دفاع سیستم ایمنی میزبان، پپتید آمیلوئید بتا و بیماری آلزایمر

دفاع سیستم ایمنی میزبان، پپتید آمیلوئید بتا و بیماری آلزایمر

یک مطالعۀ اخیر اثبات می‌کند آمیلوئید بتا (Aβ) می‌تواند به‌عنوان یک پپتید ضدمیکروبی عمل نماید، داده‌های بیشتری نشان می‌دهند باکتری‌ها و قارچ قادر به شکل‌گیری رسوب آمیلوئید بتا (Aβ) هستند. این داده‌ها نشان‌دهندۀ تعامل پیچیده‌ای بین عملکرد طبیعی Aβ، تجمع آن در مغز، و دفاع سیستم ایمنی میزبان می‌باشد.

پیشنهاد می‌شود که رویداد تجمع آمیلوئید بتا (Aβ) در مغز به عنوان محرک بحرانی و راه‌انداز آبشار تحلیل‌برندۀ عصبی عمل می‌کند که منجر به بیماری آلزایمر (AD) می‌شود. رابرت موآیر، رودالف تانزی و همکارانش در تحقیقی فوق‌العاده و جدید، شواهد قانع‌کننده‌ای ارائه نمودند که Aβ می‌تواند به‌عنوان پپتید ضدمیکروبی (AMP) عمل نماید و بنابراین ممکن است Aβ اضافه بر نقش پاتولوژیکی در مغز، نقش فیزیولوژی نیز داشته باشد.

Aβ بر اثر فعالیت متوالی دو پروتئاز (β-سِکرتاز و γ- سِکرتاز) بر پروتئین پیش‌ساز آمیلوئید (APP) حاصل می‌شود. تعداد آمینواسیدهای گونه‌های Aβ ترشح‌شده در محدودۀ 34 تا 42 متغیر است. از نظر فیزیولوژیکی، شکل 40 اسید‌آمینه‌ای آمیلوئید بتا (Aβ۴۰) گونۀ اصلی است، درحالی‌که گونه‌‌هایی مانند Aβ۴۰ در مقادیر کمتر تولید می‌شوند. مطالعات متعددی نشان دادند که Aβ۴۰، مستعدترین فرم Aβ برای انباشتگی است، و مطالعات ژنتیک بیشتر 42‌Aβ را به‌عنوان گونۀ حیاتی در رابطه با راه‌اندازی تجمع Aβ در مغز فرد دارای AD مستلزم دانستند.

β-سِکرتاز و γ- سِکرتاز دارای انبوهی از سوبستراهای پروتئینی غشایی نوع ۱ هستند. تصور می‌شود برش‌های پی‌درپی پروتئین‌های تراغشایی مانند APP توسط این آنزیم‌ها (یا بوسیلۀ سایر sheddase بجای β-سِکرتاز) نمایانگر راهی است برای کاهش پروتئین تراغشایی و یا، در برخی موارد، تولید یک سیگنال تراغشایی بوسیلۀ آزادسازی یک ناحیۀ درون سلولیِ از نظر بیولوژیکی فعال، از غشا می‌باشد. فرآیند اخیر، که به‌عنوان یک پروتئولیز درون غشایی تنظیم شده شناخته می‌شود، عملکرد واضحی دارد، اما تا به این تاریخ، توافق کلی در این حوزه این بوده است که تولید Aβ _ و تکه‌های شبیه Aβ از سایر پروتئین‌ها _ تنها یک محصول فرعی غیرعملیاتی این تشکیلات است.

این مطالعۀ جدید براساس مشاهدات قبلی که Aβ، به‌عنوان یک پپتید تجمع‌گرای کوچک آمفیفیلیک ، از نظر بیوفیزیکی به خانوادۀ بزرگی از AMP‌های کدگذاری شده مختص میزبان شباهت دارند و نیز بر مبنای داده‌های آزمایشگاهی که نشان می‌دهند Aβ دارای فعالیت ضدمیکروبی می‌باشد، استوار است. کومار و همکارانش این مشاهدات را گسترش دادند تا فعالیت ضدمیکروبی Aβ را داخل بدن موجود زنده نشان دهند. یک مدل موش تراریخته، که جهت تولید مقادیر نسبتاً بالای 42‌Aβ در مغز مهندسی گردید، مقاومت ارتقایافته‌ای نسبت به مرگ ناشی از تزریق درون مغزی باکتری سالمونلا تیفی‌موریم نشان داد. همینطور، نِماتُدهایی که 42‌Aβ را بیش از حد بیان نمودند در مقابل قارچ و عفونت باکتریایی محافظت گردیدند.

