لوپوس و زوال عقل؛ آیا لوپوس اریتماتوز سیستمیک خطر آلزایمر و دمانس عروقی را افزایش می‌دهد؟

لوپوس اریتماتوز سیستمیک و زوال عقل؛ وقتی التهاب خودایمنی به مغز می‌رسد

مطالعه‌ای جمعیتی درباره ارتباط SLE با بیماری آلزایمر و زوال عقل عروقی

آیا بیماری‌های خودایمنی فقط مفاصل، پوست، کلیه‌ها و سایر اندام‌های محیطی را درگیر می‌کنند، یا ممکن است پیامدهای آنها تا پیچیده‌ترین ساختار بدن، یعنی مغز، نیز امتداد پیدا کند؟

این پرسش در سال‌های اخیر به یکی از موضوعات مهم در مرز مشترک میان روماتولوژی، نورولوژی، علوم اعصاب و نوروانفلامیشن تبدیل شده است. شواهد علمی نشان می‌دهند که برخی بیماری‌های خودایمنی سیستمیک ممکن است با تغییر در عملکرد عصبی، اختلال شناختی و افزایش خطر انواع خاصی از دمانس همراه باشند.

در میان این بیماری‌ها، لوپوس اریتماتوز سیستمیک (Systemic Lupus Erythematosus; SLE) جایگاه ویژه‌ای دارد؛ بیماری‌ای پیچیده که می‌تواند تقریباً هر دستگاهی از بدن را تحت تأثیر قرار دهد و در برخی بیماران، سیستم عصبی مرکزی را نیز درگیر کند.

یک مطالعه ملی مبتنی بر جمعیت در کره جنوبی که در سال ۲۰۲۱ در مجله PLOS ONE منتشر شد، شواهد قابل توجهی درباره ارتباط میان بیماری‌های روماتیسمی سیستمیک و دمانس ارائه کرد. یافته مهم این پژوهش آن بود که در میان بیماری‌های بررسی‌شده، ارتباط میان SLE و زوال عقل از همه برجسته‌تر بود.

یافته کلیدی؛ SLE و افزایش خطر دمانس

پژوهشگران با استفاده از یک پایگاه داده ملی، ارتباط میان دمانس و چند بیماری روماتیسمی سیستمیک شامل:

• لوپوس اریتماتوز سیستمیک (SLE)

• آرتریت روماتوئید (RA)

• سندرم شوگرن (SS)

• بیماری بهجت (BD)

را بررسی کردند.

نتیجه قابل توجه این بود که SLE با افزایش معنی‌دار خطر دمانس همراه بود، در حالی که چنین ارتباط معنی‌داری برای بیماری‌های روماتیسمی دیگر مشاهده نشد.

در تحلیل‌های پژوهش، SLE با افزایش احتمال ابتلا به بیماری آلزایمر (Alzheimer’s disease; AD) و به‌ویژه زوال عقل عروقی (Vascular Dementia; VaD) همراه بود.

بر اساس گزارش مطالعه، برای بیماری آلزایمر نسبت شانس حدود 2.29 و برای زوال عقل عروقی حدود 4.54 گزارش شد.

این اعداد از منظر علوم اعصاب اهمیت ویژه‌ای دارند؛ زیرا نشان می‌دهند که رابطه میان SLE و اختلال شناختی ممکن است صرفاً پیامد افزایش سن یا وجود بیماری‌های متعدد همراه نباشد، بلکه فرآیندهای اختصاصی مرتبط با بیماری خودایمنی نیز در این ارتباط نقش داشته باشند.

چرا لوپوس می‌تواند مغز را تحت تأثیر قرار دهد؟

برای درک ارتباط SLE و دمانس باید از نگاه صرفاً «بیماری روماتیسمی» فراتر رفت.

SLE یک بیماری خودایمنی سیستمیک است که در آن سیستم ایمنی، آنتی‌بادی‌ها و مسیرهای التهابی می‌توانند علیه ساختارهای مختلف بدن فعال شوند.

مغز نیز از این فرایندها مصون نیست.

یکی از مفاهیم مهم در این زمینه، Neuropsychiatric Systemic Lupus Erythematosus (NPSLE) یا لوپوس عصبی‌روانی است.

درگیری عصبی در SLE می‌تواند طیفی گسترده از تظاهرات را شامل شود؛ از اختلالات شناختی و تغییرات خلقی گرفته تا تشنج، بیماری‌های عروقی مغز و سایر اختلالات عصبی.

