تفکر در مورد میکروب‌ها: نقش پیچیده آنها در تخریب عصبی

میکروب‌ها در ذهن: نقش پیچیده در تخریب عصبی

یکی از وقایع غیرمنتظره‌ی رو به تکامل در داستان تحقیق در مورد مغز پیر، کشف این است که سلامت عصبی بسیار بیشتر از مغز یا حتی سایر سلول‌های انسانی است؛  به دلیل آنکه آرام آرام ردپای میکروب‌ها در این داستان پیدا می‌شود. 

انسان‌ها طولانی‌تر زندگی می‌کنند، و با آن، بار بیشتری از بیماری‌های تخریب‌کننده عصبی رنج می‌برند. این شرایط شامل انواع تظاهرات، از کاهش پیشرونده شناختی تا از دست دادن کنترل حرکتی است، اما دو ویژگی تعیین کننده دارند: سن بالا و التهاب عصبی.

نقش باکتری‌ها، ویروس‌ها و حتی قارچ‌ها در تخریب عصبی همچنان در هاله‌ای از ابهام قرار دارد. دوست هستند یا دشمن؟ پاسخ از مقاله‌های علمی آشکار می‌شود: بستگی دارد.

از یک طرف، میکروب‌ها در نقطه اتکای سلامت متابولیک و توسعه ایمنی ما قرار دارند. مجموعه ای سالم از میکروب‌ها می‌تواند واسطه محافظت ما در برابر التهاب سیستمیک مخرب مغز باشد و تأثیرات مفیدی را از رژیم غذایی و سبک زندگی ما ایجاد کند. از سوی دیگر، برخی از میکروب‌های فرصت‌طلب می‌توانند خود را در بافت‌هایی که به آنها تعلق ندارند – مانند مغز – مستقر کنند و سیستم ایمنی را به یک واکنش آسیب‌رسان برانگیزند. با توجه به سن به عنوان عامل خطر اصلی برای تخریب عصبی، ممکن است خطر یک فرد تابعی از تعداد آسیب‌های ایمنی بدن باشد که در طول زندگی خود متحمل شده اید.

زیست‌شناسی بیماری‌های عصبی

نورودژنراسیون آسیب‌شناسی‌های متعددی را به دنبال دارد، که بیماری آلزایمر شایع‌ترین است و پس از آن بیماری پارکینسون قرار دارد. بیماری آلزایمر با کاهش پیشرونده شناختی و از دست دادن حافظه همراه با پلاک‌های آمیلوئید بتا (Aβ) خارج سلولی در مغز و درهم‌تنیدگی‌های نوروفیبریلاری درون سلولی ساخته شده از پروتئین میکروتوبولی تاو مشخص می‌شود. بیماری پارکینسون با از دست دادن تدریجی کنترل حرکتی خود را نشان می‌دهد که منجر به لرزش فیزیکی، سفتی و مشکل در کنترل عضلات می‌شود. این علائم از مرگ نورون‌های تولیدکننده دوپامین در جسم سیاه مغز و ایجاد توده‌های پروتئینی ساخته‌شده از α-سینوکلئین به نام اجسام لوی ایجاد می‌شوند.

آسیب شناسی اساسی برخی از اشکال بیماری عصبی.

منبع: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fncel.2018.00488/full

در هر دو آسیب شناسی – مانند سایر شرایط تخریب کننده عصبی – التهاب عصبی هسته اصلی پیشرفت بیماری است. میکروگلیا سلول‌های ایمنی ساکن مغز هستند که عملکردهای نظارت و پاکسازی را انجام می‌دهند. بیش فعال شدن آنها در چندین بیماری تخریب کننده عصبی، از جمله بیماری آلزایمر، بیماری پارکینسون، اسکلروز جانبی آمیوتروفیک (ALS) و سایر اشکال زوال عقل نقش دارد. هنگامی که توسط سیگنال های خطر نزدیک تحریک می‌شود، میکروگلیا فعال شده و گونه‌های فعال اکسیژن (ROS)، اکسید نیتریک (NO) و سیتوکین‌های التهابی  را در منطقه آزاد می‌کند. اگر طولانی شود، این واکنش می تواند به نورون های مجاور آسیب برساند، که به نوبه خود سیگنال های خطر را ترشح می کنند. این یک حلقه بازخورد مثبت خائنانه است. 

