چگونه ویروسها با خاموش کردن سیستم ایمنی باعث سرطان میشوند؟ نقش متیلاسیون DNA و اپیژنتیک
چگونه ویروسها با خاموش کردن سیستم ایمنی، زمینهساز سرطان میشوند؟ نقش شگفتانگیز متیلاسیون DNA و اپیژنتیک
ویروسها برای بقا، تکثیر و فرار از سیستم ایمنی میزبان، راهبردهای پیچیدهای تکامل دادهاند. یکی از شگفتانگیزترین این راهبردها، دستکاری اپیژنتیکی سلولهای انسان است؛ فرایندی که در آن ویروس بدون آنکه الزاماً توالی DNA انسان را تغییر دهد، نحوه خواندهشدن و بیان برخی ژنهای حیاتی را تغییر میدهد.
این موضوع زمانی اهمیت بیشتری پیدا میکند که بدانیم بعضی از ویروسهای سرطانزا میتوانند ژنهایی را که برای شناسایی و حذف سلولهای آلوده ضروری هستند، سرکوب کنند. در چنین شرایطی، ویروس فرصت بیشتری برای ایجاد عفونت پایدار پیدا میکند و اگر عوامل دیگری نیز در کنار آن وجود داشته باشند، همین محیط سرکوبشده ایمنی میتواند به شکلگیری و پیشرفت سرطان کمک کند.
یکی از سازوکارهای مهم در این میان، متیلاسیون DNA (DNA methylation) و دستکاری آنزیمهای DNA methyltransferase یا DNMT است. پژوهش مروری Kuss-Duerkop، Westrich و Pyeon که در سال ۲۰۱۸ در مجله Viruses منتشر شد، شواهد مربوط به همین ارتباط میان ویروسهای تومورزا، متیلاسیون DNA، فرار از سیستم ایمنی و سرطانزایی را بررسی کرده است. (MDPI)
ویروس چگونه از سیستم ایمنی فرار میکند؟
سیستم ایمنی بدن دائماً سلولها را زیر نظر دارد تا نشانههایی از عفونت، آسیب یا تغییرات غیرطبیعی را شناسایی کند. هنگامی که یک سلول توسط ویروس آلوده میشود، مجموعهای از مسیرهای دفاعی فعال میشوند که از جمله مهمترین آنها سیگنالینگ اینترفرون نوع I (Type I interferon signaling)، ارائه آنتیژن و فعالیت سلولهای T است.
اما برای یک ویروس، فعال شدن این سامانهها یک تهدید جدی محسوب میشود.
ویروسهایی که قادر به ایجاد عفونت پایدار هستند، بنابراین باید راهی برای کاهش شناسایی خود پیدا کنند. برخی از ویروسهای تومورزا از جمله ویروس پاپیلومای انسانی (HPV)، ویروس اپشتین–بار (EBV)، ویروس هرپس مرتبط با سارکوم کاپوزی (KSHV) و ویروس هپاتیت B (HBV) میتوانند با تغییر تنظیم اپیژنتیکی ژنهای میزبان، بیان برخی ژنهای مرتبط با پاسخ ایمنی را کاهش دهند. (MDPI)
به بیان ساده، ویروس میتواند کاری کند که سلول آلوده برخی از «دکمههای هشدار» خود را خاموش کند.
متیلاسیون DNA؛ خاموشکنندهای که ویروس از ماشین سلولی برای آن استفاده میکند
متیلاسیون DNA یکی از مهمترین سازوکارهای تنظیم اپیژنتیکی بیان ژن است. در این فرایند، گروههای متیل به DNA، بهویژه در جایگاههای حاوی CpG، اضافه میشوند.
در بسیاری از موارد، افزایش متیلاسیون در نواحی تنظیمی ژن، بهخصوص پروموتر (Promoter)، با کاهش رونویسی آن ژن همراه است.
این نکته بسیار مهم است: متیلاسیون DNA الزاماً «کد ژنتیکی» را تغییر نمیدهد؛ بلکه میتواند تعیین کند که سلول تا چه اندازه از اطلاعات موجود در آن بخش از ژنوم استفاده کند.
آنزیمهای خانواده DNA methyltransferases (DNMTs) در این فرایند نقش اساسی دارند. DNMT1 عمدتاً در حفظ الگوی متیلاسیون پس از همانندسازی DNA نقش دارد، در حالی که DNMT3A و DNMT3B در ایجاد الگوهای جدید متیلاسیون مشارکت میکنند. (MDPI)
بنابراین، ویروس لزوماً خودش گروه متیل را مستقیماً روی DNA انسان قرار نمیدهد؛ بلکه میتواند ماشینآلات اپیژنتیکی سلول میزبان را دستکاری کند تا الگوهای متیلاسیون به نفع بقای ویروس تغییر کنند.
