کشف منشأ اضطراب در مغز؛ نورونهای اضطراب چگونه احساس ترس را ایجاد میکنند؟
شناسایی منشأ فیزیکی اضطراب در مغز؛ از نورونهای اضطراب تا مدار هیپوکامپ–هیپوتالاموس
اضطراب یکی از پیچیدهترین حالتهای هیجانی مغز است؛ حالتی که گاهی پیش از آنکه فرد بتواند دلیل روشنی برای احساس خود پیدا کند، در بدن و رفتار او آشکار میشود. افزایش برانگیختگی، اجتناب از موقعیتهای تهدیدکننده، افزایش هوشیاری و آمادگی برای فرار، همگی محصول تعامل شبکهای گسترده از نواحی مغز هستند. اما آیا میتوان نقطهای مشخص را پیدا کرد که در آن «احساس اضطراب» در مدارهای عصبی رمزگذاری شود؟
پژوهشی برجسته که در مجله معتبر Neuron منتشر شد، یکی از مهمترین سرنخها را در این زمینه ارائه کرد. پژوهشگران گروهی از نورونها را در بخش شکمی ناحیه CA1 هیپوکامپ، یعنی ventral CA1 یا vCA1، شناسایی کردند که فعالیت آنها با قرار گرفتن موش در محیطهای اضطرابزا افزایش مییافت. مهمتر از آن، دستکاری مستقیم این نورونها توانست رفتار اجتنابی حیوان را کاهش یا افزایش دهد. (PubMed)
این یافته به معنای کشف «مرکز اضطراب» در مغز نیست؛ بلکه نشان میدهد بخشی از یک مدار عصبی اضطراب را میتوان با دقت سلولی و حتی در سطح ارتباط میان نواحی مختلف مغز شناسایی کرد.
نورونهای اضطراب دقیقاً چه هستند؟
اصطلاح Anxiety Cells یا «نورونهای اضطراب» به مجموعهای از سلولهای عصبی در vCA1 اشاره دارد که در هنگام حضور حیوان در محیطهای بالقوه تهدیدکننده، فعالیت بیشتری نشان میدهند.
نکته مهم این است که پژوهشگران صرفاً مشاهده نکردند که کل هیپوکامپ هنگام اضطراب فعال میشود. آنها با استفاده از تصویربرداری کلسیمی (Calcium Imaging) توانستند فعالیت تعداد زیادی از نورونهای منفرد را در موشهای آزادانه در حال حرکت ثبت کنند. در این روش، تغییرات غلظت کلسیم درون نورون بهعنوان شاخصی از فعالیت عصبی مورد استفاده قرار میگیرد.
پژوهشگران مشاهده کردند که نورونهای vCA1 در موقعیتهای اضطرابزا، بهویژه هنگام ورود حیوان به بخشهای باز و ناامن Elevated Plus Maze، فعالیت بیشتری نشان میدهند. در مقابل، چنین افزایش مشخصی در نورونهای dorsal CA1 یا dCA1 مشاهده نشد. (PubMed)
این تفاوت بسیار مهم است؛ زیرا نشان میدهد محور پشتی–شکمی هیپوکامپ صرفاً یک تقسیمبندی آناتومیک نیست، بلکه با تفاوتهای عملکردی عمیقی همراه است.
چرا هیپوکامپ در اضطراب اهمیت دارد؟
هیپوکامپ سالها عمدتاً با یادگیری، حافظه و پردازش اطلاعات مکانی شناخته میشد. نورونهای مکان یا Place Cells در هیپوکامپ، هنگامی که حیوان در موقعیت مکانی خاصی قرار میگیرد، الگوهای فعالیت مشخصی نشان میدهند.
اما یافتههای جدیدتر تصویر پیچیدهتری ارائه کردهاند.
هیپوکامپ تنها نمیپرسد:
«من کجا هستم؟»
بلکه در شرایط خاص ممکن است به پرسش مهمتری نیز پاسخ دهد:
«این مکانی که در آن هستم، چقدر امن یا تهدیدکننده است؟»
پژوهش Jimenez و همکاران نشان داد که در حالی که بخش پشتی CA1 بیشتر با بازنمایی اطلاعات مکانی شناخته میشود، vCA1 در نورونهایی غنی است که اطلاعات مرتبط با اضطراب و ارزش هیجانی محیط را بازنمایی میکنند. (PubMed)
به بیان دقیقتر، مغز صرفاً نقشهای از جهان بیرونی ایجاد نمیکند؛ بلکه روی این نقشه، «ارزش هیجانی» نیز قرار میدهد.
