Dopaminergic system & therapeutic applications
سیستم دوپامینرژیک و کاربردهای درمانی
Contents
► Introduction
► Dopamine receptors
► Dopaminergic pathways
► Pathologies associated with dopamine system
► Drugs modulating dopaminergic system
► Dopamine and Reward Signaling .Addiction, ADHD & Schizophrenia
► Dopamine and CVS
► Dopamine and Emesis
فهرست
◄ مقدمه
◄ گیرنده های دوپامین
◄ مسیرهای دوپامینرژیک
◄ آسیب شناسی های مرتبط با سیستم دوپامین
◄ داروهای تعدیل کننده سیستم دوپامینرژیک
◄ دوپامین و سیگنالینگ پاداش. اعتیاد، ADHD و اسکیزوفرنی
◄ دوپامین و CVS
◄ دوپامین و استفراغ
[دوپامین به چه دردی میخورد؟؛ reward و addiction مربوط به آن را قبلاً گفتیم؛]
DOPA is converted so rapidly into Dopamine that DOPA levels are negligible in the brain
• Rate of synthesis is regulated by
– Catecholamine acting as inhibitor of TH
– Availability of BH4
– Presynaptic DA receptors
– Amount of activity in nigrostriatal pathway
سنتز دوپامین
DOPA آنقدر سریع به دوپامین تبدیل می شود که سطح DOPA در مغز ناچیز است.
• آهنگ سنتز توسط موارد زیر تنظیم می شود:
– کاتکولامین به عنوان مهار کننده TH عمل می کند
– در دسترس بودن BH4
– گیرنده های پیش سیناپسی DA
– میزان فعالیت در مسیر نیگرواستریاتال
[سنتز دوپامین: فنیل آلانین در دستگاه گوارش به تیروزین تبدیل میشود از طریق خون به CNS وارد میشود….DOPA وارد وزیکول میشود و تحت اثر آنزیم دوپا دکربوکسیلاز یک کربن دی اکسید از دست میدهد و میشود دوپامین.؛ دوپا دکربوکسیلاز در وزیکول است؛ ]Metabolism
In rats – DOPAC major metabolite
In primates and human – HVA major metabolite
Accumulation of HVA in brain or CSF used as index of function of dopaminergic neurons
متابولیسم
در موش – DOPAC متابولیت اصلی است.
در نخستیها و انسان – HVA متابولیت اصلی است.
تجمع HVA در مغز یا CSF به عنوان شاخص عملکرد نورون های دوپامینرژیک استفاده می شود.
انتقال سیناپسی دوپامین
dopamine: DA
vesicular monoamine transporter 2: VMAT-2
monoamine oxidase: MAO
cathecol-O-methyl transferase: COMT
۳-Methoxytyramine also known as 3-methoxy-4-hydroxyphenethylamine: 3-MT
aldehyde dehydrogenase: ALDH
۳,۴-dihydroxyphenylacetic acid: DOPAC
Homovanillic acid: HVA
dopamine transporter: DAT
norepinephrine transporter: NET
organic cation transporter 1: OCT1
Aromatic L-amino acid decarboxylase: AADC or AAAD; also known as DOPA decarboxylase: DDC
L-Tyrosine or tyrosine: Tyr or Y
Tyrosine hydroxylase: TH
۳,۴-dihydroxyphenylalanine: DOPA
پرسش: COMT آنزیم خارج یاخته ای بود. چرا در این شکل داخل یاختهای است؟
[D2 دوپامینرژیک پیش سیناپسی مشابه alpha-2 آدرنرژیک عمل میکند. وقتی تحریک میشود جلوی ریلیز دوپامین را میگیرد البته ما D2 پس سیناپسی هم داریم. این هم روی cAMP اثر میگذارد و جلوگیری میکند از ورود کلسیم؛ نام دقیق حروف کوتاه شده این اسلاید را پیدا کنید!!!]
Dopamine Receptors
► D۱ – like family:
◦ Includes subtypes D۱ and D۵
◦ Activation is coupled to Gαs; activates adenylyl cylcase which leads to increase in concentration of cAMP
► D۲ – like family:
◦ Includes D۲, D۳ and D۴
◦ Activation is coupled to Gai ; inhibits adenylyl cyclase leading to decrease in concentration of cAMP
گیرنده های دوپامین
◄ خانواده D۱ مانند:
◦ شامل انواع فرعی D۱ و D۵ است.
◦ فعالسازی وابسته به Gαs است. آدنیلیل سیلکاز را فعال میکند که منجر به افزایش غلظت cAMP می شود.
◄ خانواده D۲ مانند:
◦ شامل D۳ D۲ و D۴ میشود.
◦ فعالسازی با Gαi همراه است. آدنیلیل سیکلاز را مهار می کند که منجر به کاهش غلظت cAMP می شود.
[پنج گیرنده دوپامینی داریم؛ D1 like معادل D1 type است؛ در اعتیاد اول D1 تحریک میشود cAMP افزایش می یابد. دوپامین در NAC باعث reward میشود؛]
substantia nigra pars compacts: SNpc
substantia nigra pars reticulata: SNpr
nucleus accumbens: NAC
frontopolar cortex: FPC
ventral tegmental area: VTA
[گیرنده های D متابوتروپیک GPCR هستند؛ برای ایجاد مدل های حیوانی اوتیسمی والپروات و یا جیوه تزریق میکنند؛ روش های محاسبه حافظه: است ثرو، استپ داون، موریس واتر میز؛ مورفین، گابا و STZ (Streptozotocin باعث تخریب حافظه میشود؛ برخی state dependent learning یا حافظه وابسته به وضعیت دارند یعنی چیزی مشابه اعتیاد دارند. به این صورت که مورفین تزریق شود و آزمون حافظه کرفته شود نتیجه: فراموشی ولی امروز تزریق مورفین روز بعد در همان مکان به همان میزان تزریق مورفین سپس آزمون حافظه نتیجه: یادآوری عالی. این مدلی از حافظه است؛ ساختار D1 و ساختار D2 فرق میکند.]
Modulation of dopaminergic system
تعدیل سیستم دوپامینرژیک
CNS: CENTRAL NERVOUS SYSTEM
GIT: GASTROINTESTINAL SYSTEM
CVS: CARDIOVASCULAR SYSTEM
Dopaminergic pathways
► Mesolimbic Pathway
► Mesocortical Pathway
► Nigrostriatal Pathway
► Tuberoinfundibular Pathway
مسیرهای دوپامینرژیک
◄ مسیر مزولیمبیک
◄ مسیر مزوکورتیکال
◄ مسیر نیگرواستریاتال
◄ مسیر توبرواینفوندیبولار
[۴ راه دوپامینرژیک؛ مزولیمبیک: در اعتیاد جسم سلولی در VTA است و آکسون میرود NAC؛ مزوکورتکس: جسم سلولی در VTA و آکسون میرود کورتکس؛ نیگرواستریاتال: جسم سلولی در SN و آکسون میرود به استریاتوم؛ توبرواینفوندیبولار از هیپوتالاموس می رود به هیپوفیز]Dopaminergic pathways
Significance of Dopaminergic Pathways
► Mesolimbic Pathway
◦ Associated with pleasure, reward and goal directed behavior
► Mesocortical Pathway
° Associated with motivational and emotional responses
► Nigrostriatal Pathway
◦ Involved in coordination of movement (part of basal ganglia motor loop)
► Tuberoinfundibular Pathway
◦Regulates secretion of prolactin by pituitary gland and Involved in maternal behavior
اهمیت مسیرهای دوپامینرژیک
◄ مسیر مزولیمبیک
◦ با لذت، پاداش و رفتار هدفمند مرتبط است.