سلولهایی که به‌طور خاص برای بیان بیش از حد طیفی از پپتیدهای Aβ، یا 40‌Aβ، یا فقط 42‌Aβ مهندسی شدند نیز در برابر کشته شدن با قارچ و باکتریها مقاوم بودند. علاوه بر این، تعامل بین Aβ و قارچ منجر به رشد هسته‌زایی فیبریل‌های Aβ در ساختارهای شبیه آمیلوئید گردید که قارچ را بدام انداخت، سازوکاری که شبیه فعالیت ضدمیکروبی بسیاری از AMP‌ها می‌باشد (تصویر‌1). بهترین مستندسازی این پدیده‌ها در تبارهای سلولی بود که صرفاً 42‌Aβ را بیش از حد بیان می‌نمودند. پپتیدهای Aβ _ بویژه 42‌Aβ_ قدرتمندتر از نمونۀ اولیۀ انسانی AMP LL-37، با فعالیت AMP قابل‌ملاحظه در غلظتهای نانومولار در حال مشاهده بودند.

میکروب‌ها توانایی کاشتن رسوب آمیلوئید را نه تنها در کشت سلولی بلکه در هر دو مورد نِماتُدها و موشهای تراریختۀ دارای بیان بیش از حد ژن Aβ نشان دادند. نِماتُدهای مبتلا شده به قارچ، در دیوارۀ روده آمیلوئید Aβ ایجاد نمودند و این آمیلوئید به‌نظر می‌آمد سلولهای قارچ را احاطه کرده و بدام انداخته است. در مدل موشی دارای Aβ بیش از حد بیان شده، تزریق سالمونلای تیفی‌موریوم در مغز طی یک تا دو روز، دوباره از طریق بدام‌اندازی ظاهری باکتریها بوسیلۀ فیبریل‌های آمیلوئید، باعث القای رسوبهای آمیلوئید Aβ گردید.

این حوزه چطور باید به این داده‌ها پاسخ دهد، و اشارات درمانی و پاتوفیزیولوژیکی بالقوه چه هستند؟ در این مرحله، شاید گفتن آن خیلی زود باشد. این مطالعات خودشان، تاحد زیادی، تمام و کمال و قانع‌کننده‌اند و، با در نظر‌گرفتن ثبات و وسعت داده‌ها، منطقی است که نتیجه بگیریم پپتیدهای Aβ، بویژه 42‌Aβ، اگر با غلظت کافی حضور داشته باشند می‌توانند دارای فعالیت AMP باشند.

“مطالعۀ جدید براساس مشاهدات قبلی استوار است … که Aβ دارای فعالیت ضدمیکروبی است، تعامل بین Aβ و قارچ منجر به رشد هسته‌زایی فیبریل Aβ در ساختارهایی شبیه آمیلوئید گردید.”

توجه داشته باشید که، تنها روند بسیار جزیی در جهت مرگ شدت‌یافته در تبار یک موش دارای APP سرکوب‌شده که به صورت داخل جمجمه‌ای به باکتری سالمونلا تیفی‌موریوم مبتلا شده بود، مشاهده گردید. کومار و همکارانش به داده‌های بیشتری متوسل می‌شوند که اشاره دارند موشهایی که بدلیل سرکوب ژن یک β-سِکرتاز، Aβ تولید نمی‌کنند می‌توانند ناهنجاریهای سیستم ایمنی را نشان دهند و مستعد عفونت هستند. بااین وجود، این تبار موش فاقد پروتئاز β-سِکرتاز‌2 همسان نیز بود. علاوه بر این، هر دو مورد β-سِکرتاز‌1 و β-سِکرتاز‌2 به میزان محسوسی در سلولهای ایمنی بیان می‌شوند. بنابراین، این داده‌ها تنها می‌توانند به‌عنوان شواهد تصادفی دیده شوند. از این گذشته، Aβ موش که با Aβ انسان بواسطۀ سه اسیدآمینه فرق دارد نسبت به Aβ انسانی کمتر تجمع‌گرا است، که این سؤال را مطرح می‌نماید آیا ویژگیهای قدرتمند AMP تنها منحصر به Aβ انسانی است.