بنابراین، زمانی که درباره ارتباط SLE و دمانس صحبت می‌کنیم، باید مجموعه‌ای از مسیرهای احتمالی را هم‌زمان در نظر بگیریم.

سد خونی–مغزی؛ مرز حیاتی میان خون و مغز

یکی از مهم‌ترین ساختارهایی که در ارتباط میان بیماری‌های خودایمنی و مغز مورد توجه قرار گرفته، سد خونی–مغزی (Blood–Brain Barrier; BBB) است.

BBB به‌طور طبیعی ورود بسیاری از مولکول‌ها، سلول‌ها و عوامل بالقوه آسیب‌رسان از جریان خون به بافت عصبی را محدود می‌کند.

اما التهاب سیستمیک، اختلال عملکرد اندوتلیوم عروقی و فرایندهای ایمنی می‌توانند یکپارچگی این سد را تغییر دهند.

در چنین شرایطی، نفوذپذیری سد خونی–مغزی ممکن است افزایش پیدا کند و تعامل میان سیستم ایمنی و بافت عصبی شدت بگیرد.

از منظر نوروانفلامیشن، این موضوع اهمیت بسیار زیادی دارد؛ زیرا فعال‌شدن سلول‌های ایمنی و مسیرهای التهابی در محیط عصبی می‌تواند به اختلال عملکرد نورون‌ها و شبکه‌های عصبی منجر شود.

اتوآنتی‌بادی‌ها؛ آیا سیستم ایمنی مستقیماً با مغز وارد تعامل می‌شود؟

یکی از فرضیه‌های مهم درباره NPSLE نقش اتوآنتی‌بادی‌هاست.

در برخی بیماران مبتلا به SLE، آنتی‌بادی‌هایی علیه مولکول‌ها و ساختارهای مرتبط با سیستم عصبی شناسایی شده‌اند.

از جمله موارد مورد توجه، آنتی‌بادی‌های ضد گیرنده NMDA هستند.

گیرنده‌های N-methyl-D-aspartate (NMDA) از عناصر مهم انتقال عصبی گلوتاماترژیک هستند و در فرآیندهایی مانند:

• یادگیری

• حافظه

• پلاستیسیته سیناپسی

• تنظیم عملکرد شبکه‌های عصبی

نقش دارند.

گیرنده‌های NMDA در مناطقی از مغز از جمله هیپوکامپ و آمیگدال بیان می‌شوند؛ بنابراین اختلال در عملکرد آنها از نظر نظری می‌تواند پیامدهای شناختی و عصبی داشته باشد.

مطالعه مورد بحث نیز به وجود آنتی‌بادی‌های ضد NMDA در بخشی از بیماران SLE اشاره کرده است.

البته باید تأکید کرد که وجود چنین آنتی‌بادی‌هایی به‌تنهایی به معنای ایجاد دمانس نیست و رابطه علّی میان یک اتوآنتی‌بادی خاص و زوال شناختی همچنان نیازمند بررسی‌های دقیق‌تر است.

التهاب مزمن؛ حلقه اتصال میان SLE و اختلال شناختی

یکی از مهم‌ترین مفاهیمی که می‌تواند ارتباط میان SLE و اختلال شناختی را توضیح دهد، التهاب مزمن سیستمیک و نوروانفلامیشن است.

فعالیت مداوم سیستم ایمنی می‌تواند محیطی التهابی ایجاد کند که در آن میانجی‌های مختلف التهابی، عملکرد عروقی و سلول‌های عصبی را تحت تأثیر قرار می‌دهند.

التهاب مزمن ممکن است از طریق چند مسیر به مغز آسیب برساند:

التهاب سیستمیک ← اختلال عملکرد عروقی ← اختلال سد خونی–مغزی ← فعال‌شدن سلول‌های گلیال ← نوروانفلامیشن ← اختلال سیناپسی و عصبی ← اختلال شناختی

این مسیر البته یک مدل مفهومی است و نباید آن را به‌عنوان یک زنجیره علّی قطعی در همه بیماران SLE تلقی کرد.

با این حال، چنین چارچوبی می‌تواند توضیح دهد که چرا بیماری‌های سیستمیک مزمن ممکن است در طول زمان با پیامدهای عصبی همراه شوند.

