انتقالدهندههای عصبی چیست؟ انواع نوروترانسمیترها، عملکرد و بیماریهای مرتبط
انتقالدهندههای عصبی؛ انواع، عملکرد، مکانیسم اثر و اختلالات مرتبط با نوروترانسمیترها
انتقالدهندههای عصبی (Neurotransmitters) یکی از بنیادیترین اجزای ارتباطی مغز و دستگاه عصبی هستند؛ مولکولهایی که به نورونها اجازه میدهند اطلاعات را از یک سلول به سلول دیگر منتقل، تقویت، مهار یا تعدیل کنند. از حرکت عضلات و تنظیم ضربان قلب و تنفس گرفته تا یادگیری، حافظه، خواب، انگیزه، احساس درد، هیجان، توجه و تصمیمگیری، تقریباً هیچ عملکرد پیچیدهای در دستگاه عصبی را نمیتوان مستقل از نوروترانسمیترها، گیرندههای عصبی و شبکههای سیناپسی در نظر گرفت.
اگر بخواهیم عملکرد مغز را در سادهترین شکل ممکن توصیف کنیم، باید بگوییم که مغز یک شبکه عظیم از سلولهای عصبی است که دائماً در حال تبادل اطلاعات است. اما این ارتباط فقط یک ارتباط الکتریکی ساده نیست. در بسیاری از سیناپسها، پیام الکتریکی در پایانه نورون به یک پیام شیمیایی تبدیل میشود، انتقالدهنده عصبی در شکاف سیناپسی (Synaptic cleft) آزاد میشود و سپس با اتصال به گیرندههای سلول هدف، دوباره پاسخ الکتریکی یا مولکولی ایجاد میکند.
به همین دلیل، شناخت انتقال عصبی (Neurotransmission) فقط برای درک فیزیولوژی مغز اهمیت ندارد؛ بلکه پایهای برای فهم بیماریهایی مانند پارکینسون، آلزایمر، صرع، افسردگی، اضطراب، اسکیزوفرنی، اختلال دوقطبی، اعتیاد و بسیاری از اختلالات عصبی و روانپزشکی نیز محسوب میشود.
بااینحال، یک نکته مهم را باید از همان ابتدا در نظر داشت: مغز را نمیتوان با مدل سادهای مانند «دوپامین = لذت»، «سروتونین = شادی» یا «گابا = آرامش» توضیح داد. عملکرد هر انتقالدهنده عصبی به گیرنده، مدار عصبی، محل آزادسازی، زمانبندی، غلظت و تعامل آن با سایر پیامرسانها وابسته است.
انتقالدهنده عصبی چیست؟
انتقالدهنده عصبی یا نوروترانسمیتر یک پیامرسان شیمیایی است که از نورون یا برخی سلولهای دیگر آزاد میشود و با اثرگذاری بر سلول هدف، اطلاعات را در دستگاه عصبی منتقل میکند.
سلول هدف میتواند:
یک نورون دیگر؛
سلول عضلانی؛
سلول غدد درونریز؛
یا در برخی شرایط، سلولهای گلیال باشد.
نورونها معمولاً با یکدیگر تماس فیزیکی مستقیم ندارند. میان دو سلول در محل ارتباط سیناپسی، فاصلهای بسیار کوچک وجود دارد که شکاف سیناپسی نامیده میشود. هنگامی که پتانسیل عمل به پایانه آکسون میرسد، مجموعهای از فرایندهای مولکولی باعث آزادسازی انتقالدهنده عصبی از وزیکولهای سیناپسی میشود.
نوروترانسمیتر سپس در شکاف سیناپسی منتشر میشود و به گیرندههای اختصاصی روی سلول هدف متصل میشود. این اتصال میتواند فعالیت نورون پسسیناپسی را افزایش، کاهش یا به شکل پیچیدهتری تعدیل کند.
درواقع، ارتباط سیناپسی را میتوان یک زنجیره چندمرحلهای دانست:
پتانسیل عمل ← ورود کلسیم ← همجوشی وزیکول ← آزادسازی نوروترانسمیتر ← اتصال به گیرنده ← تغییر فعالیت سلول هدف ← پایان سیگنال
این چرخه یکی از بنیادیترین فرایندهای نوروفیزیولوژی است. منابع آموزشی معتبر علوم اعصاب نیز چرخه عمومی انتقالدهندههای عصبی را شامل سنتز، بستهبندی، آزادسازی، اتصال به گیرنده و حذف یا تجزیه پیامرسان توصیف میکنند. (مرکز ملی اطلاعات بیوتکنولوژی)
انتقال عصبی چگونه اتفاق میافتد؟
برای درک دقیق عملکرد نوروترانسمیترها باید به محل اتصال دو نورون، یعنی سیناپس (Synapse)، توجه کنیم.
نورونی که انتقالدهنده عصبی را آزاد میکند، نورون پیشسیناپسی (Presynaptic neuron) و سلولی که پیام را دریافت میکند، سلول یا نورون پسسیناپسی (Postsynaptic neuron) نامیده میشود.
۱. ایجاد پتانسیل عمل
فرایند با ایجاد پتانسیل عمل (Action potential) آغاز میشود. این سیگنال الکتریکی در امتداد آکسون حرکت میکند و به پایانه آکسونی میرسد.
۲. بازشدن کانالهای کلسیمی
رسیدن پتانسیل عمل به پایانه آکسون موجب تغییر ولتاژ غشای سلول و بازشدن کانالهای کلسیمی وابسته به ولتاژ (Voltage-gated calcium channels) میشود.
ورود یونهای کلسیم به پایانه پیشسیناپسی، یکی از مهمترین محرکهای آزادسازی نوروترانسمیتر است.
