانیسم های پیشنهادی بسیاری در این زمینه وجود دارد از جمله التهاب ناشی از Aβ یا اختلال سیناپسی که باعث تجمع تاو و Aβ می شود. علاوه بر این یک احتمال دیگر نیز وجود دارد که توده های درهم تنیده تاو ناشی از سمیت Aβ برای سلول های عصبی باشند.

سایر مکانیسم های احتمالی

توده های درهم تنیده تاو و پلاک های آمیلوئید تنها خصوصیاتی نیستند که در مغز بیماران مبتلا به AD مشاهده شده اند. التهاب و استرس اکسیداتیو نیز در آن نقش دارد. فرضیه آبشار میتوکندی نشان می دهد که تجمع تاو و Aβ می تواند باعث ایجاد اختلال در عملکرد میتوکندی شود که همانند AD سهم ژنتیکی قدرتمندی در بیماری زایی دارند.

ویروس هرپس سیملکس نوع ۱ (HSV1) با افزایش ریسک ابتلا به AD در حاملان APOE- ε۴ ارتباط دارد؛ به عبارت دیگر ویروس ها و میکروب ها می توانند در بروز این بیماری نقش داشته باشند. استیل کولین (Ach) یک انتقال دهنده عصبی است که توسط نورون های حرکتی و برای فعال کردن ماهیچه ها آزاد می گردد.

در بیماران مبتلا به AD غلظت این انتقال دهنده عصبی کاهش پیدا می کند و عملکرد آن تضعیف می گردد. فرضیه کولینرژیک ادعا می کند که اختلال شناختی مشاهده شده در AD ناشی از فقدان Ach می باشد.

در حال حاضر چهار مهار کننده استیل کولین استراز به منظور درمان AD مورد استفاده قرار می گیرند. آن ها با مهار آنزیم های تجزیه کننده استیل کولین این نقش را ایفا می کنند. این داروها ممکن است علائم بیماری را بهبود بخشند، با این حال خود AD را درمان نمی کنند. به طور کلی اختلال در عملکرد Ach ممکن است با ایجاد التهاب و تجمع Aβ و تاو منجر به بروز بیماری AD بشود.

در قرن اخیر پیشرفت های عظیمی در درک خود بیماری و علل آن ایجاد گردید، هرچند که آسیب شناسی خود بیماری AD یک مسئله بسیار پیچیده ای است. از این رو محققان به آسانی به درمان امیدوار نیستند. آن ها فقط ممکن است برخی اقدامات پیشگیرانه و یا رویکردهای جانبی را پیشنهاد بدهند.

اخیراً بیل گیتس مبلغ ۱۰۰ میلیون دلار به تحقیقات AD اعطا کرده است و پیشرفت هایی نیز در آزمایشگاه های سرتاسر جهان حاصل شده است. شرکت StressMarq به تازگی فیبریل های تاو را در تحقیقات بر روی بیماری آلزایمر مورد بررسی قرار داده است و انواع آنتی بادی های Aβ و تاو را تولید کرده است.

منبع
www.news-medical.net

داریوش طاهری

✍ اولین نیستیم ولی امید است بهترین باشیم. خوب زیستن یاد گرفتنی است.

دیدگاهتان را بنویسید

نشانی ایمیل شما منتشر نخواهد شد. بخش‌های موردنیاز علامت‌گذاری شده‌اند *

دکمه بازگشت به بالا