◄ مسیر مزوکورتیکال
° با پاسخ های انگیزشی و عاطفی مرتبط است.
◄ مسیر نیگرواستریاتال
◦ در هماهنگی حرکت (بخشی از حلقه حرکتی عقده های قاعدهای)
◄ مسیر توبرواینفاندیبولار
◦ترشح پرولاکتین توسط غده هیپوفیز را تنظیم می کند و در رفتار مادرانه دخالت دارد.
[goal directed behavior یعنی رفتار هدفمند؛ توصیف هر یک از اصطلاحات را یاد بگیرید زیرا هر یک از اصطلاحات توصیف روانپزشکی دارند.]
Pathologies associated with dopamine system
| DECREASED DOPAMINE | INCREASED DOPAMINE |
| ► PARKINSON’S DISEASE ► ADHD ► IMPULSE CONTROL DISORDER ► DRUG ADDICTION ► HYPERPROLACTINEMIA | ► SCHIZOPHRENIA |
آسیب شناسی مرتبط با سیستم دوپامین
| افزایش دوپامین | کاهش دوپامین |
| ◄ اسکیزوفرنی | ◄ بیماری پارکینسون ◄ اختلال نقص توجه-بیشفعالی ◄ کنترل تکانه اختلال ◄ اعتیاد به مواد مخدر ◄ هایپرپرولاکتینمی |
بیماری پارکینسون
Parkinson’s disease is a clinical syndrome consisting of four cardinal features:
► Bradykinesia
► Muscular rigidity
► Resting tremor
► Postural instability
بیماری پارکینسون یک سندرم بالینی است که از چهار ویژگی اصلی تشکیل شده است:
◄ برادی کینزی: حرکت آهسته
◄ سفتی عضلانی
◄ لرزش در حال استراحت
◄ بی ثباتی وضعیتی
Tremor of the hands even ot rest
Persistent tremors
Shuffling gait,
unbaland in aphoristic way and in small steps,
Curved in a characteristic way
لرزش دست ها حتی در حالت استراحت،
لرزش های مداوم،
در شروع و خاتمه راه رفتن مشکل دارد،
قدمهای کوتاه و ناهماهنگ،
خمیدگی به صورت بارز.
Pharmacotherapy
► Dopamine precursor: Levodopa
► Peripheral decarboxylase inhibitors: Carbidopa, Benserazide
► Dopaminergic agonists: Bromocriptine, Ropinirole, Pramipexole, Apomorphine
► MAO-B inhibitor: Selegiline, Rasagiline
► COMT inhibitors: Entacapone, Tolcapone
► Dopamine facilitator: Amantadine
دارو درمانی
◄ پیش ساز دوپامین: لوودوپا
◄ مهارکنندههای دکربوکسیلاز محیطی: کاربیدوپا، بنسرازید
◄ آگونیست های دوپامینرژیک: بروموکریپتین، روپینیرول، پرامیپکسول، آپومورفین
◄ مهارکننده MAO-B: سلژیلین، راساگیلین
◄ مهارکننده های COMT: انتاکاپون، تولکاپون
◄ تسهیل کننده دوپامین: آمانتادین
Drug: Levodopa
Pharmacokinetic and Interaction
➤ Oral
➤ T1⁄۲-۱-۲ h
➤ Dose: 250-1200 mg
➤ ۹۵% is decarboxylated in the peripheral tissues (mainly gut and liver)
➤ Use with COMT or MAO-B inhibitors prolongs duration of effect
effects
➤ Ameliorates all symptoms of PD
➤ Hypokinesia and rigidity resolve first, later tremor as well
➤ significant peripheral dopaminergic effects
Adverse effects
➤ Postural hypotension
➤ Nausea & vomiting
➤ inhibit prolactin release
➤ Arrhythmias
➤ Dyskinesias
➤Behavioral effects
➤ Motor fluctuation →wearing-off phenomena/end of dose
➤On off phenomena
دارو: لوودوپا
فارماکوکینتیک و تعامل
◄ خوراکی
◄ T1⁄۲ – ۱-۲ ساعت
◄ دوز: ۲۵۰-۱۲۰۰ میلی گرم
◄ ۹۵ درصد است دکربوکسیله در بافت های محیطی (عمدتا روده و کبد)
◄ استفاده با مهارکننده های COMT یا MAO-B مدت اثر را طولانی میکند
اثرات:
◄ تمام علائم PD را بهبود می بخشد
◄ هیپوکینزی و سفتی ابتدا برطرف می شود و بعداً لرزش نیز برطرف می شود
◄ اثرات دوپامینرژیک محیطی قابل توجه
اثرات نامطلوب
◄ افت فشار خون وضعیتی
◄ حالت تهوع و استفراغ
◄ مهار ترشح پرولاکتین
◄ آریتمی
◄ دیسکینزی
◄ اثرات رفتاری
◄ نوسانات موتور ← پدیده wearing-off /end of dose
◄ پدیده On off
Drug: Levodopa
Pharmacokinetic and interaction
➤ Oral
➤ T1⁄۲ – ۱-۲ h
➤ Dose: 250-1200 mg
➤ >95% is decarboxylated in the peripheral tissues (mainly gut and liver)
➤ Use with COMT or MAO-B inhibitors prolongs duration of effect
effect
➤ Ameliorates all symptoms of PD
➤ Hypokinesia and rigidity resolve first, later tremor as well
➤ Nausea & vomiting
➤ inhibit prolactin release
➤ significant peripheral dopaminergic effects
Adverse effects
Postural hypotension
Nausea & vomiting
Arrhythmias
Dyskinesias
Behavioral effcts
on-off and wearing-off phenomena
—————————–
Drug: Levodopa + Carbidopa
Pharmacokinetic and interaction
۲۰۰ mg/ 100mg
+
۵۰mg / 25 mg
۲-۳ times a day
effect
➤T1⁄۲ of levodopa is prolonged & dosage is reduced to 1⁄۴ th
➤ Systemic complications of DA are reduced
➤ ‘On-off’ effect is minimized as cerebral DA levels are more sustained.