۳. همجوشی وزیکول سیناپسی با غشا
انتقالدهندههای عصبی کوچک معمولاً درون وزیکولهای سیناپسی (Synaptic vesicles) ذخیره میشوند. افزایش کلسیم داخل پایانه آکسون، ماشین مولکولی آزادسازی وزیکولها را فعال میکند.
وزیکول با غشای پیشسیناپسی ادغام میشود و محتویات خود را به شکاف سیناپسی میریزد.
۴. انتشار در شکاف سیناپسی
مولکولهای انتقالدهنده عصبی در فضای بسیار کوچک بین دو سلول منتشر میشوند.
۵. اتصال به گیرنده
نوروترانسمیتر به گیرنده اختصاصی (Neurotransmitter receptor) روی سلول هدف متصل میشود.
گیرندهها را میتوان به دو گروه بزرگ تقسیم کرد:
گیرندههای یونوتروپیک (Ionotropic receptors)
و
گیرندههای متابوتروپیک (Metabotropic receptors).
گیرندههای یونوتروپیک مستقیماً کانال یونی را تشکیل میدهند و معمولاً پاسخ سریعتری ایجاد میکنند. در مقابل، گیرندههای متابوتروپیک، که اغلب از خانواده گیرندههای جفتشونده با پروتئین G یا GPCRs هستند، از مسیرهای پیامرسان داخل سلولی استفاده میکنند و میتوانند پاسخهایی آهستهتر اما طولانیتر و پیچیدهتر ایجاد کنند.
۶. ایجاد پاسخ پسسیناپسی
اتصال انتقالدهنده عصبی ممکن است باعث دپلاریزاسیون، هایپرپلاریزاسیون یا تغییر در تحریکپذیری نورون شود.
بنابراین، نتیجه نهایی میتواند:
افزایش احتمال شلیک پتانسیل عمل؛
کاهش احتمال شلیک؛
تغییر الگوی شلیک؛
تغییر آزادسازی نوروترانسمیترهای دیگر؛
یا تغییرات طولانیمدت در بیان ژن و پلاستیسیته سیناپسی باشد.
آیا هر انتقالدهنده عصبی ذاتاً تحریکی یا مهاری است؟
یکی از رایجترین سادهسازیهای نادرست درباره نوروترانسمیترها این است که هر انتقالدهنده عصبی را بهطور مطلق «تحریکی» یا «مهاری» بدانیم.
در نوروفیزیولوژی مدرن، این نگاه بیش از حد ساده است.
برای مثال، گلوتامات در بسیاری از سیناپسهای سیستم عصبی مرکزی مهمترین انتقالدهنده تحریکی محسوب میشود، درحالیکه GABA مهمترین انتقالدهنده مهاری در مغز بالغ است. اما عملکرد بسیاری از پیامرسانهای دیگر کاملاً وابسته به نوع گیرنده و زمینه شبکهای است.
دوپامین از طریق گیرندههای مختلف میتواند اثرهای متفاوتی ایجاد کند. گیرندههای D1-like و D2-like مسیرهای پیامرسانی درونسلولی متفاوتی دارند و در مدارهای مختلف، پیامدهای فیزیولوژیک متفاوتی ایجاد میکنند. (PubMed Central (PMC))
سروتونین نیز نمونه بسیار خوبی است. گیرندههای سروتونینی متعددی وجود دارند و بیشتر آنها GPCR هستند؛ درحالیکه گیرنده 5-HT3 یک کانال یونی لیگاندگیت است. بنابراین، اثر سروتونین به گیرندهای که فعال میکند وابسته است و میتواند در شرایط مختلف تحریکی، مهاری یا تعدیلی باشد. (مرکز ملی اطلاعات بیوتکنولوژی)
پس بهتر است بهجای اینکه بگوییم:
«دوپامین یک انتقالدهنده تحریکی است»
بگوییم:
«اثر دوپامین به زیرنوع گیرنده، سلول هدف، مدار عصبی و وضعیت شبکه وابسته است.»
این تفاوت ظاهراً کوچک، از نظر علمی بسیار مهم است.
مهمترین انواع انتقالدهندههای عصبی
تاکنون بیش از ۱۰۰ مولکول بهعنوان انتقالدهنده عصبی یا پیامرسان عصبی شناخته شدهاند و احتمالاً تنوع واقعی پیامرسانهای عصبی بسیار بیشتر است. در طبقهبندیهای رایج، میتوان آنها را در گروههایی مانند اسیدهای آمینه، آمینهای زیستی، پپتیدهای عصبی، پورینها و استیلکولین قرار داد. (مرکز ملی اطلاعات بیوتکنولوژی)
۱. گلوتامات؛ مهمترین انتقالدهنده تحریکی مغز
گلوتامات (Glutamate) مهمترین انتقالدهنده عصبی تحریکی در سیستم عصبی مرکزی است و نقش اساسی در:
یادگیری؛
حافظه؛
شکلگیری و تقویت سیناپسها؛
پلاستیسیته سیناپسی؛
پردازش حسی؛
و ارتباطات گسترده شبکهای
دارد.
گیرندههای مهم گلوتامات شامل AMPA، NMDA و کاینات از گیرندههای یونوتروپیک و گیرندههای متابوتروپیک گلوتامات یا mGluRs هستند.
در میان آنها، گیرنده NMDA اهمیت ویژهای در پلاستیسیته سیناپسی و پدیده تقویت طولانیمدت یا LTP دارد.
اما گلوتامات شمشیری دولبه است. فعالشدن بیشازحد سیستم گلوتاماترژیک میتواند به سمیت تحریکی (Excitotoxicity) منجر شود؛ وضعیتی که در آن ورود بیش از حد کلسیم و فعالشدن مسیرهای آسیب سلولی، به نورونها صدمه میزند.