یک مکان میتواند امن باشد، مکانی دیگر بالقوه تهدیدکننده، و مکان سوم نیازمند احتیاط.
این همان نقطهای است که شناخت، حافظه، هیجان و رفتار به یکدیگر متصل میشوند.
چگونه پژوهشگران فعالیت نورونهای اضطراب را مشاهده کردند؟
یکی از جذابترین جنبههای این مطالعه استفاده از میکروسکوپ مینیاتوری و تصویربرداری کلسیمی در حیوان آزادانه در حال حرکت بود.
پژوهشگران با استفاده از نشانگرهایی مانند GCaMP6f و کاشت یک لنز کوچک موسوم به GRIN lens امکان ثبت فعالیت نورونهای vCA1 را فراهم کردند. به این ترتیب، فعالیت سلولهای عصبی در همان زمانی که موش در حال حرکت و تصمیمگیری بود، قابل مشاهده شد. (PubMed)
این مسئله اهمیت زیادی دارد؛ زیرا مغز را نمیتوان بهطور کامل در یک حیوان بیحرکت و خارج از زمینه طبیعی رفتار مطالعه کرد.
پژوهشگر باید ببیند:
کدام نورون، در چه زمانی، در کدام محیط و هنگام چه رفتاری فعال میشود؟
ترکیب neural circuit mapping، calcium imaging و behavioral neuroscience امکان پاسخ دادن به چنین پرسشهایی را فراهم کرده است.
محیط اضطرابزا چگونه فعالیت مغز را تغییر میدهد؟
برای مطالعه اضطراب ذاتی یا innate anxiety، پژوهشگران از محیطهایی استفاده کردند که حیوان را در معرض موقعیتهای بالقوه خطرناک قرار میدادند.
برای مثال، در Elevated Plus Maze، موش باید میان بازوهای بسته و امن و بازوهای باز و در معرض محیط انتخاب کند.
از دیدگاه رفتاری، تمایل به اجتناب از فضای باز میتواند نشاندهنده افزایش اضطراب باشد.
اما اتفاق مهم در سطح عصبی رخ میدهد: با ورود حیوان به محیط اضطرابزا، گروهی از نورونهای vCA1 افزایش فعالیت نشان میدهند.
این نورونها تنها به یک مکان خاص وابسته نبودند؛ بلکه فعالیت آنها با موقعیتهایی مرتبط بود که از نظر حیوان دارای ویژگی اضطرابزا بودند. پژوهشگران همچنین دریافتند که فعالیت این نورونها با وضعیت اضطرابی حیوان ارتباط دارد. (PubMed)
بنابراین میتوان تصور کرد که vCA1 در تبدیل اطلاعات مربوط به «محیط» به یک سیگنال با ارزش هیجانی منفی نقش دارد.
مهمترین کشف: ارتباط هیپوکامپ با هیپوتالاموس
شاید هیجانانگیزترین بخش این پژوهش صرفاً شناسایی نورونهای اضطراب نبود؛ بلکه کشف مسیر ارتباطی آنها بود.
پژوهشگران نشان دادند که جمعیتی از نورونهای vCA1 که به ناحیه هیپوتالاموس جانبی (Lateral Hypothalamic Area؛ LHA) پروجکشن دارند، غنی از نورونهای مرتبط با اضطراب هستند. در مقابل، نورونهای vCA1 که به Basal Amygdala یا BA میروند، چنین الگوی مشابهی نداشتند. (PubMed)
این یافته تصویری بسیار ظریف از مدار اضطراب ارائه میکند:
محیط → هیپوکامپ شکمی → vCA1 → هیپوتالاموس جانبی → پاسخهای مرتبط با اضطراب و اجتناب
هیپوتالاموس نیز از مهمترین ساختارهای مغز برای تنظیم پاسخهای خودکار، هورمونی، انگیزشی و هیجانی است.
بنابراین هیپوکامپ میتواند اطلاعات مربوط به زمینه و محیط را به مدارهایی ارسال کند که در شکلدهی پاسخهای دفاعی و هیجانی نقش دارند.