Adverse effects
➤ Involuntary movements
➤ Behavioral abnormalities
➤ Excess day time sleepiness
➤ Postural hypotension
دارو: لوودوپا
فارماکوکینتیک و تعامل
◄ خوراکی
◄ T1⁄۲ – ۱-۲ ساعت
◄ دوز: ۲۵۰-۱۲۰۰ میلی گرم
◄ > 95% در بافت های محیطی (عمدتا روده و کبد) دکربوکسیله می شود.
◄ استفاده با مهارکننده های COMT یا MAO-B مدت اثر را طولانی می کند.
اثر
◄ تمام علائم PD را بهبود می بخشد
◄ هیپوکینزی و سفتی ابتدا برطرف می شود و بعداً لرزش نیز برطرف می شود
◄ حالت تهوع و استفراغ
◄ مهار ترشح پرولاکتین
◄ اثرات دوپامینرژیک محیطی قابل توجه
اثرات نامطلوب
◄ افت فشار خون وضعیتی
◄ حالت تهوع و استفراغ
◄ آریتمی ها
◄ دیسکینزی ها
◄ اثرات رفتاری
◄ پدیده های on-off and wearing-off
—————————–
دارو: لوودوپا + کاربیدوپا
فارماکوکینتیک و تداخل
۲۰۰ میلی گرم / ۱۰۰ میلی گرم + ۵۰ میلی گرم / ۲۵ میلی گرم
۲-۳ بار در روز
اثر
◄ T1⁄۲ لوودوپا طولانی شده و دوز به ۱/۴ کاهش می یابد.
◄ عوارض سیستمیک DA کاهش می یابد
◄ اثر “On-off” به حداقل می رسد زیرا سطوح DA مغزی، پایدارتر است.
اثرات نامطلوب
◄ حرکات غیر ارادی
◄ ناهنجاری های رفتاری
◄ خواب آلودگی زیاد در طول روز
◄ افت فشار خون وضعیتی
agonists features interaction
| Bromocriptine | Oral T K -6-10 hrs Dose: 1.25-5 mg O.D If used alone, doses needed are high | used only in late cases Reduces symptoms Smooths out fluctuations in levodopa response | Nausea and vomiting postural hypotension, dyskinesias |
| Pramipexole | Oral | Reduces symptoms, | Fewer GI effects |
| T K- 8 h Starting dose-0.125 mg TDS ۱-۱.۵ mg TDS | Smooths out fluctuations in levodopa response dose titration for maximum improvement can be achieved in 1 -2 weeks | Nausea and vomiting Postural hypotension Day time sleepiness Hallucinations | |
| Ropinirole | Starting dose-0.25mg | Slower rates of neuronal | Sudden attack of |
| TDS ۴-۸ mg TDS | degeneration ?? FDA approved for Restless Leg Syndrome | irresistible sleepiness |
agonists
Bromocriptine
features
Oral
T K -6-10 hrs
Dose: 1.25-5 mg O.D
If used alone, doses needed are high
interaction
used only in late cases Reduces symptoms
Smooths out fluctuations
in levodopa response
effect
Nausea and vomiting postural hypotension, dyskinesias
آگونیست ها
بروموکریپتین
ویژگیها
دهانی
T K -6-10 ساعت [تاکسیکوسینتیک یا تاکسیکوکینتیک (Toxicokinetics)، سینتیک یک ماده شیمیایی در درون بدن موجود زنده و فرایندهای رخداده برای آن، در نخستین حضور آن ماده در بدن است.]
دوز: هر روز ۵-۱/۲۵ میلیگرم [O.D: هر روز]
اگر به تنهایی استفاده شود، دوزهای مورد نیاز بالاست
اثز متقابل
فقط در موارد اواخر استفاده می شود. علائم را کاهش می دهد
نوسانات را برطرف می کند
در پاسخ لوودوپا
اثر
تهوع و استفراغ، افت فشار خون وضعیتی، دیسکینزی
—–
agonists
Pramipexole
features
Oral
T K- 8 h
Starting dose-0.125 mg TDS
۱-۱.۵ mg TDS
interaction
Reduces symptoms,
Smooths out fluctuations in levodopa response
dose titration for maximum improvement can be achieved in 1-2 weeks
effect
Fewer GI effects
Nausea and vomiting
Postural hypotensio
Day time sleepiness
Hallucinations
آگونیست ها
پرامیپکسول
ویژگیها
دهانی
T K- 8 ساعت
دوز شروع – ۰.۱۲۵ میلی گرم سه بار در روز
۱-۱.۵ میلی گرم سه بار در روز
فعل و انفعالات
علائم را کاهش می دهد،
نوسانات پاسخ لوودوپا را برطرف می کند
تیتراژ دوز برای حداکثر بهبود را می توان در ۲-۱ هفته به دست آورد
اثرات
اثرات GI کمتر
تهوع و استفراغ
افت فشار خون وضعیتی
خواب آلودگی در طول روز
توهمات
——
agonists
Ropinirole
features
Starting dose-0.25 mg
TDS
۴-۸ mg TDS
interaction
Slower rates of neuronal degeneration ??