این مفهوم در پاتوفیزیولوژی برخی بیماریهای عصبی و آسیبهای مغزی، ازجمله سکته مغزی، اهمیت زیادی دارد.
۲. گابا؛ ترمز اصلی شبکه عصبی
گاما آمینوبوتیریک اسید یا GABA مهمترین انتقالدهنده عصبی مهاری در مغز بالغ است.
GABA با فعالکردن گیرندههای خود، بهویژه GABA-A و GABA-B، تحریکپذیری نورونها را کاهش میدهد.
گیرنده GABA-A یک کانال یونی است و عمدتاً با عبور یون کلر، پاسخ مهاری سریع ایجاد میکند؛ درحالیکه GABA-B یک گیرنده متابوتروپیک است و از مسیرهای پروتئین G اثر میگذارد.
تعادل میان انتقال گلوتاماترژیک و گابائرژیک برای عملکرد طبیعی شبکههای عصبی حیاتی است.
اگر فعالیت تحریکی بیشازحد و مهار ناکافی شود، شبکه عصبی میتواند به سمت Hyperexcitability حرکت کند؛ مفهومی که در پاتوفیزیولوژی صرع اهمیت ویژهای دارد.
بنابراین، GABA را میتوان یکی از مهمترین عناصر حفظ تعادل تحریک و مهار یا Excitation/Inhibition Balance در مغز دانست.
۳. دوپامین؛ فراتر از «مولکول لذت»
دوپامین (Dopamine) یکی از مشهورترین نوروترانسمیترهای مغز است، اما تعبیر رایج «دوپامین همان ماده لذت است» تصویر بسیار سادهای از سیستم دوپامینرژیک ارائه میدهد.
دوپامین در:
انگیزش؛
یادگیری مبتنی بر پاداش؛
انتخاب و اجرای رفتار؛
کنترل حرکتی؛
توجه؛
عملکردهای شناختی؛
و تنظیم برخی عملکردهای غدد درونریز
نقش دارد.
دوپامین از طریق پنج گیرنده اصلی D1 تا D5 عمل میکند که معمولاً در دو خانواده D1-like و D2-like دستهبندی میشوند. D1 و D5 معمولاً مسیرهای تحریککننده آدنیلیل سیکلاز را فعال میکنند، درحالیکه D2، D3 و D4 عمدتاً با مسیرهای مهاری آن ارتباط دارند. (مرکز ملی اطلاعات بیوتکنولوژی)
در عقدههای قاعدهای، دوپامین نقش مهمی در تنظیم مدارهای حرکتی دارد. کاهش نورونهای دوپامینرژیک ماده سیاه پارس کمپاکتا (Substantia nigra pars compacta) یکی از ویژگیهای اصلی بیماری پارکینسون است.
اما رابطه دوپامین و حرکت بسیار پیچیدهتر از «کمبود دوپامین = پارکینسون» است. دوپامین در مدارهای مستقیم و غیرمستقیم عقدههای قاعدهای از طریق گیرندههای D1 و D2، انتخاب و تسهیل برخی برنامههای حرکتی را تنظیم میکند. (مرکز ملی اطلاعات بیوتکنولوژی)
۴. سروتونین؛ یک سیستم تعدیلی بسیار پیچیده
سروتونین یا 5-HT یکی از مهمترین پیامرسانهای عصبی است و در تنظیم:
خلق؛
خواب و بیداری؛
اشتها؛
درد؛
رفتارهای اجتماعی؛
تهوع؛
و برخی فرایندهای شناختی
نقش دارد.
سلولهای سروتونرژیک مهم در مغز عمدتاً در هستههای رافه (Raphe nuclei) قرار دارند و آکسونهای آنها به مناطق گستردهای از مغز و نخاع میرسند.
اما سروتونین را نباید صرفاً یک انتقالدهنده مهاری دانست.
خانواده گیرندههای سروتونینی بسیار متنوع است. تقریباً تمام گیرندههای 5-HT بهجز 5-HT3 از خانواده GPCR هستند. 5-HT3 یک کانال یونی لیگاندگیت است و معمولاً پاسخ تحریکی سریع ایجاد میکند. (مرکز ملی اطلاعات بیوتکنولوژی)
همین تنوع گیرندهها توضیح میدهد که چرا یک مولکول واحد مانند سروتونین میتواند در مدارهای مختلف اثرهای کاملاً متفاوتی ایجاد کند.
۵. نوراپینفرین؛ تنظیم هشیاری و پاسخ به اهمیت
نوراپینفرین یا نورآدرنالین (Norepinephrine) یکی از مهمترین پیامرسانهای سیستم عصبی سمپاتیک و مغز است.
در مغز، یکی از مهمترین منابع نورآدرنالین لوکوس سرولئوس (Locus coeruleus) است.
سیستم نورآدرنرژیک در تنظیم:
هشیاری؛
توجه؛
برانگیختگی؛
پاسخ به استرس؛
یادگیری؛
و پردازش برخی انواع حافظه
نقش دارد.
فعالیت این سیستم هنگام مواجهه با رویدادهای مهم یا تهدیدکننده میتواند افزایش پیدا کند.
به همین دلیل، نورآدرنالین را بهتر است بخشی از یک سیستم تنظیمکننده حالت مغز بدانیم، نه صرفاً یک ماده شیمیایی مرتبط با «استرس».
۶. آدرنالین یا اپینفرین
اپینفرین (Epinephrine/Adrenaline) هم هورمون است و هم در شرایط خاص بهعنوان پیامرسان عصبی عمل میکند.
بخش عمده اپینفرین سیستمیک از مدولای غده فوقکلیه آزاد میشود و در پاسخ «جنگ یا گریز» نقش دارد.
