کشف مکانیسم جدید تخریب سیناپسها در آلزایمر؛ نقش آمیلوئید بتا و پروتئین NCAM2
کشف مکانیسمی تازه در تخریب سیناپسها در بیماری آلزایمر؛ وقتی آمیلوئید بتا ارتباط نورونها را از هم میگسلد
بیماری آلزایمر را معمولاً با از دست رفتن حافظه، اختلال شناختی و در مراحل پیشرفتهتر، تخریب گسترده نورونهای مغز میشناسیم؛ اما از دیدگاه علوم اعصاب، یکی از مهمترین اتفاقات بیماری بسیار زودتر از مرگ گسترده نورونها رخ میدهد: سیناپسها، یعنی محلهای ارتباط میان نورونها، شروع به از دست رفتن و از هم گسیختن میکنند.
این واقعیت اهمیت بسیار زیادی دارد، زیرا سیناپسها زیرساخت ارتباطی مغز هستند. هر خاطرهای که شکل میگیرد، هر اطلاعاتی که پردازش میشود و هر شبکه عصبی که برای یادگیری و تصمیمگیری فعال میشود، به ارتباط دقیق و پایدار میان نورونها وابسته است. بنابراین، اگر بتوانیم بفهمیم چرا سیناپسها در مراحل اولیه بیماری آلزایمر از بین میروند، شاید بتوانیم یکی از مهمترین نقاط آغاز زنجیره تخریب عصبی را هدف قرار دهیم.
پژوهشی از دانشمندان دانشگاه نیو ساوت ولز در استرالیا، به یکی از قطعات این پازل مولکولی پرداخته است. محققان نشان دادند که پروتئین NCAM2 (Neural Cell Adhesion Molecule 2) که در پایداری اتصالهای سیناپسی نقش دارد، در هیپوکامپ افراد مبتلا به آلزایمر کاهش مییابد و آمیلوئید بتا (Amyloid-β یا Aβ) میتواند با این مولکول تعامل کرده و به حذف آن از سیناپسها و در نهایت ازهمگسیختگی سیناپسی کمک کند. (Nature)
سیناپس؛ نقطهای که بیماری آلزایمر ممکن است از آنجا آغاز شود
برای درک اهمیت این یافته، ابتدا باید به خود سیناپس توجه کنیم.
نورونها معمولاً مستقیماً به یکدیگر متصل نیستند. ارتباط آنها از طریق ساختارهایی به نام سیناپس برقرار میشود. در سیناپسهای شیمیایی، نورون پیشسیناپسی پیام عصبی را به فضای کوچکی به نام شکاف سیناپسی آزاد میکند و نورون پسسیناپسی آن را دریافت میکند.
این ارتباط به مجموعه پیچیدهای از پروتئینها نیاز دارد که ساختار سیناپس را شکل میدهند و آن را پایدار نگه میدارند. یکی از این مولکولها NCAM2 است؛ یک مولکول چسبندگی سلولی عصبی که در سطح نورون قرار دارد و به حفظ تماس و سازمانیافتگی ساختار سیناپسی کمک میکند.
اهمیت NCAM2 زمانی آشکارتر میشود که بدانیم بخش قابلتوجهی از این پروتئین در سیناپسهای هیپوکامپ تجمع دارد؛ همان ناحیهای از مغز که نقشی اساسی در یادگیری و تشکیل و تثبیت حافظه دارد و از مناطق آسیبپذیر در بیماری آلزایمر محسوب میشود. (Nature)
از این منظر، کاهش پایداری سیناپسها فقط یک تغییر سلولی ساده نیست؛ بلکه میتواند به معنای اختلال در شبکههایی باشد که مغز برای ذخیره و بازیابی اطلاعات به آنها متکی است.
NCAM2 چگونه با از دست رفتن سیناپسها ارتباط پیدا میکند؟
تیم پژوهشی به سرپرستی ولادیمیر سیتنیک (Vladimir Sytnyk) با بررسی بافت مغز افراد مبتلا به آلزایمر و افراد بدون بیماری، وضعیت NCAM2 را در مناطق مختلف مغز بررسی کرد.
نتیجه بسیار جالب بود: مقدار کلی NCAM2 در همه بخشهای مغز الزاماً کاهش پیدا نکرده بود؛ بلکه تغییر مهم در تجمع سیناپسی NCAM2 در هیپوکامپ مشاهده شد.