ارتباط SLE با زوال عقل عروقی؛ یک سرنخ بسیار مهم

یکی از برجسته‌ترین یافته‌های مطالعه، ارتباط SLE با Vascular Dementia (VaD) بود.

زوال عقل عروقی در اثر آسیب‌های عروقی مغز ایجاد می‌شود و عواملی مانند سکته مغزی، بیماری عروق کوچک مغزی و اختلالات مزمن عروقی در ایجاد آن نقش دارند.

SLE می‌تواند از جنبه‌های مختلف با سیستم عروقی تعامل داشته باشد.

التهاب، اختلال عملکرد اندوتلیوم، افزایش فعالیت ایمنی، استعداد ترومبوتیک و برخی عوارض قلبی–عروقی مرتبط با بیماری می‌توانند محیطی ایجاد کنند که سلامت عروق مغزی را تهدید کند.

در نتیجه، یکی از فرضیه‌های مهم این است که در بخشی از بیماران SLE، آسیب عروقی مغز ممکن است یکی از مسیرهای اصلی ارتباط بیماری سیستمیک با اختلال شناختی باشد.

این مسئله اهمیت «مغز–عروق» را در SLE برجسته می‌کند.

آیا SLE فقط با زوال عقل عروقی ارتباط دارد؟

خیر.

مطالعه مذکور همچنین ارتباط SLE را با بیماری آلزایمر بررسی کرد و افزایش احتمال ابتلا به AD را نیز گزارش کرد.

این یافته از نظر نورولوژیک جالب است؛ زیرا آلزایمر و زوال عقل عروقی را نمی‌توان همیشه دو بیماری کاملاً جدا از یکدیگر دانست.

امروزه مفهوم mixed dementia یا دمانس مختلط اهمیت زیادی پیدا کرده است.

در بسیاری از سالمندان، تغییرات پاتولوژیک آلزایمر می‌توانند هم‌زمان با آسیب‌های عروقی مغز وجود داشته باشند.

از سوی دیگر، التهاب عصبی، اختلال سد خونی–مغزی، کاهش جریان خون مغزی و اختلال عملکرد عروقی می‌توانند در مسیرهای مختلف بیماری‌های نورودژنراتیو نقش داشته باشند.

بنابراین، ارتباط SLE با AD و VaD می‌تواند نشان‌دهنده تعامل پیچیده میان:

خودایمنی + التهاب + عروق + سد خونی–مغزی + نورودژنراسیون

باشد.

آمیلوئید بتا؛ نقطه تلاقی التهاب، عروق و آلزایمر

یکی از محورهای مهم در بیماری آلزایمر، تجمع آمیلوئید بتا (Amyloid-β; Aβ) است.

اما نگاه مدرن به آلزایمر تنها بر تجمع پلاک‌های آمیلوئید متمرکز نیست.

امروزه ارتباط میان آمیلوئید، عروق مغزی، التهاب عصبی و عملکرد سد خونی–مغزی نیز مورد توجه قرار گرفته است.

اختلال در پاک‌سازی Aβ از مغز، تغییرات عروقی و آسیب سد خونی–مغزی می‌توانند در ایجاد محیطی مساعد برای تجمع پروتئین‌های آسیب‌رسان نقش داشته باشند.

از این منظر، وجود یک بیماری سیستمیک التهابی مانند SLE می‌تواند پرسش‌های مهمی را درباره تعامل التهاب سیستمیک و آسیب نورودژنراتیو مطرح کند.

البته این موضوع به معنای اثبات اینکه SLE مستقیماً باعث تجمع آمیلوئید می‌شود نیست؛ بلکه نشان‌دهنده وجود مسیرهای زیستی بالقوه مشترک است که باید در مطالعات آینده بررسی شوند.

چرا خطر دمانس در مراحل اولیه SLE اهمیت دارد؟

یکی از یافته‌های قابل توجه گزارش‌شده در مطالعه این بود که در مراحل اولیه بیماری، خطر دمانس در بیماران SLE می‌تواند به‌طور چشمگیری افزایش یافته باشد.

این مسئله از منظر بالینی بسیار مهم است.

اگر اختلال شناختی تنها در مراحل بسیار پیشرفته بیماری رخ دهد، فرصت مداخله زودهنگام محدود خواهد بود.

اما اگر فعالیت بیماری، التهاب سیستمیک، عوامل خطر عروقی و اختلالات شناختی از مراحل اولیه با یکدیگر ارتباط داشته باشند، می‌توان از رویکردهای پیشگیرانه بهره گرفت.

