LTP در اسبک مغز؛ انواع تقویت طولانی مدت در هیپوکمپ

تقویت طولانی‌مدت

 با وجودی که تقویت طولانی‌مدت (Long-Term Potentiation – LTP) شباهت زیادی به تقویت بعد از کزازی شدن (Post-Tetanic Potentiation یا PTP) دارد اما LTP به عنوان یک پدیده طولانی‌مدت، می‌تواند برای ساعت‌ها، روزها یا حتی بیشتر باقی بماند. هم چنین در فرایند LTP، گیرنده‌های NMDA و AMPA نقشی اساسی دارند بنابراین افزایش کلسیم در نورون پس سیناپسی رخ می‌دهد. 

انواع تقویت طولانی‌مدت در هیپوکمپ

LTP یا تقویت بلندمدت (Long-Term Potentiation) یکی از فرآیندهای اصلی در سیناپس‌های نورون‌ها است که به عنوان یکی از مکانیسم‌های پایه‌ای حافظه و یادگیری در مغز شناخته می‌شود. در هیپوکمپ، که ناحیه‌ای از مغز است و در فرآیندهای حافظه دخیل است، چند نوع LTP وجود دارد. این انواع بر اساس مسیرهای سیناپسی، ویژگی‌های فیزیولوژیکی و مولکولی آنها دسته‌بندی می‌شوند. به طور کلی، دو نوع اصلی LTP در هیپوکمپ وجود دارد:

۱. LTP مسیر شاخ جانبی شافر (Schaeffer Collateral Pathway)
– این نوع LTP یکی از شناخته‌شده‌ترین و مطالعه‌شده‌ترین انواع LTP در هیپوکمپ است. این مسیر، نورون‌های هرمی در لایه CA1 هیپوکمپ را به نورون‌های گرانولی در ناحیه CA3 متصل می‌کند.
– این نوع LTP نیازمند فعالیت گیرنده‌های NMDA (N-methyl-D-aspartate) و ورود کلسیم به داخل نورون‌های پس‌سیناپسی است.
– فعالیت سیناپسی شدید و تکراری در این مسیر، باعث افزایش قدرت سیناپس می‌شود.

۲. LTP وابسته به گیرنده‌های متابوتروپیک گلوتامات (mGluR)
– این نوع LTP در هیپوکمپ، به خصوص در ناحیه CA1، وابسته به گیرنده‌های متابوتروپیک گلوتامات (mGluRs) است.
– برخلاف نوع اول که بیشتر به فعالیت گیرنده‌های یونوتروپیک (مانند NMDA) وابسته است، این نوع LTP به فعال‌سازی گیرنده‌های متابوتروپیک و سیگنالینگ درون‌سلولی پیچیده‌تری نیاز دارد.
– این نوع LTP در برخی شرایط و به ویژه در حضور محرک‌های کم‌فرکانس یا شرایط متفاوت از LTP کلاسیک فعال می‌شود.

۳. LTP در نورون‌های گرانولی (Dentate Gyrus LTP)
– این نوع LTP در سیناپس‌هایی اتفاق می‌افتد که ورودی‌های ورقه‌ی دندانه‌ای (dentate gyrus) را به نورون‌های گرانولی می‌رسانند.
– این نوع LTP نیز وابسته به فعالیت گیرنده‌های NMDA و افزایش سطح کلسیم داخل سلولی است.

۴. LTP مستقل از NMDA
– در برخی موارد، تقویت بلندمدت می‌تواند بدون نیاز به فعالیت گیرنده‌های NMDA ایجاد شود. این نوع LTP معمولاً در شرایط خاص و تحت تأثیر مسیرهای سیگنالینگ متفاوت از مسیر کلاسیک رخ می‌دهد.

تفاوت‌های مهم بین انواع LTP:
– مسیر سیناپسی: LTP بسته به مسیری که تحریک می‌شود می‌تواند متفاوت باشد (مثلاً بین CA3 و CA1، یا بین دنتیت گایرس و CA3).
– گیرنده‌های دخیل: در LTP برخی از مسیرها، گیرنده‌های NMDA نقش اصلی را دارند، در حالی که در برخی مسیرها گیرنده‌های متابوتروپیک گلوتامات (mGluR) نقش بیشتری دارند.
– مکانیسم‌های سیگنالینگ پس‌سیناپسی: سیگنالینگ درون‌سلولی در نورون پس‌سیناپسی بسته به نوع LTP متفاوت است، به ویژه در تنظیم سطوح کلسیم و فعال‌سازی پروتئین‌های مختلف.

