انواع جدید داروها: تصویربرداری عصبی پیش‌بینی‌کننده و پزشکی شخصی‌سازی‌شده

New Types of Drugs

Most doctors still recommend medication as the first line of treatment for neurological and psychiatric disorders. The antidepressants, antipsychotics, and other mind-altering medications used today have been tested in extensive clinical trials and remain largely unchanged from their prototypes developed in the 1950s. Each of these classes of drugs is now filled with subsequent generations of closely related drugs designed to interact more selectively with their targets, producing better therapeutic effects and fewer side effects, in some cases. Nevertheless, these are just slightly improved copies of one another. Truly novel drug candidates are rare, and hard to develop.

انواع جدید داروها

اکثر پزشکان هنوز دارو را به عنوان خط اول درمان اختلالات عصبی و روانی توصیه می‌کنند. داروهای ضد افسردگی، ضد روان پریشی و سایر داروهای تغییر دهنده ذهن که امروزه مورد استفاده قرار می‌گیرند، در آزمایشات بالینی گسترده آزمایش شده‌اند و تا حد زیادی نسبت به نمونه‌های اولیه خود که در دهه 1950 توسعه یافته‌اند، بدون تغییر باقی مانده‌اند. هر یک از این دسته‌های دارویی اکنون مملو از نسل‌های بعدی داروهای نزدیک به هم هستند که برای تعامل انتخابی‌تر با اهداف خود طراحی شده‌اند و در برخی موارد اثرات درمانی بهتر و عوارض جانبی کمتری ایجاد می‌کنند. با این وجود، اینها فقط کپی‌های کمی بهبود یافته از یکدیگر هستند. نامزدهای دارویی واقعاً جدید نادر هستند و توسعه آنها دشوار است.

MRI scans can provide detailed images of brain tissue. Here, it displays tissue high in water and fat content in white.

اسکن‌های MRI می‌توانند تصاویر دقیقی از بافت مغز ارائه دهند. در اینجا، بافتی با محتوای آب و چربی بالا به رنگ سفید نمایش داده شده است.

One of the biggest challenges in developing new drugs to treat neurological or psychiatric problems is finding molecules that can cross the protective blood-brain barrier-tightly packed endothelial cells lining blood vessels restrict the kinds of molecules that can enter the brain. While this barrier’s fortress-like quality is good for normal function, it prevents most drugs delivered by typical means— including pills, patches, injections, or enemas – from having any useful therapeutic effects within the brain. Scientists have had to design extremely tiny molecules or adopt ingenious strategies such as nanoparticles that shuttle in drugs, enzymes that activate molecules after they’ve “snuck through” the barrier, and antibodies that were specifically engineered for the brain.

یکی از بزرگترین چالش‌ها در توسعه داروهای جدید برای درمان مشکلات عصبی یا روانی، یافتن مولکول‌هایی است که بتوانند از سد خونی-مغزی محافظ عبور کنند. سلول‌های اندوتلیال محکم بسته‌بندی شده که رگ‌های خونی را می‌پوشانند، انواع مولکول‌هایی را که می‌توانند وارد مغز شوند، محدود می‌کنند. در حالی که کیفیت قلعه‌مانند این سد برای عملکرد طبیعی خوب است، اما مانع از آن می‌شود که اکثر داروهایی که به روش‌های معمول – از جمله قرص‌ها، چسب‌ها، تزریق‌ها یا تنقیه – تحویل داده می‌شوند، اثرات درمانی مفیدی در مغز داشته باشند. دانشمندان مجبور بوده‌اند مولکول‌های بسیار کوچکی را طراحی کنند یا استراتژی‌های هوشمندانه‌ای مانند نانوذراتی که داروها را در خود جای می‌دهند، آنزیم‌هایی که مولکول‌ها را پس از “عبور” از سد فعال می‌کنند، و آنتی‌بادی‌هایی که به طور خاص برای مغز مهندسی شده‌اند، اتخاذ کنند.