این همان نقطهای است که ویروسشناسی، سرطانشناسی و اپیژنتیک به شکلی بسیار جذاب به یکدیگر متصل میشوند.
خاموش کردن ژنهای ضدویروسی چه پیامدی دارد؟
فرض کنید سلول آلوده به ویروس، ژنهایی را که برای تولید یا تنظیم پاسخ ضدویروسی ضروری هستند، کمتر بیان کند.
در چنین شرایطی، پاسخ ایمنی ضعیفتر میشود.
ویروس راحتتر میتواند در سلول باقی بماند، تکثیر کند یا از شناسایی سیستم ایمنی فرار کند.
اما داستان به همینجا ختم نمیشود.
بسیاری از سازوکارهایی که بدن برای از بین بردن سلول آلوده به ویروس استفاده میکند، در شناسایی و حذف سلولهای سرطانی نیز اهمیت دارند. بنابراین، سرکوب ایمنی ضدویروسی میتواند همزمان ظرفیت ایمنی ضدتوموری را نیز کاهش دهد.
این مفهوم یکی از کلیدیترین نکات مطرحشده در مقاله Viruses است: اختلال در بیان ژنهای ایمنی میتواند ابتدا برای فرار ویروس از سیستم ایمنی سودمند باشد، اما در طول زمان ممکن است به ایجاد یک ریزمحیط سرکوبگر ایمنی (Immunosuppressive Tumor Microenvironment) کمک کند؛ محیطی که رشد و بقای سلولهای سرطانی را تسهیل میکند. (MDPI)
از عفونت پایدار تا سرطان؛ یک زنجیره چندمرحلهای
نباید تصور کرد که متیلاسیون یک ژن بهتنهایی باعث ایجاد سرطان میشود.
سرطان معمولاً حاصل مجموعهای از تغییرات ژنتیکی، اپیژنتیکی، محیطی و ایمنی است.
در سرطانهای مرتبط با ویروس، میتوان یک زنجیره مفهومی را در نظر گرفت:
عفونت ویروسی ← فرار از سیستم ایمنی ← تداوم عفونت ← تغییرات اپیژنتیکی ← اختلال در تنظیم ژنهای سلولی ← افزایش احتمال تکثیر و بقای سلولهای غیرطبیعی ← شکلگیری و پیشرفت سرطان
این مسیر در ویروسهای مختلف یکسان نیست و هر ویروس میتواند از مجموعهای متفاوت از پروتئینها و مکانیسمهای مولکولی استفاده کند.
برای مثال، مطالعات مختلف نشان دادهاند که عفونت با ویروسهای تومورزایی مانند HPV، EBV، KSHV و HBV با تغییرات قابل توجه در الگوهای متیلاسیون DNA و تنظیم DNMTها همراه است. همچنین در سرطانهای مرتبط با این ویروسها، هایپرمتیلاسیون برخی ژنهای سرکوبگر تومور گزارش شده است. (MDPI)
HPV؛ نمونهای برجسته از ارتباط ویروس و سرطان
ویروس پاپیلومای انسانی (Human Papillomavirus; HPV) یکی از شناختهشدهترین ویروسهای سرطانزا در انسان است.
انواع پرخطر HPV، بهویژه HPV16 و HPV18، نقش مهمی در سرطان دهانه رحم و برخی سرطانهای دیگر دارند. اما نکته مهم این است که سرطانزایی HPV تنها به تکثیر سلولی محدود نمیشود؛ پروتئینهای ویروسی و تعامل آنها با مسیرهای تنظیمی سلول میزبان میتوانند شبکه پیچیدهای از تغییرات مولکولی و ایمنی ایجاد کنند.
در عفونتهای پایدار HPV، تغییرات اپیژنتیکی میتوانند بخشی از فرایند بیماریزایی باشند و متیلاسیون DNA ویروسی و میزبان نیز در مطالعات مختلف مورد توجه قرار گرفته است. (MDPI)
از این منظر، سرطان را نباید صرفاً نتیجه «تقسیم سریع سلول» دانست؛ بلکه باید آن را حاصل برهمخوردن تعادل میان ژنوم، اپیژنوم، سیستم ایمنی و محیط سلولی در نظر گرفت.
چرا این یافته برای ایمونوتراپی سرطان اهمیت دارد؟
یکی از بزرگترین تحولات سرطانشناسی مدرن، ظهور ایمونوتراپی (Cancer Immunotherapy) است.
سیستم ایمنی میتواند سلولهای سرطانی را شناسایی و نابود کند؛ اما تومورها برای فرار از این حمله، مکانیسمهای متعددی ایجاد میکنند.
یکی از مشهورترین آنها، فعالسازی مسیرهای immune checkpoint مانند محور PD-1/PD-L1 است.