FDA approved for Restless Leg Syndrome
effect
Sudden attack of irresistible sleepiness
آگونیست ها: روپینیرول
ویژگیها
دوز شروع – ۰.۲۵ میلی گرم TDS
۴-۸ میلی گرم TDS
اثرات تعاملی
سرعت پایین تر انحطاط عصبی؟؟
FDA برای سندرم پای بیقرار تایید شده است
اثرات تعاملی
حمله ناگهانی خواب آلودگی غیرقابل مقاومت
| Drug | Pharmacokinetics | Features and effect | Adverse effects |
| Apomorphine | S.C | High affinity – D4 Mod affinity – D2,3,5 | Nausea and vomiting |
| ۲ mg test dose | low affinity – D1 | postural hypotension | |
| ۱ | FDA approved as a “rescue therapy” | QT prolongation | |
| ۶ mg | Injection-site reactions, | ||
| Lessens motor fluctuations | Hallucinations | ||
| Inj 3 times | |||
| Reduced frequency of on-off effect | Dyskinesia | ||
| daily | Restless leg syndrome | ||
| Abnormal behavior |
Drug: Apomorphine
– Pharmacokinetics
S.C
– Features and effect
High affinity – D4 Mod affinity – D2,3,5
– Adverse effects
Nausea and vomiting
دارو: آپومورفین
– فارماکوکینتیک
S.C (تزریق زیرجلدی)
– ویژگی ها و اثرات
میل ترکیبی بالا – D4 و میل ترکیبی میانه – D2,3,5
– اثرات نامطلوب
تهوع و استفراغ
– Pharmacokinetics
۲ mg test dose
– Features and effect
low affinity – D1
– Adverse effects
postural hypotension
– فارماکوکینتیک
دوز آزمایشی ۲ میلی گرم
– ویژگی ها و اثرات
میل ترکیبی کم – D1
– اثرات نامطلوب
افت فشار خون وضعیتی
– Pharmacokinetics
۱ mg
– Features and effect
FDA approved as a “rescue therapy”
– Adverse effects
QT prolongation
– فارماکوکینتیک
۱ میلیگرم
– ویژگی ها و اثرات
تاییدیه FDA به عنوان «درمان نجات»
– اثرات نامطلوب
طولانی شدن QT
– Pharmacokinetics
۶ mg
– Features and effect
– Adverse effects
Injection-site reactions
– فارماکوکینتیک
۶ میلی گرم
– ویژگی ها و اثرات
– اثرات نامطلوب
واکنش محل تزریق،
– Pharmacokinetics
۶ mg
– Features and effect
Lessens motor fluctuations
– Adverse effects
Hallucinations
– فارماکوکینتیک
۶ میلی گرم
– ویژگی ها و اثرات
نوسانات موتور را کاهش می دهد
– اثرات نامطلوب
توهمات
– Pharmacokinetics
Inj 3 times
– Features and effect
Lessens motor fluctuations
– Adverse effects
Hallucinations
– فارماکوکینتیک
تزریق ۳ بار
– ویژگی ها و اثرات
نوسانات موتور را کاهش می دهد
– اثرات نامطلوب
توهمات
– Pharmacokinetics
Inj 3 times
– Features and effect
Reduced frequency of on-off effect
– Adverse effects
Dyskinesia
– فارماکوکینتیک
اینج ۳ بار
– ویژگی ها و اثرات
کاهش فرکانس اثر روشن و خاموش
– اثرات نامطلوب
اختلال حرکات ارادی
– Pharmacokinetics
daily
– Features and effect
Restless leg syndrome
– Adverse effects
Dyskinesia
– فارماکوکینتیک
روزانه
– ویژگی ها و اثرات
سندرم پای بی قرار
– اثرات نامطلوب
اختلال حرکات ارادی
– Pharmacokinetics
daily
– Features and effect
Restless leg syndrome
– Adverse effects
Abnormal behavior
– فارماکوکینتیک
روزانه
– ویژگی ها و اثرات
سندرم پای بی قرار
– اثرات نامطلوب
رفتار غیر طبیعی
MAO B inhibitors
Selegiline
Pk
Oral
۵-۱۰ mg/ day
BD dosing
Oral disintegrating tab
Transdermal patch
Features
selective and irreversible MAO-B inhibitor
Increases dopamine stores in neurons
Adjuvant to levodopa
۲۰-۳۰% reduction in levodopa dose
May accentuate the adverse motor and cognitive effects of levodopa
Metabolites of include amphetamine and methamphetamine, which may cause anxiety, insomnia, and other adverse symptoms
Do not exhibit cheese reaction
Adverse effects
Postural hypotension
Dyskinesias,
Mental confusion
Hallucination
C/I in patients with siezures
Interactions: rarely serotonin syndrome with meperidine, also with SSRIs, TCA
مهارکننده های MAO B:
سلژیلین
فارماکوکینتیک (Pk)
دهانی ۱۰-۵ میلی گرم در روز
دو بار در روز (BD) دوز
قرص حل شونده خوراکی
پچ ترانس درمال (چسب پوستی دارای دارو)
ویژگیها
مهارکننده انتخابی و برگشت ناپذیر MAO-B
ذخایر دوپامین را در نورون ها افزایش می دهد
کمکی به لوودوپا
کاهش ۲۰ تا ۳۰ درصدی دوز لوودوپا
ممکن است اثرات نامطلوب حرکتی و شناختی لوودوپا را تشدید کند
متابولیت ها شامل آمفتامین و مت آمفتامین است که ممکن است باعث اضطراب، بی خوابی و سایر علائم نامطلوب شود.
واکنش پنیر را نشان ندهید. [پنیر تیرامین دارد و خوردن غذاهای حاوی تیرامین همزمان با مصرف داروهای مهارکننده مونوآمین اکسیدازها موجب افزایش فشار خون و حملههای میگرنی میشود و ممکن است طوفان سرتونین ایجاد کند .
پنیر میتواند باعث میگرن در مصرف کنندگان مهارکننده های مونوآمینوکسیداز شود. اگر مهارکنندههای مونوآمینوکسیداز همزمان با غذای حاوی تیرامین یا دوپامین مصرف شود، بحران فشار خون بالا ممکن است رخ دهد. این اثر واکنش پنیر نامیده میشود زیرا پنیر رسیده دارای محتوای تیرامین بالایی است.]
اثرات نامطلوب
افت فشار خون وضعیتی
دیسکینزی،
سردرگمی ذهنی
توهم
C/I در بیماران مبتلا به سیزور
تداخلات: به ندرت سندرم سروتونین با مپریدین، همچنین با SSRIs (مهارکنندههای انتخابی بازجذب سروتونین)، (تری سایکلیک ضد افسردگی) TCA
MAO B Inhibitors
Selegiline
Pk
Oral
۵-۱۰ mg/day
Oral disintegrating tab
Transdermal patch
Features
selective and irreversible MAO-B inhibitor
Increases dopamine stores in neurons
Adjuvant to levodopa
۲۰-۳۰% reduction in levodopa dose
May accentuate the adverse motor and cognitive effects of levodopa
Metabolites of include amphetamine and methamphetamine, which may cause anxiety, insomnia, and other adverse symptoms
Do not exhibit cheese reaction
Adverse effects
Postural hypotension Dyskinesias,
Dyskinesias,
Mental confusion or
hallucination
C/I in patients with seizures
Interactions: serotonin syndrome with meperidine, also with SSRIs, TCA
مهارکننده های MAO B
سلژیلین
Pk
دهانی
۵-۱۰ میلی گرم در روز
قرص حل شونده خوراکی
پچ ترانس درمال (چسب پوستی)
ویژگیها
مهارکننده انتخابی و برگشت ناپذیر MAO-B
ذخایر دوپامین را در نورون ها افزایش می دهد
ادجوانت لوودوپا
کاهش ۲۰ تا ۳۰ درصدی دوز لوودوپا
ممکن است اثرات نامطلوب حرکتی و شناختی لوودوپا را تشدید کند
متابولیت ها شامل آمفتامین و مت آمفتامین است که ممکن است باعث اضطراب، بی خوابی و سایر علائم نامطلوب شود.
واکنش پنیر را نشان ندهید
اثرات نامطلوب
افت فشار خون وضعیتی
دیسکینزی،
آشفتگی ذهنی یا
توهم
C/I در بیماران مبتلا به تشنج
تداخلات: سندرم سروتونین با مپریدین، همچنین با SSRIs ،TCA
…………..
MAO B Inhibitors
Rasagiline
Pk
۵x potent
۰.۵-۱.۰ mg tab
OD dosing
Features
No undesirable amphetamine metabolites
Effective in early PD??