افزایش فعالیت سیستم آدرنرژیک میتواند ضربان قلب، فشار خون و آمادگی فیزیولوژیک بدن برای پاسخ سریع را افزایش دهد.
بنابراین باید میان نقش اپینفرین بهعنوان هورمون محیطی و نقش آن در مدارهای عصبی تمایز قائل شد.
۷. استیلکولین؛ پیوند حرکت، حافظه و دستگاه خودمختار
استیلکولین (Acetylcholine) یکی از مهمترین نوروترانسمیترهای بدن است.
این انتقالدهنده در:
اتصال عصب و عضله؛
سیستم عصبی خودمختار؛
توجه؛
یادگیری؛
حافظه؛
و عملکردهای شناختی
نقش دارد.
گیرندههای استیلکولین به دو گروه اصلی تقسیم میشوند:
گیرندههای نیکوتینی (Nicotinic)
که یونوتروپیک هستند،
و
گیرندههای موسکارینی (Muscarinic)
که متابوتروپیک و از خانواده GPCR هستند.
در بیماری آلزایمر، اختلال سیستم کولینرژیک یکی از حوزههای مهم پژوهش و درمان بوده است. به همین دلیل، داروهای مهارکننده استیلکولیناستراز (Acetylcholinesterase inhibitors) مانند دونپزیل، ریواستیگمین و گالانتامین میتوانند با افزایش دسترسی استیلکولین، برخی علائم شناختی را بهطور علامتی بهبود دهند.
البته این داروها بیماری آلزایمر را بهطور بنیادی درمان نمیکنند.
۸. گلایسین؛ مهارکننده مهم در نخاع
گلایسین (Glycine) یکی از مهمترین انتقالدهندههای عصبی مهاری، بهویژه در نخاع و ساقه مغز است.
گلایسین از طریق گیرندهای که یک کانال یونی است، جریان کلر را تنظیم میکند و در کنترل:
حرکات؛
رفلکسهای نخاعی؛
پردازش درد؛
و هماهنگی شبکههای حرکتی
نقش دارد.
اختلال در سیستم گلایسینرژیک میتواند پیامدهای مهم نوروفیزیولوژیک داشته باشد.
۹. هیستامین؛ پیامرسان بیداری و تنظیم رفتار
هیستامین (Histamine) تنها یک مولکول مرتبط با آلرژی نیست.
در مغز، سیستم هیستامینرژیک در:
بیداری؛
توجه؛
تنظیم رفتار تغذیهای؛
و برخی فرایندهای شناختی
نقش دارد.
نورونهای هیستامینرژیک عمدتاً از هسته توبرومامیلاری هیپوتالاموس (Tuberomammillary nucleus) منشأ میگیرند و به مناطق مختلف مغز پروژه میدهند.
همین سیستم یکی از دلایلی است که برخی داروهای آنتیهیستامین نسل اول میتوانند باعث خوابآلودگی شوند.
۱۰. آدنوزین؛ ترمز متابولیک مغز
آدنوزین (Adenosine) یک پیامرسان پورینی است که با متابولیسم انرژی سلولی ارتباط عمیقی دارد.
در طول بیداری و فعالیت متابولیک، افزایش آدنوزین در برخی مناطق مغز با افزایش فشار خواب ارتباط دارد.
به همین دلیل، آدنوزین را میتوان یکی از مولکولهای مهم در ارتباط میان متابولیسم سلولی و وضعیت خواب و بیداری دانست.
چرا کافئین ما را بیدار نگه میدارد؟
یکی از مکانیسمهای اصلی کافئین، آنتاگونیسم گیرندههای آدنوزین است.
کافئین با اشغال برخی گیرندههای آدنوزین، پیام خوابآلودگی را کاهش میدهد؛ بنابراین، ممکن است احساس هوشیاری افزایش یابد.
این نکته نشان میدهد که داروها و مواد غذایی چگونه میتوانند بدون افزایش مستقیم یک نوروترانسمیتر، عملکرد شبکه عصبی را تغییر دهند.
۱۱. ATP؛ فقط مولکول انرژی نیست
آدنوزین تریفسفات یا ATP معمولاً بهعنوان «واحد انرژی سلول» شناخته میشود، اما در دستگاه عصبی میتواند بهعنوان یک پیامرسان خارجسلولی نیز عمل کند.
ATP و متابولیتهای آن ازجمله آدنوزین در ارتباط میان نورونها و سلولهای گلیال نقش دارند.
گیرندههای پورینرژیک شامل خانوادههای P2X و P2Y هستند و در فرایندهایی مانند انتقال حسی، درد، التهاب عصبی و ارتباط نورون ـ گلیا اهمیت دارند.
۱۲. اندورفینها و نوروپپتیدها
همه پیامرسانهای عصبی مولکولهای کوچک نیستند.
نوروپپتیدها (Neuropeptides) گروه بزرگی از پیامرسانها هستند که معمولاً نسبت به انتقالدهندههای کوچک، اثرهایی آهستهتر و طولانیتر ایجاد میکنند.
اندورفینها، انکفالینها و بسیاری از نوروپپتیدهای دیگر در تنظیم:
درد؛
استرس؛
انگیزش؛
رفتار؛
پاداش؛
و پاسخهای فیزیولوژیک
نقش دارند.
نکته مهم این است که نوروپپتیدها نیز معمولاً در کنار انتقالدهندههای کلاسیک آزاد میشوند و بهصورت همانتقالدهنده (Co-transmitter) میتوانند ویژگیهای پاسخ سیناپسی را تغییر دهند.
نوروترانسمیترها چگونه از سیناپس حذف میشوند؟
اگر انتقالدهندههای عصبی پس از آزادشدن برای همیشه در شکاف سیناپسی باقی میماندند، شبکه عصبی قادر به پردازش دقیق اطلاعات نبود.