در این مطالعه، بافت پس از مرگ ۱۰ فرد مبتلا به آلزایمر و ۱۰ فرد کنترل بررسی شد. پژوهشگران دریافتند که غنیشدگی NCAM2 در سیناپتوزومهای هیپوکامپ افراد مبتلا به آلزایمر به شکل معناداری کاهش یافته است. در مقابل، این تغییر در برخی مناطق دیگر مغز، از جمله مخچه، مشاهده نشد. (PubMed Central (PMC))
این نکته از نظر علوم اعصاب بسیار مهم است؛ زیرا نشان میدهد مسئله الزاماً «کاهش کلی تولید NCAM2» نیست. بلکه ممکن است مشکل اصلی این باشد که NCAM2 از محل عملکرد خود، یعنی سیناپس، حذف میشود.
به بیان سادهتر، ممکن است پروتئین هنوز در سلول وجود داشته باشد، اما دیگر در جایگاهی که برای حفظ اتصال نورونی ضروری است حضور کافی نداشته باشد.
آمیلوئید بتا؛ آغاز یک زنجیره تخریبی
اما چه چیزی موجب حذف NCAM2 از سیناپس میشود؟
یکی از مظنونان اصلی، آمیلوئید بتا (Aβ) است؛ پپتیدی که تجمع گونههای مختلف آن، بهویژه الیگومرهای آمیلوئید بتا، از محورهای مهم پژوهش در پاتوفیزیولوژی بیماری آلزایمر است.
مطالعه نشان داد که Aβ1–42 میتواند مستقیماً با NCAM2 برهمکنش داشته باشد. پژوهشگران همچنین مشاهده کردند که قرار گرفتن نورونهای هیپوکامپی در معرض الیگومرهای Aβ1–42 موجب کاهش غنیشدگی NCAM2 در سیناپسها میشود. (Nature)
اما داستان به همینجا ختم نمیشود.
پژوهشگران دریافتند که در هیپوکامپ مبتلا به آلزایمر، بخش خارج سلولی NCAM2 با شدت بیشتری دچار برش پروتئولیتیک (proteolytic cleavage) میشود. در نتیجه، قطعات محلول NCAM2 در محیط خارج سلولی تجمع پیدا میکنند و پروتئین کامل از ساختار سیناپسی دور میشود.
در نتیجه میتوان یک زنجیره مولکولی احتمالی را ترسیم کرد:
آمیلوئید بتا ← برهمکنش با NCAM2 ← افزایش پردازش و برش NCAM2 ← کاهش NCAM2 در سیناپس ← اختلال در چسبندگی سیناپسی ← ازهمگسیختگی سیناپس ← اختلال ارتباط نورونی
این زنجیره یکی از جذابترین جنبههای این پژوهش است.
چرا هیپوکامپ آسیبپذیرتر است؟
یکی از پرسشهای مهم در بیماری آلزایمر این است که چرا همه نواحی مغز با شدت یکسان آسیب نمیبینند.
هیپوکامپ در مراحل ابتدایی بیماری از آسیبپذیرترین مناطق محسوب میشود و اختلال در عملکرد آن میتواند با مشکلات حافظه ارتباط داشته باشد.
یافتههای پژوهش حاضر نشان میدهد که حساسیت بیشتر NCAM2 سیناپسی به اثرات Aβ در نورونهای هیپوکامپی ممکن است بخشی از توضیح این آسیبپذیری باشد. در آزمایشهای انجامشده، اثر Aβ بر تجمع سیناپسی NCAM2 در نورونهای هیپوکامپی برجستهتر از برخی مناطق دیگر بود. (PubMed Central (PMC))
این موضوع یک پرسش بسیار مهم را مطرح میکند: آیا ویژگیهای مولکولی خاص سیناپسهای هیپوکامپ باعث میشوند این ساختارها در برابر سمیت آمیلوئید بتا آسیبپذیرتر باشند؟
پاسخ قطعی هنوز مشخص نیست، اما NCAM2 میتواند یکی از سرنخهای مهم برای پاسخ به این پرسش باشد.
وقتی اتصال نورونها از بین میرود، حافظه چه میشود؟
از دیدگاه نوروبیولوژی، از دست دادن سیناپسها اهمیت ویژهای دارد.
نورون مرده دیگر نمیتواند پیام عصبی تولید یا دریافت کند؛ اما حتی پیش از مرگ نورون، از دست رفتن سیناپس میتواند شبکه عصبی را دچار اختلال کند.