Adjunctive therapy significantly reduced levodopa-related “wearing off” symptoms
Neuroprotective (Parkinson Study Group, 1993; Yacoubian and Standaert, 2008, Olanow, 2008, ).
Adverse effects
Stupor, rigidity, agitation, and hyperthermia when administered with Meperidine
مهارکننده های MAO B
راساگیلین (راساژیلین)
Pk
۵ برابر قوی
۰.۵-۱.۰ میلی گرم قرص دوز روزانه (OD)
ویژگیها
بدون متابولیت های نامطلوب آمفتامین
موثر در اوایل PD؟؟
درمان کمکی به طور قابل توجهی علائم «wearing off» مربوط به لوودوپا را کاهش داد [ به «بدتر شدن انتهای دوز (end-of-dose deterioration)»، «پدیده نوسانات ناشی از اتمام اثر دوز تا موعد دوز بعدی دارو (wearing off phenomenon)» نیز گفته میشود.]
محافظ عصبی (گروه مطالعاتی پارکینسون، ۱۹۹۳؛ یاکوبیان و استاندرت، ۲۰۰۸، اولانو، ۲۰۰۸،).
اثرات نامطلوب
گیجی، سفتی، بی قراری و هیپرترمی هنگام تجویز با مپریدین
COMT inhibitors
Entacapone
Pk
Oral
۶۰۰-۲۰۰۰ mg
BD or TDS
Features
Adjuvants to levodopa-carbidopa
Advanced cases
Reduces metabolism of levodopa and prolongs its action
Adverse effects
Increased levodopa conc
Nausea
dyskinesia
confusion
Postural hypotension
مهارکننده های COMT
انتاکاپون
Pk
دهانی
۶۰۰-۲۰۰۰ میلی گرم دو یا سه بار در روز
ویژگیها
کمک کننده های لوودوپا-کاربیدوپا
موارد پیشرفته
متابولیسم لوودوپا را کاهش می دهد و اثر آن را طولانی می کند
اثرات نامطلوب
افزایش غلظت لوودوپا
حالت تهوع
اختلال حرکات ارادی
گیجی
افت فشار خون وضعیتی
…………
COMT inhibitors
Tolcapone
Pk
Oral
۱۰۰-۳۰۰ mg
BD or TDS
Features
Longer acting
Enters CNS
Adverse effects
hypotension
Hepatotoxic??
مهارکننده های COMT
تولکاپون
Pk
دهانی
۱۰۰-۳۰۰ میلی گرم دو یا سه بار در روز
ویژگیها
فعالیت طولانی تر
وارد CNS می شود
اثرات نامطلوب
افت فشار خون
هپاتوتوکسیک؟؟
Drugs
Glutamate (NMDA receptor) antagonist; Amantadine
Pk
Oral
T1⁄۲ ۸ to 12 hrs
۱۰۰ mg BD
Features
Promotes presynaptic synthesis & release of DA in brain
Suppresses motor fluctuations & abnormal movements
Smoothen wearing off
Anticholinergic property
Adverse effects
Insomnia
Restlessness
Confusion
Nightmares
Hallucination
Livedo reticularis
Ankle edema
دارو
آنتاگونیست گلوتامات (گیرنده NMDA). آمانتادین
Pk
دهانی
T1⁄۲ ۸ تا ۱۲ ساعت
۱۰۰ میلی گرم دو بار در روز
ویژگیها
سنتز پیش سیناپسی و آزادسازی DA را در مغز تقویت می کند
نوسانات حرکتی و حرکات غیرطبیعی را سرکوب می کند
تسکین wearing off
خاصیت آنتی کولینرژیک
اثرات نامطلوب
بیخوابی
بی قراری
گیجی
کابوس ها
توهم
Livedo reticularis (اصطلاحات پزشکی برای الگوی توری شکل)
ادم مچ پا
دوپامین و سیگنالینگ پاداش
The Final Common Pathway of Reward
► A natural high or drug induced high is mediated by the mesolimbic
dopamine pathway which is sometimes referred to as the pleasure center of the brain, with dopamine as the pleasure neurotransmitter.
آخرین مسیر مشترک پاداش
◄ افزایش طبیعی یا افزایش ناشی از دارو توسط مزولیمبیک ایجاد می شود
مسیر دوپامین که گاهی به عنوان مرکز لذت مغز و دوپامین به عنوان انتقال دهنده عصبی لذت شناخته می شود.
What is addiction (biological view):
- A physiological response to repeated use of drugs that cause:
- Tolerance
- Dependence
- Withdrawal
- Craving
اعتیاد چیست (دیدگاه بیولوژیکی):
پاسخ فیزیولوژیکی به استفاده مکرر از داروهایی که باعث:
تحمل،
وابستگی،
ترک آن همراه با دشواری های جسمی و روحی
میل شدید و پایدار
What is addiction(psychological view):
۱. compulsion to seek and take the drug
۲. Loss of control in limiting intake
۳. Positive and negative reinforcements
اعتیاد چیست (دیدگاه روانشناسی):
۱. اجبار به جستجو و مصرف ماده مخدر
۲. از دست دادن کنترل در محدود کردن مصرف
۳. تقویت های مثبت و منفی
Impulsive cycle
STOP ME BECAUSE I CAN’T MYSELF
▸ Occasional substance use is an impulse choice driven by positive reinforcement of the drug’s expected effect
▸ This teaches the brain to anticipate reward on subsequent exposure to the drug
▸ When the substance is taken, pleasure will be experienced again, usually followed by regret
چرخه تکانشی
منو متوقف کن چون خودم نمیتونم
◄ مصرف گاه به گاه مواد یک انتخاب تکانشی است که با تقویت مثبت اثر مورد انتظار ماده مخدر انجام می شود.