درمان با مهارکنندههای نقاط کنترلی ایمنی (Immune Checkpoint Inhibitors) میتواند این ترمزهای ایمنی را کاهش دهد و توانایی سلولهای T برای حمله به تومور را افزایش دهد.
از سوی دیگر، CAR-T cell therapy رویکردی متفاوت است که در آن سلولهای T بهصورت مهندسیشده برای شناسایی آنتیژنهای خاص و حمله به سلولهای هدف به کار گرفته میشوند.
با وجود موفقیت چشمگیر این درمانها، همه بیماران پاسخ یکسانی نمیدهند. برخی بیماران پاسخ پایدار دریافت میکنند و برخی دیگر پاسخ اندک یا هیچ پاسخی نشان نمیدهند.
به همین دلیل، دانشمندان به دنبال یافتن مکانیسمهایی هستند که توضیح دهند چرا یک تومور از دید سیستم ایمنی «سرد» باقی میماند و تومور دیگر پاسخ ایمنی قدرتمندتری ایجاد میکند.
در اینجا اپیژنتیک سرطان و متیلاسیون DNA میتواند به یکی از قطعات مهم این پازل تبدیل شود.
آیا میتوان با دِمتیلاسیون، سیستم ایمنی را دوباره فعال کرد؟
این ایده از نظر زیستی بسیار جذاب است، اما باید با احتیاط درباره آن صحبت کرد.
اگر متیلاسیون نابجای برخی ژنهای مرتبط با ایمنی باعث کاهش بیان آنها شود، در نگاه اول منطقی به نظر میرسد که دِمتیلاسیون انتخابی (Targeted Demethylation) بتواند بیان این ژنها را بازگرداند.
اما حذف متیلاسیون در سراسر ژنوم راهحل سادهای نیست.
متیلاسیون DNA بخشی طبیعی از تنظیم ژنوم است و دستکاری گسترده آن میتواند تعداد زیادی از ژنها و عناصر ژنتیکی را تغییر دهد.
از همین رو، یکی از مسیرهای مهم پژوهشی، استفاده از DNA methyltransferase inhibitors (DNMT inhibitors) و راهبردهای اپیژنتیک برای افزایش پاسخ ایمنی ضدتوموری است.
مطالعات تجربی نیز نشان دادهاند که مهار متیلاسیون DNA میتواند بیان عناصر رتروویروسی درونزاد را افزایش دهد و از طریق ایجاد یک وضعیت شبیه پاسخ ضدویروسی، مسیرهای Type I interferon را فعال کند؛ پدیدهای که به آن viral mimicry نیز گفته میشود. (PubMed Central (PMC))
بنابراین، اپیژنتیک ممکن است نهتنها در خاموش کردن سیستم ایمنی، بلکه در بیدار کردن دوباره سیستم ایمنی علیه تومور نیز نقش داشته باشد.
یک تناقض شگفتانگیز در زیستشناسی سرطان
شاید زیباترین بخش این داستان همین تناقض باشد:
ویروس برای فرار از سیستم ایمنی، مکانیسمی را فعال میکند که در نهایت میتواند به سرطان کمک کند؛ اما همان مکانیسم ممکن است روزی به هدف درمانی علیه سرطان تبدیل شود.
ویروس میخواهد نامرئی بماند.
برای این کار، مسیرهای ایمنی سلول را خاموش میکند.
این خاموشی، در صورت تداوم عفونت و همراهی با سایر عوامل سرطانزا، میتواند به ایجاد محیطی مناسب برای سرطان کمک کند.
اما پژوهشگر میتواند همان مسیر را شناسایی کند و با مداخله در آن، دوباره سیستم ایمنی را فعال سازد.
این نگاه، سرطان را از یک بیماری صرفاً ژنتیکی به یک پدیده چندلایه تبدیل میکند که در آن ژنوم، اپیژنوم، ویروس، سیستم ایمنی و ریزمحیط تومور دائماً با یکدیگر در تعامل هستند.
چشمانداز آینده؛ پیوند ویروسشناسی، اپیژنتیک و نوروساینس
اهمیت این حوزه حتی فراتر از سرطانشناسی و ویروسشناسی است.
در علوم اعصاب نیز تعامل میان عفونت، التهاب عصبی (Neuroinflammation)، اپیژنتیک، میکروگلیا، سیستم ایمنی و عملکرد نورونی به یکی از حوزههای مهم پژوهشی تبدیل شده است.
اگرچه مکانیسمهای سرطانهای ویروسی را نمیتوان مستقیماً به بیماریهای نورودژنراتیو تعمیم داد، اما یک اصل مشترک وجود دارد: تغییرات اپیژنتیکی میتوانند بدون تغییر مستقیم توالی DNA، برنامه بیان ژن سلول را تغییر دهند.