به همین دلیل، synaptic loss یا از دست دادن سیناپسها یکی از مهمترین تغییرات سلولی مرتبط با افت شناختی در بیماری آلزایمر محسوب میشود. (Nature)
در این چارچوب، ممکن است بیماری ابتدا شبکههای ارتباطی نورونها را تضعیف کند و سپس در مراحل بعدی به تخریب گستردهتر ساختارهای عصبی منجر شود.
بنابراین، اگر بتوانیم مرحلهای را شناسایی کنیم که در آن سیناپس هنوز وجود دارد اما در آستانه از دست رفتن قرار گرفته است، از نظر درمانی یک «پنجره فرصت» بسیار ارزشمند ایجاد میشود.
آزمایشهای سلولی چه چیزی را آشکار کردند؟
یکی از نقاط قوت این پژوهش این بود که محققان تنها به مشاهده بافت مغز افراد مبتلا به آلزایمر اکتفا نکردند.
آنها در نورونهای هیپوکامپی کشتشده نشان دادند که کاهش NCAM2 یا اضافه کردن قطعات خارج سلولی آن میتواند باعث ازهمگسیختگی سیناپسهای گلوتاماترژیک حاوی GluR1 شود.
از سوی دیگر، هنگامی که نوعی NCAM2 مقاومتر در برابر برش پروتئولیتیک در نورونها بیان شد، اثر Aβ بر ازهمگسیختگی سیناپس کاهش یافت. همچنین در مدل موشی APP23 که برای مطالعه پاتولوژی آمیلوئید استفاده میشود، کاهش تجمع سیناپسی NCAM2 در هیپوکامپ مشاهده شد. (Nature)
این مجموعه یافتهها اهمیت دارد، زیرا یک ارتباط صرفاً آماری میان NCAM2 و آلزایمر ارائه نمیکند؛ بلکه شواهدی تجربی برای یک مکانیسم مولکولی قابلآزمایش ارائه میدهد.
آیا NCAM2 میتواند به یک هدف درمانی تبدیل شود؟
اینجا باید میان «کشف یک مکانیسم» و «اثبات یک درمان» تفاوت قائل شویم.
این مطالعه نشان نمیدهد که افزایش NCAM2 در انسان میتواند بیماری آلزایمر را متوقف کند. همچنین هنوز مشخص نیست که اختلال NCAM2 دقیقاً در چه مرحلهای از بیماری آغاز میشود و سهم آن در کل پاتوفیزیولوژی آلزایمر چقدر است.
اما از نظر پژوهشی، NCAM2 یک هدف جذاب محسوب میشود.
اگر بتوان روشهایی برای جلوگیری از برش پروتئولیتیک NCAM2، حفظ NCAM2 در محل سیناپس یا جلوگیری از تعامل آسیبزای Aβ با این مولکول پیدا کرد، شاید بتوان بخشی از فرآیند synaptic degeneration را مهار کرد.
به بیان دیگر، درمان آینده شاید تنها با هدف قرار دادن پلاکهای آمیلوئیدی تعریف نشود؛ بلکه ممکن است لازم باشد از ساختارهایی که آمیلوئید بتا به آنها آسیب میزند نیز محافظت کنیم.
NCAM2؛ یک نشانگر بالقوه یا یک هدف درمانی؟
از منظر پزشکی ترجمانی، سؤال مهم بعدی این است که آیا قطعات NCAM2 یا تغییرات این پروتئین میتوانند به عنوان biomarker بیماری آلزایمر مورد استفاده قرار گیرند یا خیر.
اگر افزایش قطعات محلول NCAM2 یا کاهش NCAM2 سیناپسی با مرحله بیماری، میزان آسیب سیناپسی یا افت شناختی ارتباط داشته باشد، این مسیر میتواند در آینده برای توسعه نشانگرهای زیستی بیماری آلزایمر بررسی شود.
با این حال، برای تبدیل چنین یافتهای به یک biomarker بالینی، مطالعات بسیار بزرگتر و طولی لازم است؛ مطالعاتی که بتوانند تغییرات NCAM2 را در افراد زنده، در مراحل پیشبالینی بیماری و در ارتباط با شاخصهایی مانند amyloid PET، tau pathology، CSF biomarkers و عملکرد شناختی بررسی کنند.