LTP فیبر خزه ای

LTP در فیبرهای خزه‌ای (Mossy Fiber LTP) یکی از انواع خاص تقویت بلندمدت (LTP) در هیپوکمپ است. فیبرهای خزه‌ای آکسون‌های نورون‌های گرانولی در شکنج دندانه‌ای (Dentate Gyrus) هستند که به نورون‌های پیرامیدال در ناحیه CA3 هیپوکمپ متصل می‌شوند. این نوع LTP در نورون‌های گابائرژیک آمیگدال نیز وجود دارد. 

این نوع LTP تفاوت‌های مهمی با دیگر انواع LTP مانند LTP مسیر شافر دارد و ویژگی‌های خاص خود را دارد:

ویژگی‌های LTP در فیبرهای خزه‌ای

۱. مستقل از گیرنده‌های NMDA گلوتاماتی:
– برخلاف LTP در مسیرهای سیناپسی دیگر مانند CA3 به CA1 که وابسته به فعال‌سازی گیرنده‌های NMDA هستند، LTP در فیبرهای خزه‌ای مستقل از گیرنده‌های NMDA است. این به این معنی است که فعال‌سازی گیرنده‌های NMDA برای شکل‌گیری LTP در این مسیر ضروری نیست.

۲. وابسته به گیرنده‌های کاینات (Kainate Receptors):
– در فیبرهای خزه‌ای، گیرنده‌های کاینات (نوعی گیرنده گلوتامات) نقش کلیدی در تقویت بلندمدت دارند. فعال‌سازی این گیرنده‌ها و جریان کلسیم از طریق کانال‌های وابسته به آنها یکی از مکانیسم‌های اصلی این LTP است.

۳. پیش‌سیناپسی بودن LTP:
– بر خلاف LTP در سایر مسیرهای هیپوکمپ که بیشتر به تغییرات پس‌سیناپسی وابسته است، LTP فیبرهای خزه‌ای عمدتاً پیش‌سیناپسی است. این بدان معناست که تغییرات در پایانه‌های پیش‌سیناپسی رخ می‌دهد، که باعث افزایش آزادسازی انتقال‌دهنده عصبی گلوتامات می‌شود. در نتیجه، انتقال سیناپسی تقویت می‌شود.

۴. وابسته به cAMP و PKA:
– LTP در فیبرهای خزه‌ای به سیگنالینگ مولکولی خاصی وابسته است که شامل افزایش سطح cAMP (آدنوزین مونوفسفات حلقوی) و فعال‌سازی پروتئین کیناز A (PKA) است. این مسیرهای سیگنالینگ نقش مهمی در تقویت پیش‌سیناپسی ایفا می‌کنند.

مکانیزم کلی LTP در فیبرهای خزه‌ای

– ورود کلسیم به پایانه پیش‌سیناپسی باعث افزایش cAMP می‌شود.
– cAMP سپس پروتئین کیناز A (PKA) را فعال می‌کند.
– PKA باعث تقویت آزادسازی گلوتامات از پایانه‌های پیش‌سیناپسی می‌شود، که منجر به افزایش قدرت سیناپس می‌گردد.

خلاصه:
LTP فیبر خزه‌ای یک نوع تقویت بلندمدت است که عمدتاً از طریق مکانیزم‌های پیش‌سیناپسی و با دخالت سیستم‌های سیگنالینگ cAMP/PKA و گیرنده‌های کاینات ایجاد می‌شود. این نوع LTP مستقل از گیرنده‌های NMDA است و باعث افزایش آزادسازی گلوتامات از پایانه‌های پیش‌سیناپسی می‌شود.

LTP در مسیر شاخ جانبی شافر

LTP در شاخ جانبی شافر (Schaffer Collateral LTP) یکی از مهم‌ترین انواع تقویت بلندمدت (Long-Term Potentiation) در هیپوکمپ است. این نوع LTP بین نورون‌های هرمی (Pyramidal Cells) در ناحیه CA3 و نورون‌های هرمی در ناحیه CA1 رخ می‌دهد. مسیر شاخ جانبی شافر شامل آکسون‌های نورون‌های CA3 است که به نورون‌های CA1 متصل می‌شوند.