بنابراین، پایان سیگنال سیناپسی به اندازه آغاز آن اهمیت دارد.
سه مکانیسم اصلی برای پایاندادن به اثر بسیاری از نوروترانسمیترها وجود دارد:
۱. بازجذب
در Reuptake، انتقالدهنده عصبی بهوسیله ناقلهای غشایی دوباره به پایانه پیشسیناپسی یا سلولهای دیگر منتقل میشود.
این فرایند در تنظیم غلظت انتقالدهنده در سیناپس اهمیت زیادی دارد.
۲. تجزیه آنزیمی
برخی نوروترانسمیترها بهوسیله آنزیمها تجزیه میشوند.
یکی از مشهورترین نمونهها، استیلکولین است که توسط استیلکولیناستراز تجزیه میشود.
۳. انتشار و برداشت توسط سلولهای دیگر
انتقالدهنده عصبی میتواند از فضای سیناپسی منتشر شود یا توسط سلولهای گلیال، بهویژه آستروسیتها، برداشت و متابولیزه شود.
در نتیجه، سیناپس یک فضای ایستا نیست؛ بلکه یک محیط پویا است که در آن نورونها، گلیا، ناقلهای غشایی، گیرندهها و آنزیمها دائماً در تعاملاند.
گیرندههای عصبی؛ جایی که معنای پیام تعیین میشود
یکی از مهمترین مفاهیم نوروفیزیولوژی این است که خود نوروترانسمیتر بهتنهایی معنای کامل پیام را تعیین نمیکند؛ گیرنده نیز بخشی از این معناست.
یک مولکول میتواند به چند نوع گیرنده متصل شود و هر گیرنده میتواند مسیر داخل سلولی متفاوتی را فعال کند.
برای مثال، سروتونین گیرندههای متعددی دارد و هرکدام میتوانند اثر متفاوتی بر سلول هدف ایجاد کنند. (مرکز ملی اطلاعات بیوتکنولوژی)
دوپامین نیز از طریق گیرندههای D1 تا D5 عملکردهای متفاوتی ایجاد میکند. درواقع، اثر دوپامین بر یک مدار عصبی ممکن است کاملاً متفاوت از اثر آن در مدار دیگر باشد. (PubMed Central (PMC))
این اصل در نوروفارماکولوژی اهمیت بسیار زیادی دارد؛ زیرا بسیاری از داروها نه خود انتقالدهنده، بلکه گیرنده، ناقل بازجذب یا آنزیم متابولیزهکننده انتقالدهنده را هدف قرار میدهند.
اختلال در انتقالدهندههای عصبی چگونه ایجاد میشود؟
اختلال در نوروترانسمیترها فقط به «کمبود» یا «افزایش» یک ماده محدود نیست.
اختلال میتواند در هر مرحله از چرخه انتقال عصبی اتفاق بیفتد:
سنتز ← ذخیرهسازی ← آزادسازی ← انتشار ← اتصال به گیرنده ← پیامرسانی داخل سلولی ← بازجذب ← تجزیه
برای مثال، ممکن است:
سنتز انتقالدهنده کاهش پیدا کند؛
آزادسازی بیش از حد یا کمتر از حد رخ دهد؛
عملکرد گیرنده تغییر کند؛
تعداد گیرندهها افزایش یا کاهش یابد؛
ناقل بازجذب بیشازحد فعال شود؛
آنزیم تجزیهکننده بیشازحد فعال باشد؛
یا مدار عصبی به تغییرات مزمن در انتقالدهنده سازگار شود.
بنابراین، اصطلاح عدم تعادل نوروترانسمیترها (Neurotransmitter imbalance) باید با احتیاط استفاده شود؛ زیرا اختلالات مغزی معمولاً نتیجه تغییرات پیچیده در شبکههای عصبی هستند، نه صرفاً بالا یا پایین بودن یک ماده شیمیایی.
انتقالدهندههای عصبی و بیماریهای عصبی
دوپامین و بیماری پارکینسون
در بیماری پارکینسون، ازبینرفتن نورونهای دوپامینرژیک در Substantia nigra pars compacta موجب کاهش انتقال دوپامین در مسیر نیگروستریاتال میشود.
پیامد این تغییر، اختلال در عملکرد مدارهای عقدههای قاعدهای و بروز علائمی مانند:
برادیکینزی؛
سفتی عضلات؛
لرزش استراحت؛
و اختلالات حرکتی
است.
به همین دلیل، سیستم دوپامینرژیک یکی از مهمترین اهداف درمان دارویی پارکینسون محسوب میشود.
گلوتامات و سمیت تحریکی
در شرایطی مانند ایسکمی مغزی، آسیب شدید عصبی و برخی بیماریهای نورودژنراتیو، تنظیم انتقال گلوتامات میتواند مختل شود.
افزایش بیش از حد تحریک گیرندههای گلوتامات، بهویژه گیرندههای NMDA، میتواند ورود بیش از اندازه کلسیم و فعالشدن مسیرهای آسیب سلولی را به دنبال داشته باشد.
این فرایند با مفهوم Excitotoxicity شناخته میشود.
GABA و صرع
یکی از اصول مهم در نوروفیزیولوژی صرع، برهمخوردن تعادل میان تحریک و مهار شبکههای عصبی است.
کاهش مهار گابائرژیک یا افزایش تحریک گلوتاماترژیک میتواند به Hyperexcitability و افزایش احتمال تخلیههای غیرطبیعی نورونی کمک کند.
به همین دلیل، بسیاری از داروهای ضدصرع مستقیماً یا غیرمستقیم مسیرهای GABAergic یا سایر مکانیسمهای تنظیم تحریکپذیری نورون را هدف قرار میدهند.