فراتر از آمیلوئید؛ یک نگاه شبکهای به آلزایمر
یکی از پیامهای مهم این پژوهش آن است که بیماری آلزایمر را نباید تنها به تجمع یک پروتئین محدود کرد.
آمیلوئید بتا میتواند مجموعهای از فرآیندهای پاییندستی را فعال کند؛ از اختلال عملکرد سیناپسی و تغییرات گیرندههای گلوتامات گرفته تا التهاب عصبی، اختلال عملکرد میتوکندری، استرس اکسیداتیو و در مراحل پیشرفتهتر، آسیب و مرگ نورونی.
در چنین چارچوبی، NCAM2 میتواند یکی از حلقههای واسط میان amyloid pathology و synaptic dysfunction باشد.
این دیدگاه، بیماری آلزایمر را بیش از پیش به عنوان یک اختلال چندلایه در شبکه عصبی معرفی میکند؛ اختلالی که در آن تغییرات مولکولی، سیناپسی، سلولی و شبکهای به یکدیگر متصل هستند.
یک یافته قدیمی، اما همچنان الهامبخش برای تحقیقات جدید
پژوهش مربوط به NCAM2 در سال ۲۰۱۵ در Nature Communications منتشر شد و از آن زمان به یکی از مطالعات مهم در زمینه ارتباط میان آمیلوئید بتا و از دست رفتن سیناپسها تبدیل شده است. (Nature)
اهمیت این پژوهش فقط در شناسایی یک پروتئین نیست؛ بلکه در تغییر نوع سؤال نهفته است.
به جای آنکه تنها بپرسیم:
«چگونه آمیلوئید بتا در مغز تجمع پیدا میکند؟»
باید بپرسیم:
«آمیلوئید بتا دقیقاً چگونه ارتباط میان نورونها را مختل میکند؟»
پاسخ به سؤال دوم میتواند مسیرهای درمانی متفاوتی را آشکار کند.
یافتههای NCAM2 نشان میدهند که آمیلوئید بتا میتواند مستقیماً با یک مولکول چسبندگی سیناپسی تعامل داشته باشد، آن را از محل سیناپس دور کند و با افزایش برش آن، محیطی ایجاد کند که در آن اتصال میان نورونها ناپایدار میشود. (Nature)
آینده درمان آلزایمر؛ محافظت از سیناپس پیش از مرگ نورون
شاید مهمترین درس این پژوهش این باشد که برای مقابله با بیماری آلزایمر، نباید منتظر مرگ گسترده نورونها بمانیم.
نورونها زمانی که از بین میروند، بازگرداندن آنها بسیار دشوار است؛ اما سیناپسها ساختارهایی پویا هستند و مغز از توانایی قابلتوجهی برای تغییر، تقویت و بازسازی اتصالات عصبی برخوردار است.
از این منظر، حفاظت سیناپسی (synaptoprotection) میتواند یکی از استراتژیهای مهم آینده در درمان بیماریهای نورودژنراتیو باشد.
اگر بتوانیم در مراحل ابتدایی بیماری، پیش از آنکه شبکههای عصبی بهطور برگشتناپذیر آسیب ببینند، از سیناپسها محافظت کنیم، شاید بتوانیم روند افت شناختی را کند کنیم یا دستکم بخشی از عملکرد شبکههای عصبی را حفظ کنیم.
پژوهش NCAM2 دقیقاً در همین نقطه اهمیت پیدا میکند: این مطالعه یک مسیر مولکولی میان آمیلوئید بتا، اختلال چسبندگی سیناپسی و از دست رفتن ارتباط نورونی را آشکار کرده است؛ مسیری که هنوز برای تبدیل شدن به یک هدف درمانی قطعی به تحقیقات بیشتری نیاز دارد، اما از نظر علوم اعصاب، پنجرهای ارزشمند به مراحل اولیه آسیب سیناپسی در آلزایمر باز میکند.
در نهایت، شاید آینده درمان آلزایمر نه تنها در پاکسازی پروتئینهای تجمعیافته، بلکه در نجات ارتباط میان نورونها نهفته باشد؛ ارتباطهایی که پیش از آنکه نورونها بمیرند، ممکن است آرامآرام از هم گسسته باشند.
و شاید همین سیناپسهای ظریف، کوچک و در نگاه نخست نامرئی، یکی از مهمترین میدانهای نبرد آینده علیه بیماری آلزایمر باشند.