به همین دلیل، نویسندگان مطالعه بر اهمیت کنترل فعالیت بیماری و مدیریت عوامل خطر تأکید کردند.

آیا بیماران SLE باید از نظر شناختی غربالگری شوند؟

این پرسش یکی از مهم‌ترین پیام‌های بالینی مطالعه است.

اختلال شناختی در SLE ممکن است همیشه به شکل دمانس کلاسیک ظاهر نشود.

برخی بیماران ممکن است ابتدا دچار مشکلاتی مانند:

• کاهش تمرکز

• اختلال حافظه

• کاهش سرعت پردازش اطلاعات

• دشواری در انجام چند فعالیت هم‌زمان

• مشکلات اجرایی

• اختلال توجه

شوند.

بنابراین، ارزیابی شناختی می‌تواند بخشی از مراقبت جامع از بیماران منتخب SLE باشد، به‌ویژه زمانی که بیمار یا خانواده متوجه تغییرات شناختی شده باشند یا عوامل خطر عروقی و عصبی هم‌زمان وجود داشته باشند.

البته غربالگری روتین و گسترده همه بیماران SLE باید بر اساس شواهد بالینی، شرایط فرد و دستورالعمل‌های تخصصی انجام شود و مطالعه مشاهده‌ای مورد بحث به‌تنهایی برای تدوین یک دستورالعمل بالینی کافی نیست.

یک نکته بسیار مهم؛ ارتباط آماری به معنای رابطه علّی نیست

در تفسیر این پژوهش باید یک اصل مهم در اپیدمیولوژی بالینی را فراموش نکرد.

این مطالعه یک پژوهش مبتنی بر داده‌های جمعیتی و مشاهده‌ای است.

بنابراین، مشاهده افزایش خطر دمانس در افراد مبتلا به SLE به این معنا نیست که SLE به‌تنهایی و به‌طور مستقیم علت دمانس است.

عوامل متعددی می‌توانند در این ارتباط نقش داشته باشند؛ از جمله:

سن، بیماری‌های قلبی–عروقی، فشار خون، دیابت، سکته مغزی، داروها، فعالیت بیماری، التهاب مزمن، عوامل اجتماعی و سایر بیماری‌های همراه.

از سوی دیگر، مطالعه مورد بحث مربوط به داده‌های یک جمعیت خاص در کره جنوبی است و تعمیم نتایج آن به تمام جمعیت‌های جهان باید با احتیاط انجام شود.

این محدودیت‌ها از ارزش مطالعه کم نمی‌کنند؛ بلکه نشان می‌دهند که برای اثبات رابطه علّی، به مطالعات طولی، کوهورت‌های بزرگ‌تر و پژوهش‌های مکانیسمی نیاز داریم.

چرا این مطالعه برای علوم اعصاب اهمیت دارد؟

اهمیت اصلی این پژوهش شاید فراتر از یک عدد یا نسبت شانس باشد.

این مطالعه به ما یادآوری می‌کند که مغز را نمی‌توان از بدن جدا کرد.

سال‌ها بیماری‌های نورودژنراتیو عمدتاً به‌عنوان اختلالاتی محدود به سیستم عصبی مرکزی مطالعه می‌شدند؛ اما پژوهش‌های جدیدتر نقش سیستم ایمنی، متابولیسم، عروق، التهاب سیستمیک و سد خونی–مغزی را بیش از پیش آشکار کرده‌اند.

در این چارچوب، SLE می‌تواند یک مدل طبیعی ارزشمند برای مطالعه تعامل میان:

سیستم ایمنی و مغز

باشد.

بررسی بیماران SLE ممکن است به شناخت بهتر سازوکارهای نوروانفلامیشن، آسیب عروقی مغز، اختلال سد خونی–مغزی و آسیب شناختی کمک کند.

از روماتولوژی تا نورولوژی؛ ضرورت یک نگاه بین‌رشته‌ای

پیام مهم دیگر این پژوهش، ضرورت همکاری میان رشته‌های پزشکی است.

بیمار مبتلا به SLE ممکن است هم‌زمان به مراقبت روماتولوژی، نورولوژی، روان‌پزشکی، قلب و عروق و پزشکی سالمندی نیاز پیدا کند.

در چنین شرایطی، مفهوم رویکرد چندرشته‌ای (Multidisciplinary Approach) اهمیت ویژه‌ای پیدا می‌کند.