◄ این به مغز می آموزد که در مواجهه بعدی با ماده مخدر، پاداش را پیشبینی کند
◄ وقتی ماده مصرف می شود، لذت دوباره تجربه می شود و معمولاً پشیمانی به دنبال دارد
Compulsive cycle
▸ With repeated exposure to the drug neurobiological changes occur in the brain
› leads to craving,
reduced reward on drug exposure withdrawal during abstinence (negative reinforcement)
▸ This leads to craving which is released by drug ingestion
چرخه اجباری
◄ با قرار گرفتن مکرر در معرض ماده مخدر، تغییرات عصبی زیستی در مغز رخ می دهد
› منجر به ولع می شود،
کاهش پاداش در ترک مواجهه با مواد مخدر در طول پرهیز (تقویت منفی)
◄ این منجر به ولع می شود که با مصرف ماده مخدر از آن خلاص میشوید
Substance Abuse
> Nucleus Accumbens
► Occurs due to increased release of dopamine caused by the psychotropic substances like
► morphine
► heroin
► Cannabis
► cocaine
► nicotine
Exercise
Shoplifting
Shopping
Internet
سوء مصرف مواد
> هسته اکومبنس
◄ به دلیل افزایش ترشح دوپامین ناشی از مواد روانگردان مانند
◄ مورفین
◄ هروئین
◄ شاهدانه
◄ کوکائین
◄ نیکوتین
ورزش
دزدی از فروشگاه
خرید کردن
اینترنت
craving: میل شدید ولع، ویار
hoarding: بیلبورد
gambling: قماربازی
appetite: اشتها
Attention deficit hyperactivity disorder: ADHD
نقص توجه-بیشفعالی
Attention deficit hyperactivity disorder
➤ Decrease In Dopamine Level in Anterior frontal cortex
➤ An area associated with cognitive function such as
➤ Attention
➤Concentration
CORE SYMPTOMS OF ADHD
۱ INATTENTION
۲ IMPULSIVITY
۳ HYPERACTIVITY
اختلال کمبود توجه بیش فعالی
◄ کاهش سطح دوپامین در قشر پیشانی قدامی
◄ ناحیه مرتبط با عملکرد شناختی مانند
◄ توجه
◄ تمرکز
علائم اصلی ADHD
۱ بی توجهی
۲ تکانشگری
۳ بیش فعالی
Dopamine & ADHD
► Defects in “dopamine transporters” in brain
► Dopamine transporter density (DTD)
► The transporters take up too much dopamine before it can be passed from one brain cell to another
► Decreased dopamine activity
دوپامین و ADHD
◄ نقص در «ترانسپورترهای دوپامین» در مغز
◄ تراکم ناقل دوپامین (DTD)
◄ ناقلها قبل از اینکه از دوپامین یک سلول مغزی به سلول دیگر منتقل شود، مقدار زیادی از آن را جذب میکنند.
◄ کاهش فعالیت دوپامین
Pharmacotherapy
► Methylphenidate and Amphetamine
► Increase both dopamine and norepinephrine levels in brain
► Methylphenidate-5 mg at morning & lunch gradually increased to 60 mg
► ۱۰-۳۰ mg/ day amphetamine
► Adverse effects
► Restlessness, dizziness, tremor, hyperactive reflexes,
talkativeness, irritability, insomnia & euphoria.
Confusion, aggressiveness & delirium
دارو درمانی
◄ متیل فنیدات و آمفتامین
◄ سطح دوپامین و نوراپی نفرین را در مغز افزایش دهید
◄ متیل فنیدات – ۵ میلی گرم در صبح و ناهار به تدریج به ۶۰ میلی گرم افزایش یافت
◄ ۱۰-۳۰ میلی گرم در روز آمفتامین
◄ اثرات نامطلوب
◄ بیقراری، سرگیجه، لرزش، رفلکس های بیش فعال، پرحرفی، تحریک پذیری، بی خوابی و سرخوشی. سردرگمی، پرخاشگری و هذیان
► Dopaminergic Tubero-infundibular tract & hypophyseal portal system
◄ دستگاه توبرو-اینفوندیبولار دوپامینرژیک و سیستم پورتال هیپوفیزیال
► Bromocriptine
► Start at a low dose (1.25 mg) at bedtime After 1 week, a morning dose of 1.25 mg can be added.
► If clinical symptoms persist or prolactin levels remain elevated, the dose can be increased gradually, every 3-7 days
► ۵ mg BD or TDS as tolerated
► Cabergoline
► Ergot derivative with a longer t1/2 (65 hours)
► Higher affinity & greater selectivity for the D2 receptor ( 4x potent) than bromocriptine
► Induces remission
► ۰.۲۵ mg twice/week or 0.5 mg once/week can be ^ to 2mg twice or thrice/ week
◄ بروموکریپتین
◄ با دوز کم (۱.۲۵ میلیگرم) قبل از خواب شروع کنید بعد از ۱ هفته، میتوان دوز صبح ۱.۲۵ میلیگرم را اضافه کرد.
◄ اگر علائم بالینی ادامه یابد یا سطح پرولاکتین بالا بماند، می توان دوز را به تدریج و هر ۳ تا ۷ روز افزایش داد.
◄ ۵ میلی گرم دو یا سه بار در روز در صورت تحمل
◄ کابرگولین
◄ مشتق ارگوت با نیمه عمر (t1/2) طولانیتر (۶۵ ساعت)
◄ تمایل بیشتر و انتخاب پذیری بیشتر برای گیرنده D2 (۴ برابر قوی) نسبت به بروموکریپتین
◄ باعث بهبودی میشود
◄ ۰.۲۵ میلی گرم دو بار در هفته یا ۰.۵ میلی گرم یک بار در هفته می تواند ^ تا ۲ میلی گرم دو یا سه بار در هفته باشد.
Schizophrenia
► Defective dopamine neurotransmission – relative excess of central dopaminergic activity
► An increase in DA function in the mesolimbic system (postive symptom)
► Decreased function in the mesocortical DA system (negative symptoms)
► Behavior similar to the behavioral effects of psychostimulants
شیزوفرنی، روانگسیختگی، اسکیزوفرنی
◄ انتقال عصبی دوپامین ناقص است – فعالیت دوپامینرژیک مرکزی، بیش از حد نسبی است.
◄ افزایش عملکرد DA در سیستم مزولیمبیک (علامت مثبت)
◄ کاهش عملکرد در سیستم DA مزوکورتیکال (علائم منفی)
◄ رفتاری شبیه به اثرات رفتاری محرکهای روانی
Dopamine hypothesis..
► Came to existence from the fortuitous discovery of chlorpromazine’s therapeutic efficacy in schizophrenia
► Carlsson –
► Postsynaptic D2 receptor antagonism was the common mechanism that explained antipsychotic properties
► Reserpine, exhibited antipsychotic properties by decreasing dopaminergic neurotransmission
► High risk for drug-induced psychosis with drugs that directly increase synaptic dopamine availability, including
Cocaine, amphetamines & L-dopa
فرضیه دوپامین:
◄ از کشف تصادفی اثر درمانی کلرپرومازین در اسکیزوفرنی به وجود آمد.
◄ کارلسون
◄ آنتاگونیست گیرنده D2 پس سیناپسی مکانیسم رایجی بود که خواص ضد روان پریشی را توضیح می داد.
◄ رزرپین، با کاهش انتقال عصبی دوپامینرژیک، خواص ضد روان پریشی از خود نشان داد.
◄ خطر بالای روان پریشی ناشی از مواد مخدر با داروهایی که مستقیماً در دسترس بودن دوپامین سیناپسی را افزایش می دهند، از جمله کوکائین، آمفتامین ها و ال-دوپا
Genetic basis
> Synaptic DA availability Val{108/1 58}
> Met polymorphism of COMT
> DA neurotransmission (dysbindin)
پایه ژنتیکی
> در دسترس بودن دوپامین سیناپسی Val۱۰۸/۱۵۸
> پلی مورفیسم Met در ژن COMT
> انتقال عصبی DA (ژن دیسبندین)
Antipsychotic Typical
Phenothiazines
Mechanism of action
Blockade of D2>>5HT2A
Toxicity
Akathisia,
Dystonia,
…..