ویژگی‌های LTP در شاخ جانبی شافر

۱. وابسته به گیرنده‌های NMDA:
– LTP در این مسیر به شدت وابسته به گیرنده‌های NMDA است. این گیرنده‌ها به گلوتامات (که از نورون‌های پیش‌سیناپسی آزاد می‌شود) حساس هستند و زمانی که همزمان دپلاریزاسیون غشای نورون پس‌سیناپسی رخ می‌دهد، کانال‌های کلسیمی آنها باز می‌شود. ورود کلسیم به داخل نورون پس‌سیناپسی اولین گام مهم در آغاز LTP است.

۲. فعال‌سازی کلسیم و پروتئین‌های وابسته به آن:
– ورود کلسیم به نورون پس‌سیناپسی باعث فعال‌سازی مسیرهای سیگنالینگ داخل سلولی می‌شود. یکی از پروتئین‌های مهمی که توسط کلسیم فعال می‌شود، کیناز وابسته به کلسیم/کالمودولین (CaMKII) است. این کیناز نقش کلیدی در تقویت سیناپسی دارد.

۳. پس‌سیناپسی بودن LTP:
– LTP در این مسیر به طور عمده پس‌سیناپسی است. این بدان معنی است که تغییرات تقویت سیناپسی بیشتر در نورون پس‌سیناپسی رخ می‌دهد و شامل افزایش تعداد گیرنده‌های AMPA (نوع دیگری از گیرنده‌های گلوتامات) در سطح سیناپس‌ها است. این افزایش در گیرنده‌های AMPA باعث می‌شود نورون پس‌سیناپسی حساس‌تر به گلوتامات شود.

۴. دو مرحله‌ای بودن LTP:
– LTP در شاخ جانبی شافر دو مرحله دارد:
– مرحله اولیه (E-LTP): این مرحله کوتاه‌مدت و پایدار نیست و شامل تغییرات سریع در فعالیت سیناپسی است که به پروتئین‌سازی جدید نیاز ندارد.
– مرحله پایدار (L-LTP): این مرحله طولانی‌مدت و پایدار است و نیاز به سنتز پروتئین‌های جدید و تغییرات در ساختار سیناپسی دارد. برای فعال‌سازی این مرحله، مسیرهای سیگنالینگ بیشتری مانند پروتئین کیناز A (PKA) و فاکتورهای رونویسی مانند CREB فعال می‌شوند.

مکانیزم کلی LTP در شاخ جانبی شافر

– آزادسازی گلوتامات از نورون‌های CA3 به نورون‌های CA1.
– فعال‌سازی گیرنده‌های NMDA در نورون‌های CA1. کانال NMDA در حالت استراحت توسط یون منیزیم بلوک می‌شود. به واسطه فعال شدن کانال AMPA بلوک منیزیمی NMDA برداشته می‌شود. 
– ورود کلسیم به نورون‌های پس‌سیناپسی.
– فعال‌سازی مسیرهای سیگنالینگ داخل سلولی (مانند CaMKII).
– CaMKII با فسفریله کردن AMPA هدایت سدیمی را در آنها افزایش می‌دهد. 
– افزایش تعداد گیرنده‌های AMPA در سیناپس و تغییرات در ساختار سیناپسی.
– شاید NO به عنوان سیگنال معکوس از نورون پس‌سیناپسی به نورون پیش‌سیناپسی برود و باعث افزایش طولانی‌مدت رهایش گلوتامات شود. 
– تثبیت LTP از طریق سنتز پروتئین‌های جدید در مرحله طولانی‌مدت (L-LTP).

خلاصه:
LTP در شاخ جانبی شافر وابسته به گیرنده‌های NMDA و تغییرات پس‌سیناپسی است که شامل ورود کلسیم به نورون پس‌سیناپسی و فعال‌سازی پروتئین‌های وابسته به کلسیم است. این نوع LTP از دو مرحله کوتاه‌مدت و بلندمدت تشکیل شده و یکی از مکانیسم‌های اصلی یادگیری و حافظه در هیپوکمپ محسوب می‌شود.