Preliminary trials of drugs that use the body’s own immune system to confront and clear unwanted proteins from the brain have sparked a great deal of interest, particularly in the Alzheimer’s disease community. When mice and monkeys receive a vaccine that contains a major component of amyloid plaques, their immune systems develop antibodies capable of traveling to the brain and “tagging” the amyloid-beta plaques that are the hall- mark of Alzheimer’s disease. This tagging seems to alert microglial cells in the brain, which head for the plaques and try to remove them. In some experiments, mice bred to develop an Alzheimer’s-like disease remembered how to navigate through a Morris water maze, after being vaccinated- indicating that such vaccines might also relieve symptoms of the disease.

آزمایش‌های اولیه داروهایی که از سیستم ایمنی بدن خود برای مقابله و پاکسازی پروتئین‌های ناخواسته از مغز استفاده می‌کنند، توجه زیادی را به ویژه در جامعه بیماری آلزایمر برانگیخته است. وقتی موش‌ها و میمون‌ها واکسنی دریافت می‌کنند که حاوی جزء اصلی پلاک‌های آمیلوئید است، سیستم ایمنی آنها آنتی‌بادی‌هایی تولید می‌کند که قادر به سفر به مغز و “برچسب‌گذاری” پلاک‌های آمیلوئید بتا هستند که مشخصه بیماری آلزایمر هستند. به نظر می‌رسد این برچسب‌گذاری، سلول‌های میکروگلیال در مغز را هوشیار می‌کند که به سمت پلاک‌ها می‌روند و سعی می‌کنند آنها را از بین ببرند. در برخی آزمایش‌ها، موش‌هایی که برای ابتلا به بیماری شبیه آلزایمر پرورش داده شده بودند، پس از واکسیناسیون، نحوه حرکت در هزارتوی آبی موریس را به خاطر آوردند – که نشان می‌دهد چنین واکسن‌هایی ممکن است علائم بیماری را نیز تسکین دهند.

In the past, however, many Alzheimer’s vaccines have failed in later-stage clinical trials. One reason for these failures was the development of harmful side effects. Several human participants experienced severe inflammation when their brains reacted to the antibodies against its proteins. Since then, newer approaches have engineered antibodies or antibody fragments that bind to their specific targets without triggering an autoimmune response. Other re- searchers have engineered double-duty antibodies. These use one end to sneak into the brain by binding to a receptor on the blood-brain barrier. Once inside, the antibody’s other end can cut off production of harmful amyloid- beta proteins even before plaques form.

با این حال، در گذشته، بسیاری از واکسن‌های آلزایمر در آزمایش‌های بالینی مراحل بعدی شکست خورده‌اند. یکی از دلایل این شکست‌ها، ایجاد عوارض جانبی مضر بود. چندین شرکت‌کننده انسانی هنگامی که مغزشان به آنتی‌بادی‌های علیه پروتئین‌های آن واکنش نشان داد، التهاب شدیدی را تجربه کردند. از آن زمان، رویکردهای جدیدتر، آنتی‌بادی‌ها یا قطعات آنتی‌بادی را مهندسی کرده‌اند که بدون ایجاد پاسخ خودایمنی به اهداف خاص خود متصل می‌شوند. سایر محققان، آنتی‌بادی‌های دو منظوره را مهندسی کرده‌اند. این آنتی‌بادی‌ها از یک سر برای ورود مخفیانه به مغز با اتصال به گیرنده‌ای روی سد خونی-مغزی استفاده می‌کنند. پس از ورود، سر دیگر آنتی‌بادی می‌تواند تولید پروتئین‌های مضر آمیلوئید بتا را حتی قبل از تشکیل پلاک‌ها قطع کند.

By contrast, some therapies aim to boost helpful peptides and proteins called trophic factors, which are native to the brain. Neurotrophic factors support the growth and survival of specific groups of neurons. Scientists hope to modify these factors to reduce the amount of cell death in various neurodegenerative diseases.