سروتونین، نورآدرنالین و اختلالات خلقی
سیستمهای سروتونرژیک و نورآدرنرژیک در پاتوفیزیولوژی بسیاری از اختلالات خلقی و اضطرابی مورد مطالعه قرار گرفتهاند.
اما نباید افسردگی را صرفاً نتیجه «کمبود سروتونین» دانست.
مدلهای جدیدتر، افسردگی را اختلالی چندلایه میدانند که میتواند شامل تغییر در:
شبکههای عصبی؛
پلاستیسیته سیناپسی؛
التهاب؛
محور استرس؛
سیستمهای مونوآمینرژیک؛
عوامل نوروتروفیک؛
و پردازش هیجانی
باشد.
بنابراین، نوروترانسمیترها بخشی از داستاناند، نه تمام داستان.
دوپامین و اختلالات روانپریشی
سیستم دوپامینرژیک در پاتوفیزیولوژی اسکیزوفرنی اهمیت ویژهای دارد.
داروهای ضدروانپریشی بسیاری از اثرهای خود را از طریق تعدیل گیرندههای دوپامین، بهخصوص D2، اعمال میکنند.
اما حتی در اینجا نیز مدل امروزی بسیار پیچیدهتر از این گزاره است که «دوپامین زیاد باعث اسکیزوفرنی میشود».
تفاوت میان مسیرهای دوپامینرژیک، مناطق مختلف مغز، گیرندهها و ارتباط دوپامین با گلوتامات و سایر سیستمهای عصبی، اهمیت زیادی دارد.
نوروترانسمیترها و داروهای مؤثر بر مغز
بخش بزرگی از نوروفارماکولوژی بر دستکاری هدفمند انتقال عصبی استوار است.
داروها میتوانند:
سنتز انتقالدهنده را تغییر دهند؛
آزادسازی آن را افزایش یا کاهش دهند؛
گیرنده را فعال یا مهار کنند؛
بازجذب را مهار کنند؛
یا تجزیه انتقالدهنده را کاهش دهند.
مهارکنندههای انتخابی بازجذب سروتونین؛ SSRIs
Selective Serotonin Reuptake Inhibitors یا SSRIs با مهار ناقل سروتونین یا SERT، بازجذب سروتونین را کاهش میدهند.
در نتیجه، دینامیک سروتونین در فضای خارج سلولی و سیناپسی تغییر میکند.
اما اثر درمانی ضدافسردگی را نمیتوان فقط به افزایش فوری سروتونین در سیناپس نسبت داد. پاسخ بالینی معمولاً به سازگاریهای تدریجی شبکه عصبی، گیرندهها و مسیرهای داخل سلولی نیز وابسته است.
این نکته نمونه بسیار خوبی از تفاوت میان اثر فارماکولوژیک اولیه و اثر درمانی نهایی است.
بنزودیازپینها و سیستم GABAergic
بنزودیازپینها با اتصال به محل اختصاصی روی گیرنده GABA-A، اثر مهاری GABA را تقویت میکنند.
این داروها میتوانند:
اضطراب را کاهش دهند؛
اثر آرامبخش ایجاد کنند؛
خوابآلودگی ایجاد کنند؛
و در برخی شرایط ضدتشنج باشند.
اما مصرف طولانیمدت آنها میتواند با تحمل، وابستگی و علائم ترک همراه شود و به همین دلیل استفاده از آنها باید تحت نظر پزشک انجام گیرد.
مهارکنندههای استیلکولیناستراز و آلزایمر
دونپزیل، ریواستیگمین و گالانتامین با مهار آنزیم Acetylcholinesterase باعث افزایش ماندگاری استیلکولین در سیناپس میشوند.
هدف این داروها تقویت انتقال کولینرژیک و بهبود علامتی برخی جنبههای شناختی در بیماری آلزایمر و برخی انواع زوال عقل است.
این مثال بهخوبی نشان میدهد که چگونه شناخت چرخه یک انتقالدهنده عصبی میتواند مستقیماً به طراحی درمان دارویی منجر شود.
داروهای ضدروانپریشی و گیرندههای دوپامین
بسیاری از داروهای ضدروانپریشی با تعدیل گیرندههای دوپامین، بهویژه D2، بر انتقال دوپامین اثر میگذارند.
البته داروهای نسل جدیدتر علاوه بر سیستم دوپامینرژیک، بر گیرندههای دیگری مانند گیرندههای سروتونینی نیز اثر دارند.
به همین دلیل، نوروفارماکولوژی مدرن به جای تمرکز بر یک انتقالدهنده منفرد، به تعامل میان چند سیستم پیامرسان توجه میکند.
انتقالدهندههای عصبی و اعتیاد
سیستم پاداش مغز بهشدت با انتقال دوپامینرژیک، بهخصوص در مدارهای مزولیمبیک و ساختارهایی مانند هسته اکومبنس (Nucleus accumbens) ارتباط دارد.
مواد اعتیادآور میتوانند مستقیماً یا غیرمستقیم عملکرد سیستمهای دوپامین، گلوتامات، GABA، اوپیوئید و سایر پیامرسانها را تغییر دهند.
اما اعتیاد صرفاً «دوپامین زیاد» نیست.
اعتیاد شامل تغییرات طولانیمدت در:
یادگیری؛
انگیزش؛
پلاستیسیته سیناپسی؛
کنترل اجرایی؛
پردازش پاداش؛
استرس؛
و مدارهای مرتبط با عادت
است.
به همین دلیل، درک اعتیاد نیازمند نگاه شبکهای به مغز است.
انتقالدهنده عصبی، نورومدولاتور و هورمون چه تفاوتی دارند؟
این سه اصطلاح گاهی بهاشتباه به جای یکدیگر استفاده میشوند.
انتقالدهنده عصبی
معمولاً در ارتباط سیناپسی آزاد میشود و بر سلول هدف اثر میگذارد.