با در‌نظر‌گرفتن اینکه داده‌های اخیر از بدن موجود زنده، از مدلهای بیان بیش از حد مشتق می‌شوند که یا منحصراً 42‌Aβ را بیان می‌کنند یا در جهت تولید 42‌Aβ متمایل هستند، مناسب است که روی ارتباط فیزیولوژیکی این یافته‌ها تأمل نماییم. در شرایط عادی، 40‌Aβ حداقل دو تا پنج برابر فراوان‌تر از 42‌Aβ است و می‌تواند از تجمع 42‌Aβ ممانعت نماید. مطالعات بلندمدت بوسیلۀ عوامل بیماریزای میکروبی که می‌توانند میزبان را به سرعت بکشند چالش‌برانگیز هستند، از این‌رو، امکانپذیر است که عفونتهای مزمن یا نیمه‌حاد از طریق مقادیر بیشتر-فیزیولوژیکی و نسبتهای Aβ قابل تعدیل شدن باشند.

از نظر تئوری، داده‌های جدید اشاراتی برای کارآزمایی‌های مداوم دارند که در حال مطالعۀ اثرات انواع عامل‌های ضد‌Aβ (در حال حاضر، بازدارنده‌های β-سِکرتاز و آنتی‌بادیها) در هر دو مورد AD دارای علایم و با علایم اولیۀ بیماری هستند، که در آن افرادی که در معرض این عاملها قرار می‌گیرند ممکن است بیشتر مستعد ابتلا باشند. اما داده‌های در دسترس عموم از این کارآزمایی‌ها، چنین ارتباطی را پشتیبانی نمی‌کنند. با در‌نظر‌گرفتن نظارت دقیق این کارآزمایی‌ها، حتی یک سیگنال کوچک مرتبط با سرایت‌های افزایش‌یافته مورد‌توجه قرار گرفته و خواهد گرفت.

در رابطه با ارتباط پاتوفیزیولوژیکی، این ایده که عوامل بیماریزا کاشتن آمیلوئید در مغز موش را طی یک تا دو روز براه می‌اندازند، هم جالب و هم بحث‌برانگیز است. مسئلۀ بغرنج اصلی برای این حوزه همواره این بوده است که چطور Aβ، که معمولاً در مقادیر نانومولار حضور دارد، شروع به تجمع در مغز می‌نماید؛ در مطالعات آزمایشگاهی، حتی 42‌Aβ خالص بصورت آمیلوئید تجمع نمی‌کنند تا اینکه در مقادیر نزدیک به میکرومولار حضور داشته باشند. علاوه بر این، تزریق تجمع‌های 42‌Aβ شکل‌گیری آمیلوئید را تا روزها بذرپاشی نمی‌کند بلکه معمولاً به ماههای زیادی نیاز دارد تا رسوب‌گذاری شتاب‌یافته مشاهده شود. در نتیجه، مطالعۀ کنونی این سؤال را مطرح می‌کند که آیا میکروب‌ها نقش حیاتی در براه‌اندازی شکل‌گیری آمیلوئید و آبشار پاتولوژیکی متعاقب آن که منجر به AD می‌شود، دارند.

طی سالها، پژوهش‌های بیشماری، با کیفیت بسیار نابرابر، بر حسب شرایط ابتلا یا حضور میکروب‌های متعدد در مغز فرد مُرده را به AD ارتباط داده‌اند. همانطورکه کومار و همکارانش به سبکی متوازن و با اختلافی ظریف بحث می‌نمایند، این مطالعۀ جدید احتمال دارد علاقه به آن مشاهدات را تجدید کند. از این گذشته، با در نظر‌گرفتن علاقۀ روبه رشد به نقش جهانی سیستم ایمنی ذاتی در AD، این یافته‌ها بایستی انبوهی از مطالعات بعدی را برانگیزند که احتمال اثر متقابل پیچیده بین Aβ (که مطمئناً به نظر می‌رسد قابلیت فعالیت به‌عنوان یک AMP را داشته باشد)، سایر عوامل درونی سیستم ایمنی، رسوب آمیلوئید، میکروب‌ها، و ایجاد بیماری AD را کشف نمایند.