Antipsychotic Typical
Chlorpromazine
Mechanism of action
Toxicity
Parkinson symptom
…..
Antipsychotic Typical
Fluphenazine
Mechanism of action
Also blocker of alpha
Toxicity
Tardive dyskinesia,
…..
Antipsychotic Typical
Thioridazine
Thioxanthenes
Thiothixene
flupenthixol
Mechanism of action
M1, H1
Toxicity
Hyperprolactinemia
…..
Antipsychotic Typical
Butyrophenones
Haloperidol
Mechanism of action
Blockade of D2>>5HT2A
Toxicity
Extrapyrimidal dysfunction
…..
Antipsychotic Typical
Droperidol
Mechanism of action
Alpha 1and minimal
Toxicity
…..
Antipsychotic Typical
Domperidone
Mechanism of action
M 1blockade
Toxicity
آنتی سایکوتیک معمولی
فنوتیازین ها
مکانیسم عمل
محاصره D2>>5HT2A
سمیت
آکاتیسیا [بیقراری حرکتی اختلالی حرکتی است]،
دیستونی [دُشکِشَنگ یا بدقَوامی ماهیچهها، به معنای انقباض غیرارادی مکرر و طولانی در یک عضله یا در گروهی از عضلات یا بروز وضعیتهای بدنی خاص است و در واقع یک اختلال حرکتی– عصبی محسوب میشود.]،
…..
آنتی سایکوتیک معمولی
کلرپرومازین
مکانیسم عمل
سمیت
علامت پارکینسون
…..
آنتی سایکوتیک معمولی
فلوفنازین
مکانیسم عمل
همچنین مسدود کننده آلفا
سمیت
دیسکینزی [اختلال حرکتی است که اغلب شامل کندی حرکات ارادی یا حرکات مکرر غیر ارادی مانند تیکهای عصبی و رقصاک است] دیررس،
…..
آنتی سایکوتیک معمولی
تیوریدازین
تیوکسانتن ها
تیوتیکسن
فلوپنتکسول
مکانیسم عمل
M1، H1
سمیت
هیپرپرولاکتینمی
…..
آنتی سایکوتیک معمولی
بوتیروفنون ها
هالوپریدول
مکانیسم عمل
مسدود کننده D2>>5HT2A
سمیت
اختلال عملکرد اکستراپیریمیدال
…..
آنتی سایکوتیک معمولی
دروپریدول
مکانیسم عمل
آلفا ۱ و مینیمال
سمیت
…..
آنتی سایکوتیک معمولی
دومپریدون
مکانیسم عمل
مسدود کننده M1
سمیت
Antipsychotic Atypical
Aripiprazole
Clozapine
Olanzapine
Quetiapine
Risperidone
Ziprasidone
Paliperidone
Iloperidone
Mechanism of action
Blockade of 5HT2A>D2
Alpha1&
M 1 blockade variable H1 blockade
toxicity
Agranulocytosis(Clozapine) Weight gain
lower seizure threshold Catract
QT prolongation
آنتی سایکوتیک آتیپیک
آریپیپرازول
کلوزاپین
اولانزاپین
کوتیاپین
ریسپریدون
زیپراسیدون
پالیپریدون
ایلوپریدون
مکانیسم عمل
مسدود کننده ۵HT2A>D2
مسدودکننده آلفا۱ & M1 مسدودکننده واریتههای H1
سمیت
آگرانولوسیتوز (کلوزاپین)
افزایش وزن
آستانه تشنج پایین
آب مروارید یا کاتاراکت
طولانی شدن QT
دوپامین و سیستم قلبی عروقی
Dopamine and CVS
► D1 and D2
► β۱ & α۱ agonist
► Effect on CVS is dose dependent
دوپامین و سیستم قلبی عروقی
► D1 و D2
► آگونیست β۱ و α۱
► تأثیر بر سیستم قلبی عروقی وابسته به دوز است
| Low dose 1 -2 mcg/kg/min | Moderate dose 3-10mcg/kg/min | High dose >10 mcg/kg/min |
| D 1 | ۳ ۱ | a action predominates |
| renal and mesenteric | t H.R t contractility t AV conduction | vasoconstriction |
| blood vessels dilates | ||
| t G.f.r. t Renal blood flow | t C.O & SBP | TPR t |
| Natriuresis | TPR unaltered |
► C.O & SBP with little effect on DBP
► No effect on nonvascular ai receptors
► Does not penetrate blood-brain barrier-no CNS effects
► Management of low cardiac output states associated with compromised renal function
► IV infusion (0.2-1 mg/min) which is regulated by monitoring BP and rate of urine formation
► C.O & SBP با تأثیر کمی بر DBP
► تأثیری بر گیرنده های غیر عروقی ai ندارد
► به سد خونی مغزی نفوذ نمیکند – بدون اثرات CNS
◄ مدیریت حالات برون ده قلبی پایین مرتبط با عملکرد کلیوی به خطر افتاده
◄ انفوزیون وریدی (۰.۲-۱ میلی گرم در دقیقه) که با نظارت بر فشار خون و سرعت تشکیل ادرار تنظیم می شود.
Low output states & oliguria
► Dopamine -only IV, preferably into a large vein
► calibrated infusion pump
Dosage
► Initially at a rate of 2-5 mcg/kg per min; this rate may be increased gradually up to 20-50 mcg/kg per min or more
► Monitoring of arterial and venous pressures and the ECG
Adverse effects & precautions
Nausea, tachycardia, anginal pain, arrhythmias, HTN headache
Extravasation of DA during infusion may cause ischemic necrosis and siouahing
حالات خروجی کم و الیگوری (کم ادراری)
◄ دوپامین – فقط وریدی، ترجیحاً در ورید بزرگ
◄ پمپ تزریق کالیبره شده
دوز
◄ در ابتدا با نرخ ۵-۲ میکروگرم بر کیلوگرم در دقیقه؛ این میزان ممکن است به تدریج تا ۵۰-۲۰ میکروگرم بر کیلوگرم در دقیقه یا بیشتر افزایش یابد
◄ پایش فشارهای شریانی و وریدی و نوار قلب
عوارض جانبی و اقدامات احتیاطی
تهوع، تاکی کاردی، درد آنژین، آریتمی، سردرد HTN
اکستراوازیشن DA در طول انفوزیون ممکن است باعث نکروز ایسکمیک و (siouahing) شود
Fenoldopam
Agonist for peripheral D1 receptors and antagonist to a2 receptors
No significant affinity for D2, a , or 3 receptors
► Rapidly acting(4 mins) and short duration of action (< 10 minutes) vasodilator used for control of severe hypertension
► Dilates Coronary arteries, renal afferent and efferent arterioles and mesenteric arteries
Dosage
► Calibrated infusion pump @ 01 -1.6 g/kg per min
Adverse effects are related to the vasodilation and
headache, flushing, dizziness, and tachycardia or bradycardia
فنولدوپام
آگونیست برای گیرنده های D1 محیطی و آنتاگونیست گیرنده های a2 هیچ تمایل قابل توجهی برای گیرنده های D2، a یا ۳ وجود ندارد
◄ گشادکننده عروق با اثر سریع (۴ دقیقه) و مدت اثر کوتاه (کمتر از ۱۰ دقیقه) برای کنترل فشار خون شدید استفاده میشود.