نورومدولاتور
میتواند دامنه وسیعتری از نورونها و سیناپسها را تحت تأثیر قرار دهد و پاسخ شبکه به پیامهای دیگر را تغییر دهد.
هورمون
معمولاً از سلولهای غدد درونریز یا بافتهای تخصصیافته وارد جریان خون میشود و میتواند بر اندامهای دوردست اثر بگذارد.
البته زیستشناسی واقعی کاملاً مرزبندیشده نیست. یک مولکول میتواند بسته به محل آزادسازی و مسیر انتقال، بیش از یک نقش داشته باشد.
نورونها تنها بازیگران انتقال عصبی نیستند
یکی از مهمترین پیشرفتهای علوم اعصاب معاصر، کنارگذاشتن دیدگاه «نورونمحور مطلق» است.
آستروسیتها، میکروگلیا و سایر سلولهای گلیال نیز در تنظیم محیط سیناپسی نقش دارند.
آستروسیتها میتوانند انتقالدهندههایی مانند گلوتامات را از فضای خارج سلولی برداشت کنند و به تنظیم محیط شیمیایی سیناپس کمک کنند.
ازاینرو، عملکرد سیناپس حاصل تعامل:
نورون پیشسیناپسی + شکاف سیناپسی + نورون پسسیناپسی + آستروسیت + ماتریکس خارج سلولی + مولکولهای تنظیمی
است.
این دیدگاه، مفهوم Tripartite Synapse یا سیناپس سهجزئی را به یکی از موضوعات مهم علوم اعصاب تبدیل کرده است.
آیا تعداد انتقالدهندههای عصبی مشخص است؟
عدد دقیقی برای تعداد تمام انتقالدهندهها نمیتوان ارائه کرد.
بیش از ۱۰۰ پیامرسان عصبی شناسایی شدهاند و تنوع پیامرسانهای شیمیایی مغز بسیار بیشتر از چند مولکول مشهور مانند دوپامین، سروتونین و GABA است. منابع کلاسیک علوم اعصاب نیز انتقالدهندهها را به گروههای بزرگ مولکولهای کوچک و نوروپپتیدها تقسیم میکنند. (مرکز ملی اطلاعات بیوتکنولوژی)
افزون بر این، یک نورون میتواند چند پیامرسان را بهطور همزمان آزاد کند.
این پدیده Co-transmission نام دارد و نشان میدهد که مغز برای انتقال اطلاعات فقط از یک «کد شیمیایی» استفاده نمیکند.
درواقع، مغز از ترکیبی از:
نوع پیامرسان + نوع گیرنده + زمان آزادسازی + مقدار آزادسازی + محل سیناپس + وضعیت شبکه
برای رمزگذاری اطلاعات استفاده میکند.
چرا یک انتقالدهنده عصبی میتواند اثرهای متفاوتی داشته باشد؟
فرض کنید یک مولکول مشخص در دو منطقه متفاوت مغز آزاد شود.
در منطقه اول، سلول هدف گیرندهای دارد که یک کانال یونی را باز میکند و نورون را تحریک میکند.
در منطقه دوم، همان مولکول به گیرندهای متابوتروپیک متصل میشود که کانال پتاسیمی را فعال میکند و تحریکپذیری نورون را کاهش میدهد.
مولکول یکی است؛ اما نتیجه متفاوت است.
پس:
اثر نوروترانسمیتر = ویژگی مولکول × نوع گیرنده × سلول هدف × مدار عصبی × وضعیت زمانی و فیزیولوژیک
این یکی از مهمترین اصول برای فهم واقعی نوروفیزیولوژی سیناپسی است.
از سیناپس تا رفتار؛ چگونه یک مولکول کوچک میتواند رفتار پیچیده ایجاد کند؟
هیچ انتقالدهنده عصبی بهتنهایی مسئول یک رفتار پیچیده نیست.
برای مثال، یادگیری حاصل تعامل شبکههای:
هیپوکامپ؛
قشر پیشپیشانی؛
آمیگدال؛
تالاموس؛
عقدههای قاعدهای؛
و سایر ساختارهای عصبی
است.
در این شبکهها نیز چندین سیستم پیامرسان ازجمله گلوتامات، GABA، استیلکولین، دوپامین، نورآدرنالین و سروتونین با یکدیگر تعامل دارند.
بنابراین، اگرچه میتوان گفت دوپامین در پاداش یا گلوتامات در پلاستیسیته نقش دارد، هیچکدام را نمیتوان بهتنهایی معادل یک رفتار کامل دانست.
آینده پژوهش درباره انتقالدهندههای عصبی
پژوهش درباره نوروترانسمیترها دیگر صرفاً به اندازهگیری غلظت یک ماده شیمیایی محدود نیست.
امروزه دانشمندان با استفاده از:
Optogenetics
Chemogenetics
In vivo calcium imaging
Fast-scan cyclic voltammetry
Genetically encoded neurotransmitter sensors
Single-cell transcriptomics
Spatial transcriptomics
Connectomics
و روشهای پیشرفته الکتروفیزیولوژی
میتوانند انتقالدهندههای عصبی را با دقت بسیار بیشتری در زمان و مکان مطالعه کنند.
این فناوریها به پژوهشگران اجازه میدهند بپرسند:
یک انتقالدهنده عصبی دقیقاً کجا، چه زمانی، در چه مقدار، از کدام نورون و بر کدام گیرنده اثر گذاشته است؟
پاسخ به همین پرسشها میتواند مسیر آینده درمان بیماریهای مغزی را تغییر دهد.