آیا میتوان نورونهای اضطراب را خاموش کرد؟
اینجاست که پژوهش از یک مشاهده ساده فراتر میرود.
دانشمندان با استفاده از اپتوژنتیک (Optogenetics) توانستند فعالیت نورونهای vCA1 را بهصورت کنترلشده دستکاری کنند.
هنگامی که فعالیت این مسیر مهار شد، موشها از رفتار اجتنابی کمتری نشان دادند و تمایل بیشتری برای ورود به مناطق باز پیدا کردند. در مقابل، تحریک مسیر vCA1–LHA توانست رفتارهای مرتبط با اضطراب و اجتناب را افزایش دهد. (PubMed)
این نتیجه از نظر علوم اعصاب بسیار مهم است؛ زیرا میان «همبستگی» و «علیت» تفاوت ایجاد میکند.
اگر تنها مشاهده میکردیم که نورونهای خاصی هنگام اضطراب فعال میشوند، نمیتوانستیم مطمئن باشیم که این فعالیت علت رفتار است یا صرفاً پیامد آن.
اما وقتی دستکاری فعالیت نورون باعث تغییر رفتار شد، شواهد بسیار قویتری برای نقش علّی این مدار به دست آمد.
اما آیا این یعنی مرکز اضطراب انسان کشف شده است؟
خیر.
این نکته برای تفسیر علمی یافته بسیار مهم است.
پژوهش اصلی روی موش انجام شده است و نمیتوان از آن نتیجه گرفت که در مغز انسان مجموعهای کاملاً مشابه از سلولها وجود دارد که بتوان آنها را «سلولهای اضطراب انسان» نامید.
آنچه میتوان با اطمینان گفت این است که پژوهشگران در مدل حیوانی، یک جمعیت نورونی و یک مسیر عصبی مشخص را شناسایی کردند که در تنظیم رفتار اضطرابی نقش دارد. خود مقاله نیز vCA1–LHA را بهعنوان مسیری معرفی میکند که میتواند هیپوکامپ را بهطور مستقیم با رفتار اضطرابی ذاتی مرتبط کند. (PubMed)
از سوی دیگر، مغز انسان و موش در بسیاری از مدارهای پایه هیجانی شباهتهایی دارند، اما اضطراب انسانی پدیدهای بسیار پیچیدهتر است و با قشر پیشپیشانی، آمیگدال، هیپوکامپ، هیپوتالاموس، ساقه مغز و شبکههای گسترده تنظیم هیجان ارتباط دارد.
بنابراین بهتر است بهجای عبارت «مرکز اضطراب در مغز»، از مفهوم دقیقتر مدارهای عصبی اضطراب (Neural Circuits of Anxiety) استفاده کنیم.
از «سلول اضطراب» تا درمانهای آینده
اهمیت واقعی این پژوهش شاید نه در یک درمان فوری، بلکه در تغییر شیوه نگاه ما به اختلالات اضطرابی باشد.
اگر دانشمندان بتوانند در آینده مشخص کنند که کدام زیرجمعیتهای نورونی در اختلالات اضطرابی انسان بیشفعال یا دچار تنظیم نادرست هستند، شاید بتوانند درمانهایی طراحی کنند که بهجای سرکوب گسترده فعالیت مغز، مدارهای مشخصی را هدف قرار دهند.
این ایده با مفهوم precision neuroscience یا «علوم اعصاب دقیق» هماهنگ است.
دارویی که تمام فعالیت یک انتقالدهنده عصبی را در سراسر مغز تغییر دهد، ممکن است عوارض متعددی ایجاد کند؛ اما اگر بتوان فعالیت یک مسیر عصبی آسیبدیده را بهصورت بسیار انتخابی تعدیل کرد، احتمال دستیابی به درمانهای دقیقتر افزایش خواهد یافت.
البته فاصله میان خاموش کردن نورونها با نور در مغز یک موش و طراحی درمان ایمن برای انسان بسیار زیاد است.
درمانهای آینده باید از موانع پیچیدهای مانند اختصاصیت سلولی، دسترسی به مدار هدف، ایمنی، پایداری اثر، عوارض جانبی و تفاوتهای فردی در شبکههای عصبی عبور کنند.