فرضیه عفونت بیماری نورودژنراتیو

شواهدی وجود دارد که نشان می‌دهد میکروب‌های خاصی می‌توانند به مغز دسترسی پیدا کنند و باعث ایجاد یک آبشار التهابی شوند که در نهایت ممکن است در تخریب عصبی نقش داشته باشد. این فرضیه از داده‌هایی ناشی می‌شود که ویروس‌ها، باکتری‌ها و حتی تک یاخته‌ها را در مغز افراد مبتلا به بیماری‌های نورودژنراتیو بومی‌سازی می‌کند و الگوهای نشانگر زیستی مشابه عفونت را با انواع زوال عقل تشخیص می‌دهد. “فرضیه حفاظت ضد میکروبی” (Antimicrobial Protection Hypothesis) که در درون فرضیه عفونت به عنوان محرک تخریب عصبی قرار دارد. رسوب دانه های پروتئینی مانند Aβ را به عنوان پاسخ های ایمنی ذاتی به تهاجم میکروبی، به جای یک جنبه پاتولوژیک ذاتی بیماری، تغییر می‌دهد. اگرچه هیچ پاتوژن خاصی به طور قطعی در ایجاد بیماری نورودژنراتیو متهم نشده است، این فرضیه این امکان را ایجاد می‌کند که عفونت، به طور کلی، ممکن است آسیب  التهابی باشد که باعث پیشرفت آسیب شناسی عصبی می شود.

ویروس‌ها

ویروس‌هایی مانند ویروس  هرپس سیمپلکس ۱ (HSV-1) برای مدت طولانی با انسان تکامل یافته‌اند. آنها در جمعیت شایع هستند و تاخیر طولانی مدت را در میزبان خود از جمله در مغز ایجاد می کنند. با این حال، HSV-1 در مغز پس از مرگ افراد مبتلا به بیماری آلزایمر به میزان قابل توجهی بیشتر از افراد بدون آلزایمر یافت شده است. DNA HSV-1 حتی در پلاک های Aβ  افراد مبتلا به آلزایمر نیز یافت می شود. در موش ها، عفونت مکرر با HSV-1 می‌تواند یک آسیب‌شناسی پیش رونده شبیه آلزایمر ایجاد کند. قابل ذکر است که HSV-1 با مهار اتوفاژی از سیستم ایمنی عصبی فرار می‌کند که یک عملکرد حیاتی برای پاکسازی اندامک‌های آسیب دیده، دانه‌های پروتئینی و بقایای سلولی است. اتوفاژی در بسیاری از شرایط نورودژنراتیو ناکارآمد است. با این حال، HSV-1 نیز یک ویروس بسیار شایع است که نشان می‌دهد عوامل دیگری در این زمینه نقش دارند.

همه گیری بیماری کروناویروس ۲۰۱۹ (COVID-19) همچنین بحث هایی را در مورد تأثیرات عصبی عفونت ویروسی برانگیخته است. اگرچه هنوز خیلی زود است که بدانیم آیا سندرم حاد تنفسی ناگهانی کرونا-۲ (SARS-CoV-2)، عامل ویروسی کووید-۱۹، می‌تواند بیماری تخریب کننده عصبی را تسریع کند، اثرات عصبی در زیرمجموعه‌ای از افراد مبتلا به این بیماری مشاهده شده است. گیرنده ای که برای حمله به سلول ها استفاده می کند، آنزیم مبدل آنژیوتانسین ۲ (ACE2) است. در مقادیر نسبتاً بالایی در سیستم عصبی مرکزی بیان می‌شود، اگرچه راه‌های متعددی برای دسترسی ویروسی به مغز وجود دارد، مانند لکوسیت‌های آلوده یا از طریق یک سد خونی مغزی آسیب‌دیده (BBB). SARS-CoV-2 در نورون‌های برخی از مغزهای پس از مرگ افراد مبتلا به کووید-۱۹ یافت شده است، اگرچه  به نظر نمی‌رسد نورون‌ها مکان ترجیحی عفونت آن باشند. تحقیقات نشان می دهد که افراد مبتلا به زوال عقل موجود بیشتر احتمال دارد که پیامدهای شدید COVID-19 داشته باشند و برخی از محققان قبلاً شروع به حدس و گمان کرده اند.که عفونت COVID-19 ممکن است برخی از افراد را در معرض خطر بیشتری برای بیماری عصبی بعدی قرار دهد. با این حال، شایان ذکر است که این ارتباط ها ممکن است ناشی از عوامل خطر مشترک برای کووید-۱۹ و زوال عقل، مانند چاقی یا دیابت نوع II باشد. 

باکتری‌ها و تک یاخته‌ها

پریودنتیت یک بیماری التهابی مزمن لثه و دهان است. باکتری‌های دهان، مانند پورفیروموناس ژنژیوالیس، با پریودنتیت و افزایش خطر ابتلا به بیماری آلزایمر مرتبط بوده‌اند و باکتری‌های حفره دهان را به مکان مورد علاقه برای درک آسیب‌شناسی بیماری تبدیل می‌کنند. با این حال، برای برقراری این ارتباط به داده‌های واضح‌تری نیاز است.