جمعبندی؛ مغز با چند «ماده شیمیایی» کار نمیکند، بلکه با یک زبان پیچیده ارتباطی سخن میگوید
انتقالدهندههای عصبی را میتوان زبان شیمیایی دستگاه عصبی دانست؛ اما این زبان بسیار پیچیدهتر از آن است که بتوان آن را به چند فرمول ساده مانند «دوپامین = لذت» یا «سروتونین = شادی» تقلیل داد.
گلوتامات در تحریک و پلاستیسیته سیناپسی اهمیت بنیادی دارد.
GABA یکی از مهمترین ترمزهای شبکه عصبی است.
دوپامین در حرکت، انگیزش، یادگیری و پاداش نقش دارد.
سروتونین شبکه گستردهای از فرایندهای رفتاری و فیزیولوژیک را تنظیم میکند.
نورآدرنالین در هشیاری، توجه و پاسخ به اهمیت و استرس نقش دارد.
استیلکولین در حرکت، توجه، یادگیری و حافظه اهمیت دارد.
گلایسین در مهار نخاعی و پردازش حسی نقش دارد.
هیستامین در بیداری و تنظیم برخی رفتارها مشارکت میکند.
آدنوزین ارتباط نزدیکی با متابولیسم و تنظیم خواب دارد.
ATP و سایر پیامرسانهای پورینرژیک نیز در ارتباط نورونها، گلیا و پردازش حسی نقش دارند.
و نوروپپتیدها لایهای گسترده از تنظیم طولانیتر و زمینهای عملکرد شبکههای عصبی را شکل میدهند.
اما مهمتر از خود این مولکولها، شبکهای است که آنها در آن عمل میکنند.
مغز نه با افزایش ساده یک انتقالدهنده عصبی سالم میشود و نه با کاهش یک ماده شیمیایی بیمار میشود. آنچه رفتار و عملکرد مغز را شکل میدهد، حاصل تعامل پیچیده نورونها، گیرندهها، کانالهای یونی، سیناپسها، سلولهای گلیال، مدارهای عصبی، پلاستیسیته سیناپسی، ژنها، محیط و تجربه است.
از همینجا میتوان به یکی از بنیادیترین اصول علوم اعصاب رسید:
در مغز، اهمیت یک پیام شیمیایی فقط به این نیست که «چه مولکولی» آزاد شده است؛ بلکه به این بستگی دارد که «کجا، چه زمانی، از کدام سلول، با چه گیرندهای و در کدام مدار» عمل کرده است.
این نگاه، مرز میان یک توضیح ساده و یک فهم عمیق نوروفیزیولوژیک را مشخص میکند.
در نهایت، مطالعه انتقالدهندههای عصبی پلی است میان نوروفیزیولوژی، نورواناتومی، نوروشیمی، نوروفارماکولوژی، علوم شناختی و نورولوژی. هرچه دانش ما درباره این شبکه پیچیده دقیقتر شود، درک ما از بیماریهای عصبی و روانپزشکی نیز عمیقتر خواهد شد و مسیر طراحی درمانهای هدفمندتر برای مغز هموارتر میشود.
پرسشهای متداول درباره انتقالدهندههای عصبی
انتقالدهنده عصبی چیست؟
انتقالدهنده عصبی یک پیامرسان شیمیایی است که برای انتقال یا تعدیل اطلاعات میان نورونها و سلولهای هدف در دستگاه عصبی مورد استفاده قرار میگیرد.
مهمترین انتقالدهنده عصبی مغز کدام است؟
یک پاسخ واحد وجود ندارد. گلوتامات مهمترین انتقالدهنده تحریکی و GABA مهمترین انتقالدهنده مهاری در مغز بالغ محسوب میشوند؛ اما سیستمهایی مانند دوپامین، سروتونین، نورآدرنالین و استیلکولین نیز برای عملکرد مغز ضروریاند.
آیا دوپامین انتقالدهنده تحریکی است یا مهاری؟
هیچکدام بهصورت مطلق. اثر دوپامین به نوع گیرنده، سلول هدف و مدار عصبی وابسته است. گیرندههای D1-like و D2-like میتوانند مسیرهای سلولی متفاوتی ایجاد کنند. (PubMed Central (PMC))
آیا سروتونین یک انتقالدهنده مهاری است؟
سروتونین را نمیتوان صرفاً مهاری دانست. گیرندههای مختلف 5-HT میتوانند پاسخهای تحریکی، مهاری یا تعدیلی ایجاد کنند. (مرکز ملی اطلاعات بیوتکنولوژی)
مهمترین انتقالدهنده مهاری مغز چیست؟
GABA مهمترین انتقالدهنده عصبی مهاری در مغز بالغ است.
مهمترین انتقالدهنده تحریکی مغز چیست؟
گلوتامات مهمترین انتقالدهنده عصبی تحریکی در سیستم عصبی مرکزی است.
انتقالدهندههای عصبی چگونه از سیناپس حذف میشوند؟
از طریق بازجذب، تجزیه آنزیمی، انتشار و برداشت توسط سلولهای دیگر، ازجمله سلولهای گلیال.
آیا انتقالدهندههای عصبی با بیماری پارکینسون ارتباط دارند؟
بله. کاهش نورونهای دوپامینرژیک مسیر نیگروستریاتال یکی از تغییرات کلیدی در بیماری پارکینسون است.
آیا انتقالدهندههای عصبی در آلزایمر نقش دارند؟
بله. سیستم کولینرژیک، گلوتاماترژیک و سایر سیستمهای پیامرسان عصبی در جنبههای مختلف بیماری آلزایمر مورد مطالعه قرار گرفتهاند.
آیا کمبود سروتونین علت قطعی افسردگی است؟
خیر. رابطه افسردگی و سیستم سروتونرژیک پیچیده است و افسردگی را نمیتوان صرفاً با «کمبود سروتونین» توضیح داد.
ورود/ ثبت نام با جیمیل