در مقابل، برخی از درمان‌ها با هدف تقویت پپتیدها و پروتئین‌های مفید به نام فاکتورهای تروفیک که بومی مغز هستند، انجام می‌شوند. فاکتورهای نوروتروفیک از رشد و بقای گروه‌های خاصی از نورون‌ها پشتیبانی می‌کنند. دانشمندان امیدوارند این عوامل را اصلاح کنند تا میزان مرگ سلولی در بیماری‌های مختلف عصبی کاهش یابد.

The possible value of at least one trophic factor — nerve growth factor (NGF) has already been demonstrated in several preclinical and early stage clinical trials. NGF slows the destruction of cholinergic neurons that plays a role in the cognitive decline of Alzheimer’s disease. Injecting NGF into patients’ brains stimulated the regeneration of these neurons and induced sprouting of new nerve fibers around the injection site. In some cases, evidence of this sprouting lasted up to 10 years after the initial therapy.

ارزش احتمالی حداقل یک فاکتور تروفیک – فاکتور رشد عصبی (NGF) – در چندین آزمایش بالینی پیش‌بالینی و مراحل اولیه نشان داده شده است. NGF تخریب نورون‌های کولینرژیک را که در زوال شناختی بیماری آلزایمر نقش دارند، کند می‌کند. تزریق NGF به مغز بیماران، بازسازی این نورون‌ها را تحریک کرده و باعث جوانه زدن فیبرهای عصبی جدید در اطراف محل تزریق می‌شود. در برخی موارد، شواهد این جوانه زدن تا 10 سال پس از درمان اولیه ادامه داشت.

Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) is showing potential for treating Alzheimer’s disease, as well as Huntington’s, Parkinson’s, ALS, and Rett syndrome. Moreover, the effects of boosting BDNF could even be stronger than those of NGF. But, in an interesting twist, the inhibition of some neurotrophic factors such as the neurite outgrowth inhibitor might also benefit patients. Studies have found that neurite outgrowth inhibitor is upregulated in the early stages of motor disease, and having too much of it around could prevent nerve regeneration. Scientists are now conducting clinical trials in which patients with ALS and spinal cord injuries receive custom-made antibodies to disable the neurite outgrowth inhibitor protein.

فاکتور نوروتروفیک مشتق از مغز (BDNF) پتانسیل درمان بیماری آلزایمر و همچنین هانتینگتون، پارکینسون، ALS و سندرم رت را نشان می‌دهد. علاوه بر این، اثرات تقویت BDNF حتی می‌تواند قوی‌تر از NGF باشد. اما، در یک چرخش جالب، مهار برخی از عوامل نوروتروفیک مانند مهارکننده رشد نوریت نیز ممکن است برای بیماران مفید باشد. مطالعات نشان داده‌اند که مهارکننده رشد نوریت در مراحل اولیه بیماری حرکتی افزایش می‌یابد و وجود بیش از حد آن می‌تواند از بازسازی عصب جلوگیری کند. دانشمندان اکنون در حال انجام آزمایش‌های بالینی هستند که در آن بیماران مبتلا به ALS و آسیب‌های نخاعی آنتی‌بادی‌های سفارشی برای غیرفعال کردن پروتئین مهارکننده رشد نوریت دریافت می‌کنند.

Ultimately, the ever-increasing global demand for therapies for neurological and mental diseases is a strong motivator for scientists and doctors in this field.

در نهایت، تقاضای جهانی روزافزون برای درمان بیماری‌های عصبی و روانی، انگیزه‌ای قوی برای دانشمندان و پزشکان در این زمینه است.

PREDICTIVE NEUROIMAGING AND PERSONALIZED MEDICINE

As we gain understanding of the anatomical and functional changes underlying neurological illnesses, it becomes increasingly clear that these changes provide clues for earlier detection – even before symptoms appear. Many disorders, such as Alzheimer’s disease, are accompanied by specific brain activity and structural changes that can be tracked over time using MRI. By comparing this information with a baseline model of a healthy brain, researchers hope to predict which patients might one day develop neurological problems.