◄ گشاد کننده عروق کرونر، شریان های آوران و وابران کلیه و شریان های مزانتریک دوز
◄ پمپ انفوزیون کالیبره شده @ ۰۱ -۱.۶ گرم بر کیلوگرم در دقیقه عوارض جانبی مربوط به اتساع عروق و سردرد، گرگرفتگی، سرگیجه و تاکی کاردی یا برادی کاردی
Dopexamine
► Synthetic analog related to DA
► D1 and D2 receptors as well as at β۲ receptors
► Patients with severe congestive heart failure, sepsis, and shock
► Patients with low cardiac output, significantly increases stroke volume with a decrease in SVR
► Tachycardia and hypotension can occur, usually only at high infusion rate
دوپکسامین
◄ آنالوگ مصنوعی مربوط به DA
◄ گیرندههای D1 و D2 و همچنین در گیرندههای β۲
◄ بیماران مبتلا به نارسایی احتقانی قلب شدید، سپسیس و شوک
◄ بیماران با برون ده قلبی پایین، حجم سکته مغزی را با کاهش SVR به طور قابل توجهی افزایش می دهد.
◄ تاکی کاردی و افت فشار خون معمولاً فقط با سرعت انفوزیون بالا ممکن است رخ دهد
Dopamine & emesis
دوپامین و استفراغ
Metoclopramide
► Blocks D2-receptors, agonist at 5HT4 and in high doses blocks: 5-HT3
► Antiemetic action
► Accelerate gastric emptying (prokinetic)
► Raises LES pressure
► Increases intestinal peristalsis
متوکلوپرامید
◄ گیرندههای D2 را مسدود میکند، آگونیست ۵HT4 و در دوزهای بالا مسدود کننده: ۵HT3
◄ عمل ضد استفراغ
◄ تسریع تخلیه معده (پروکینتیک)
◄ فشار عضله تنگکنندهی پایینی مری (LES) را افزایش میدهد.
◄ پریستالسیس (حرکت کرمی) روده را افزایش می دهد.
> Orally it acts in V2 to 1 hr
> ۱۰ min after I.M. and 2 min after I.V. inj
> Action lasts for 4-6 hours
Interactions
> Hastens the absorption of many drugs, e.g. aspirin, diazepam(facilitating gastric emptying)
> It reduces absorption of digoxin
> Blocks D2 in basal ganglia, abolishes the therapeutic effect of levodopa
Adverse effects
Sedation, dizziness, loose stools, muscle dystonia
Long term use can cause parkinsonism, galactorrhea and gynecomastia
> به صورت خوراکی در V2 تا ۱ ساعت عمل می کند
> ۱۰ دقیقه بعد از تزریق ماهیچه ای و ۲ دقیقه بعد از تزریق وریدی
> عملکرد ۴ تا ۶ ساعت طول میکشد
فعل و انفعالات
> جذب بسیاری از داروها را تسریع می کند، به عنوان مثال آسپرین، دیازپام (تسهیل کننده تخلیه معده)
> جذب دیگوکسین را کاهش می دهد
> D2 را در گانگلیون های قاعدهای بلوک می کند، اثر درمانی لوودوپا را از بین می برد.
اثرات نامطلوب
آرام بخش، سرگیجه، مدفوع شل، دیستونی عضلانی
استفاده طولانی مدت می تواند باعث پارکینسونیسم، گالاکتوره (ترشح شیر از پستان بدون بارداری) و ژنیکوماستی (بزرگی سینه در مردان) شود
Domperidone
► Prokinetic action is not blocked by atropine and is based only on D2 blockade in upper g.i.t.
► Crosses BBB poorly
► levodopa or bromocriptine, it counteracts their dose limiting emetic action without affecting the therapeutic effect in parkinsonism
► Oral 10-40 mg TDS, BA ~1 5% due to FPM
► EPS are rare, but hyperprolactinaemia can occur
► Cardiac arrhythmias on rapid i.v. injection.
دومپریدون
◄ عمل پروکینتیک توسط آتروپین مسدود نمی شود و فقط بر اساس بلوک D2 در قسمت فوقانی g.i.t است.
◄ از سد خونی مغزی بسیار اندک عبور میکند
◄ لوودوپا یا بروموکریپتین، بدون تأثیر بر اثر درمانی در پارکینسونیسم، با اثر استفراغی محدود کننده دوز آنها مقابله می کند.
◄ خوراکی ۱۰-۴۰ میلی گرم TDS (سه بار در روز)، BA ~ 1 5٪ به دلیل FPM [اثر عبور اول یا پدیده اولین دوز دارو (First pass effect) که با نام اثر عبور اول کبدی نیز شناخته میشود، پدیدهایست که در متابولیسم یک دارو رخ داده و در نتیجه غلظت پلاسمایی دارو پیش از رسیدن به همه بدن، کاهش قابل توجهی پیدا میکند]
◄ عوارض خارج هرمی (EPS: Extrapyramidal symptoms) نادر است، اما هیپرپرولاکتینمی ممکن است رخ دهد
◄ آریتمیهای قلبی در تزریق سریع داخل وریدی
Which is a better antiemetic?
► Metoclopramide or Domperidone ?
کدوم ضد تهوع بهتر است؟
◄ متوکلوپرامید یا دومپریدون؟
Phenothiazines & Butyrophenones
> Phenothiazines
> Prochlorperazine
> Promethazine
> Phenothiazines are antipsychotics with potent antiemetic property due to D2 antagonism.
> Butyrophenone
> Droperidol
> Droperidol used for postop. nausea & vomiting, but Cause QT prolongation.
فنوتیازین ها و بوتیروفنون ها
> فنوتیازین ها
> پروکلروپرازین
> پرومتازین
فنوتیازینها به دلیل آنتاگونیستی D2، داروهای ضد روان پریشی دارای خاصیت ضد استفراغ قوی هستند.
> بوتیروفنون
> دروپریدول
> دروپریدول برای حالت تهوع و استفراغ پس از عمل جراحی استفاده میشود، اما باعث طولانی شدن QT شود.
CV استاد گرانقدر و نخبه جهانی آقای دکتر محمدرضا زرین دست