از این منظر، مطالعه تعامل میان DNA methylation، DNMTs، immune signaling، chronic inflammation و cellular senescence میتواند درک ما از بسیاری از بیماریهای انسانی را عمیقتر کند.
در آینده، احتمالاً شاهد توسعه درمانهایی خواهیم بود که به جای دستکاری گسترده اپیژنوم، تغییرات بسیار دقیق و سلولاختصاصی ایجاد میکنند؛ برای مثال، هدف قرار دادن یک پروموتر خاص، یک مسیر سیگنالینگ مشخص یا ترکیب درمان اپیژنتیک با immune checkpoint blockade.
جمعبندی
ویروسهای سرطانزا فقط با تحریک تکثیر سلولی به سرطان کمک نمیکنند. یکی از راهبردهای مهم آنها، فرار از سیستم ایمنی و بازبرنامهریزی اپیژنتیکی سلول میزبان است.
در این میان، متیلاسیون DNA، DNA methyltransferases، خاموشی ژنهای ایمنی، فرار ایمنی، ریزمحیط سرکوبگر تومور و تداوم عفونت به یک شبکه بههمپیوسته تبدیل میشوند.
پژوهشهای انجامشده درباره HPV، EBV، KSHV و HBV نشان میدهند که ویروسهای تومورزا میتوانند با دستکاری ماشین اپیژنتیکی میزبان، بیان برخی ژنهای مرتبط با ایمنی و سرطان را تغییر دهند. (MDPI)
اما شاید مهمترین پیام این حوزه، امیدبخشتر از خود سازوکار بیماری باشد:
همان مسیری که ویروس برای خاموش کردن سیستم ایمنی استفاده میکند، ممکن است به نقطهضعف آن تبدیل شود.
اگر بتوانیم دقیقاً بفهمیم کدام ژنها، کدام نواحی پروموتر، کدام DNMTها و کدام مسیرهای ایمنی در این فرایند دخالت دارند، شاید بتوانیم درمانهایی طراحی کنیم که نه کل اپیژنوم، بلکه دقیقاً همان بخشهایی را هدف بگیرند که تومور و ویروس برای فرار از سیستم ایمنی به آنها وابستهاند.
این چشمانداز، نقطه تلاقی سه علم بزرگ است: ویروسشناسی، اپیژنتیک و ایمونولوژی سرطان؛ و شاید یکی از مسیرهای مهم آینده برای تبدیل شناخت مکانیسمهای فرار ایمنی به درمانهای دقیقتر و شخصیسازیشدهتر سرطان باشد.
سوالات
آیا ویروسها میتوانند باعث سرطان شوند؟
بله. برخی ویروسها مانند HPV، EBV، HBV و KSHV با سازوکارهای مختلف در ایجاد برخی سرطانها نقش دارند.
متیلاسیون DNA چیست؟
متیلاسیون DNA یک سازوکار اپیژنتیکی است که میتواند بیان ژنها را تغییر دهد، بدون اینکه توالی اصلی DNA را تغییر دهد.
ویروسها چگونه از سیستم ایمنی فرار میکنند؟
ویروسها میتوانند با تغییر بیان ژنهای مرتبط با پاسخ ایمنی، اختلال در مسیرهای اینترفرونی و دستکاری فرایندهای اپیژنتیکی، شناسایی و حذف خود را دشوارتر کنند.
آیا HPV باعث سرطان میشود؟
برخی انواع پرخطر HPV میتوانند در صورت عفونت پایدار، در ایجاد سرطانهایی مانند سرطان دهانه رحم و برخی سرطانهای دیگر نقش داشته باشند.
آیا متیلاسیون DNA قابل برگشت است؟
برخی تغییرات اپیژنتیکی قابل برگشت هستند و همین موضوع یکی از دلایل توجه پژوهشگران به درمانهای اپیژنتیکی در سرطان است.
آیا میتوان با دِمتیلاسیون DNA سرطان را درمان کرد؟
دستکاری متیلاسیون DNA یک حوزه فعال پژوهشی و درمانی است، اما دِمتیلاسیون گسترده راهحل سادهای نیست و درمان باید بر اساس نوع سرطان و مکانیسم مولکولی آن انجام شود.
منبع علمی اصلی
مقاله مروری اصلی این بحث با عنوان DNA Tumor Virus Regulation of Host DNA Methylation and Its Implications for Immune Evasion and Oncogenesis توسط Sharon K. Kuss-Duerkop، Joseph A. Westrich و Dohun Pyeon در سال ۲۰۱۸ در مجله Viruses منتشر شده است. این مقاله نقش متیلاسیون DNA و تنظیم DNMTها را در فرار ویروسهای تومورزا از ایمنی و پیامدهای احتمالی آن برای سرطان بررسی میکند. (MDPI)
DOI: 10.3390/v10020082
ورود/ ثبت نام با جیمیل