تصویربرداری عصبی پیش‌بینی‌کننده و پزشکی شخصی‌سازی‌شده

با افزایش درک ما از تغییرات آناتومیکی و عملکردی زمینه‌ساز بیماری‌های عصبی، به‌طور فزاینده‌ای آشکار می‌شود که این تغییرات سرنخ‌هایی برای تشخیص زودهنگام – حتی قبل از بروز علائم – ارائه می‌دهند. بسیاری از اختلالات، مانند بیماری آلزایمر، با فعالیت خاص مغز و تغییرات ساختاری همراه هستند که می‌توان آن‌ها را در طول زمان با استفاده از MRI ​​ردیابی کرد. محققان امیدوارند با مقایسه این اطلاعات با یک مدل پایه از یک مغز سالم، پیش‌بینی کنند که کدام بیماران ممکن است روزی دچار مشکلات عصبی شوند.

Although it is still too early for these “markers” to be used as clinical reference points, they could pave the way for objective diagnoses of brain disorders, much as electrocardiograms and laboratory tests are currently used to reveal heart problems. The first step in this process is to produce a generic brain template by averaging the images from hundreds of randomly selected MRI scans. Scientists can then use machine-learning software to characterize the sets of healthy brain scans and the sets of scans known to show disease-associated changes.

اگرچه هنوز برای استفاده از این «نشانگرها» به عنوان نقاط مرجع بالینی خیلی زود است، اما می‌توانند راه را برای تشخیص عینی اختلالات مغزی هموار کنند، همانطور که در حال حاضر از الکتروکاردیوگرام و آزمایش‌های آزمایشگاهی برای تشخیص مشکلات قلبی استفاده می‌شود. اولین قدم در این فرآیند، تولید یک الگوی کلی مغز با میانگین‌گیری از تصاویر صدها اسکن MRI تصادفی انتخاب شده است. سپس دانشمندان می‌توانند از نرم‌افزار یادگیری ماشینی برای توصیف مجموعه اسکن‌های مغز سالم و مجموعه اسکن‌هایی که تغییرات مرتبط با بیماری را نشان می‌دهند، استفاده کنند.

Data from predictive neuroimaging can also be useful for guiding personalized treatment options and assessing a treatment’s clinical effectiveness. In studies of major depression, for example, patients whose brain scans showed an overactive amygdala (a brain region involved in emotional processing) were more likely to respond to psychotherapy. However, patients who exhibited higher activity in the anterior insula (another brain region involved in emotions) tended to improve with medication, but not with psychotherapy. In the future, psychiatrists could offer patients the best possible course of treatment based on their own biological characteristics, rather than relying only on symptoms or treatment preferences.

داده‌های حاصل از تصویربرداری عصبی پیش‌بینی‌کننده همچنین می‌تواند برای هدایت گزینه‌های درمانی شخصی‌سازی شده و ارزیابی اثربخشی بالینی یک درمان مفید باشد. به عنوان مثال، در مطالعات افسردگی اساسی، بیمارانی که اسکن مغز آنها آمیگدال بیش‌فعال (ناحیه‌ای از مغز که در پردازش عاطفی دخیل است) را نشان می‌داد، بیشتر به روان‌درمانی پاسخ می‌دادند. با این حال، بیمارانی که فعالیت بالاتری در اینسولای قدامی (ناحیه دیگری از مغز که در احساسات دخیل است) نشان می‌دادند، با دارو بهبود می‌یافتند، اما با روان‌درمانی بهبود نمی‌یافتند. در آینده، روانپزشکان می‌توانند به جای تکیه صرف بر علائم یا ترجیحات درمانی، بهترین دوره درمانی ممکن را بر اساس ویژگی‌های بیولوژیکی خود بیماران ارائه دهند.