روماتولوژیست می‌تواند فعالیت بیماری و التهاب سیستمیک را کنترل کند.

نورولوژیست می‌تواند علائم شناختی و عصبی را ارزیابی کند.

متخصص مغز و اعصاب و تصویربرداری می‌تواند در صورت نیاز آسیب‌های عروقی یا سایر تغییرات مغزی را بررسی کند.

و تیم مراقبت سالمندی می‌تواند عوامل خطر قابل اصلاح را شناسایی و مدیریت کند.

این نگاه یکپارچه می‌تواند در آینده به سمت پزشکی شخصی‌سازی‌شده‌تر برای بیماران SLE حرکت کند.

چشم‌انداز پژوهش‌های آینده

یافته‌های این مطالعه چندین پرسش مهم ایجاد می‌کنند:

آیا شدت فعالیت SLE با میزان افت شناختی ارتباط دارد؟

آیا کنترل بهتر التهاب می‌تواند خطر دمانس را کاهش دهد؟

آیا برخی اتوآنتی‌بادی‌ها می‌توانند به‌عنوان biomarker برای خطر اختلال شناختی استفاده شوند؟

آیا آسیب سد خونی–مغزی در بیماران SLE قابل اندازه‌گیری و پیش‌بینی است؟

آیا MRI مغزی می‌تواند الگوهای خاصی از آسیب عروقی یا ساختاری را در بیماران پرخطر آشکار کند؟

و مهم‌تر از همه، آیا می‌توان با شناسایی زودهنگام بیماران پرخطر، از تبدیل اختلالات شناختی اولیه به دمانس جلوگیری کرد؟

پاسخ به این پرسش‌ها می‌تواند مسیر پژوهش‌های آینده در حوزه Neuroimmunology را شکل دهد.

جمع‌بندی؛ لوپوس فقط بیماری سیستم ایمنی نیست

مطالعه Park و همکاران در سال ۲۰۲۱ تصویری مهم از ارتباط میان Systemic Lupus Erythematosus و Dementia ارائه کرد.

بر اساس یافته‌های این پژوهش، SLE با افزایش احتمال ابتلا به دمانس، از جمله Alzheimer’s disease و Vascular Dementia، همراه بود؛ در حالی که برای برخی بیماری‌های روماتیسمی سیستمیک دیگر چنین ارتباط معنی‌داری مشاهده نشد.

مهم‌تر از خود این ارتباط آماری، مسیرهای زیستی احتمالی آن است: التهاب مزمن سیستمیک، نوروانفلامیشن، اختلال عملکرد عروقی، آسیب سد خونی–مغزی، اتوآنتی‌بادی‌های عصبی و اختلال در سلامت نورونی همگی می‌توانند در این ارتباط نقش داشته باشند.

اما علم دقیقاً از جایی آغاز می‌شود که میان «ارتباط» و «علت» تفاوت بگذاریم.

این مطالعه ثابت نمی‌کند که SLE مستقیماً موجب آلزایمر یا زوال عقل عروقی می‌شود؛ بلکه یک سیگنال اپیدمیولوژیک مهم ارائه می‌کند که ضرورت مطالعات آینده را نشان می‌دهد.

برای متخصصان علوم اعصاب، این یافته‌ها یادآور اهمیت محور ایمنی–مغز هستند.

برای نورولوژیست‌ها، اهمیت توجه به اختلالات شناختی در بیماران مبتلا به بیماری‌های سیستمیک را برجسته می‌کنند.

و برای روماتولوژیست‌ها، پیامی روشن دارند: سلامت بیمار مبتلا به SLE تنها به کنترل مفاصل، پوست یا کلیه محدود نمی‌شود؛ مغز نیز بخشی از داستان بیماری است.

در نهایت، آینده پژوهش در این حوزه احتمالاً در نقطه تلاقی روماتولوژی، نورولوژی، نوروانفلامیشن، ایمونولوژی، علوم عروقی و نورودژنراسیون رقم خواهد خورد؛ جایی که شاید بتوان پیش از آنکه اختلال شناختی به دمانس تبدیل شود، بیماران در معرض خطر را شناسایی و مداخله کرد.

مرجع اصلی

Park H, Yim DH, Ochirpurev B, et al. Association between dementia and systemic rheumatic disease: A nationwide population-based study. PLOS ONE. 2021;16(3). doi:10.1371/journal.pone.0248395.