یک نگاه عمیقتر: اضطراب شاید «ترس از آینده» نباشد؛ پیشبینی تهدید است
یکی از جذابترین برداشتهای علوم اعصاب از این یافته آن است که اضطراب را میتوان بخشی از یک سیستم پیشبینی و تصمیمگیری دانست.
مغز دائماً محیط را ارزیابی میکند:
آیا اینجا امن است؟
آیا باید نزدیک شوم یا دور شوم؟
آیا احتمال خطر وجود دارد؟
در این چارچوب، نورونهای vCA1 میتوانند بخشی از سامانهای باشند که اطلاعات مربوط به زمینه محیطی را با ارزش هیجانی آن پیوند میدهد و این اطلاعات را به مدارهایی میفرستد که در ایجاد پاسخ اجتنابی نقش دارند.
از این منظر، اضطراب صرفاً یک «احساس» نیست؛ بلکه محصول تعامل ادراک، حافظه، پیشبینی، ارزیابی تهدید، وضعیت بدنی و تصمیمگیری است.
و شاید دقیقاً به همین دلیل است که اختلالات اضطرابی را نمیتوان با جستوجوی یک نقطه منفرد در مغز توضیح داد.
میراث ماندگار این کشف در علوم اعصاب
پژوهش «Anxiety Cells in a Hippocampal-Hypothalamic Circuit» که توسط Jessica C. Jimenez و همکاران منتشر شد، در سال ۲۰۱۸ در Neuron به چاپ رسید و به یکی از مطالعات مهم در زمینه مدارهای عصبی اضطراب تبدیل شد. (PubMed)
اهمیت این پژوهش در این نیست که دانشمندان یک «دکمه اضطراب» در مغز پیدا کردهاند؛ بلکه در این است که نشان دادهاند میتوان ارتباط میان یک جمعیت مشخص از نورونها، یک مسیر عصبی معین و یک رفتار پیچیده را در سطح مدار عصبی بررسی کرد.
این تغییر مقیاس از «منطقه مغزی» به «جمعیت نورونی و مسیر اختصاصی» یکی از تحولات مهم علوم اعصاب مدرن است.
هیپوکامپ دیگر صرفاً ساختاری برای ذخیره خاطرات مکانی نیست. درک ما از آن به سوی سامانهای پویا حرکت کرده است که میتواند اطلاعات مربوط به مکان، زمینه، ارزش هیجانی و تهدید را در کنار یکدیگر پردازش کند.
و شاید یکی از زیباترین درسهای این پژوهش همین باشد:
اضطراب در مغز یک نقطه نیست؛ یک گفتوگوی عصبی است.
گفتوگویی میان هیپوکامپ و شبکههای هیجانی و انگیزشی که به مغز اجازه میدهد محیط را نهتنها همانگونه که هست، بلکه بر اساس میزان امنیت یا تهدید آن تفسیر کند.
شناخت دقیقتر این گفتوگو میتواند در آینده راه را برای درک عمیقتر اختلال اضطراب فراگیر (GAD)، اختلال پانیک، اختلال اضطراب اجتماعی، PTSD، مدارهای عصبی اضطراب، نوروبیولوژی اضطراب، هیپوکامپ شکمی، vCA1، هیپوتالاموس جانبی، تصویربرداری کلسیمی، اپتوژنتیک و مدارهای هیپوکامپ–هیپوتالاموس هموار کند.
از این منظر، کشف «نورونهای اضطراب» نه پایان جستوجو، بلکه آغاز مرحلهای تازه در فهم یکی از بنیادیترین پرسشهای علوم اعصاب است:
چگونه فعالیت میلیاردها سلول عصبی، از یک تغییر الکتروشیمیایی کوچک، به احساسی قدرتمند مانند اضطراب و در نهایت به تصمیمی رفتاری برای نزدیک شدن یا گریختن تبدیل میشود؟
پاسخ کامل به این پرسش هنوز در راه است؛ اما اکنون میدانیم که بخشی از آن پاسخ را باید در گفتوگوی ظریف میان هیپوکامپ، هیپوتالاموس و مدارهای اختصاصی نورونی جستوجو کرد. (PubMed)
منبع پژوهش
Jimenez JC, et al. Anxiety Cells in a Hippocampal-Hypothalamic Circuit. Neuron. 2018;97(3):670–683.e6. DOI: 10.1016/j.neuron.2018.01.016. (PubMed)
ورود/ ثبت نام با جیمیل