پاتوژن تنفسی کلامیدیا پنومونیه به طور قابل توجهی به بیماری های عصبی وابسته است. در یک مطالعه بر روی مغزهای پس از مرگ، در ۹۰٪ از افرادی که آلزایمر دیررس داشتند، در مقایسه با ۵٪ از مغزهای سالم، یافت شد و این ارتباط در مطالعه بعدی توسط گروه دیگری تکرار شد. رنگ‌آمیزی سلولی در مغز بیماران اغلب C. pneumoniae را در سلول‌هایی که نزدیک به درهم‌تنیدگی‌های نوروفیبریلاری و پلاک‌های A هستند شناسایی کرد.

توکسوپلاسما گوندی یک انگل رایج است که می تواند خود را در مغز انسان به عنوان میزبان مادام العمر مستقر کند. همچنین، هم در مدل‌های حیوانی موش‌های نوع وحشی و هم در جمعیت جهانی انسان، به تخریب عصبی وابسته است. 

آمیلوئیدهای باکتریایی

اگرچه یک دیدگاه در مورد آمیلوئیدها این است که آنها یک مکانیسم ایمنی ذاتی هستند، الیاف آمیلوئید مانند نیز توسط خود میکروب ها در توسعه بیوفیلم ها تولید می شوند. این امکان وجود دارد که پلاک‌های مغز خود بیوفیلم‌هایی باشند که توسط میکروب‌هایی که سعی در محافظت از خود در برابر تخریب ایمنی دارند ایجاد می‌شوند. بسیاری از اعضای طبیعی میکروبیوتای انسانی قادر به تشکیل آمیلوئیدهای باکتریایی مانند استرپتوکوک، استافیلوکوک،  کلبسیلا، سیتروباکتر و اشریشیا کلی هستند. در مدل‌های حیوانی، قرار گرفتن در معرض E. coli مولد آمیلوئید، باعث افزایش تولید α-سینوکلئین در روده و تجمع در مغز شد. حتی حیواناتی که بیش از حد α-سینوکلئین را بیان می کنند قادر به تشکیل اجسام لوئی و آسیب شناسی مرتبط با آن بدون حضور میکروب نیستند، که نشان دهنده نقش مهم باکتری‌ها در بیماری پارکینسون است. مطالعات نشان می‌دهند که آمیلوئیدهای باکتریایی ممکن است بتوانند به روشی شبیه پریون بذرهای متقاطع انجام دهند و باعث افزایش تولید آمیلوئید از گونه‌های مختلف باکتری شوند. چنین فیبرهایی همچنین می توانند از طریق فعال سازی نیتریک اکسید سنتاز القایی (iNOS) و فاکتور هسته ای کاپا-B (NF-kB) پاسخ ایمنی را تحریک کنند . 

گونه های مختلف باکتریایی که در التهاب عصبی نقش دارند.

منبع: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fcimb.2019.00138/full

میکروبیوتا، سبک زندگی و محافظت عصبی

فرضیه عفونت در کنار درک گسترده ما از میکروبیوتای انسان، یا مجموعه وسیعی از میکروارگانیسم های متقابلی که روی سطح پوست و داخل ما زندگی می کنند، بالغ شده است. این بدنه همزیستی از میکروب ها برای رشد ایمنی ما بسیار مهم است و در فعالیت روزانه تبدیل غذاهایی که می خوریم به متابولیت های مفید شرکت می کند. برخی از مهم ترین متابولیت های تولید شده توسط باکتری ها در روده ما اسیدهای چرب با زنجیره کوتاه (Short-Chain Fatty Acids :SCFA) هستند که زمانی تولید می‌شوند که باکتری ها فیبرهای غیرقابل هضم را از رژیم غذایی ما تجزیه می کنند. این ترکیبات، به ویژه بوتیرات، مولکول های سیگنال دهی ضد التهابی قوی هستند که سد قوی روده بزرگ را تقویت می کنند، سیستم ایمنی را دوباره به حالت ضد التهابی برنامه‌ریزی می‌کنند و حتی آرام کردن میکروگلیا بوتیرات به تقویت BBB (که اغلب در طول تخریب عصبی مختل می شود) کمک می‌کند، و تجویز مستقیم بوتیرات در آب می تواند شروع اسکلروز جانبی آمیوتروفیک (ALS) را در موش به تاخیر بیاندازد. همه این اثرات از طریق دریافت فیبر در رژیم غذایی و کمک میکروبی در تجزیه آن برای ما قابل دسترسی است. 

اگر میکروبیوتا نامتعادل شود، حالتی که به آن “دیسبیوز” (dysbiosis) گفته می‌شود، التهاب سیستمیک ایجاد می شود. التهاب همچنین ممکن است تأثیر خود را بر میکروبیوتا نیز داشته باشد. در حالت‌های پرتغذیه از رژیم‌های پرچرب، قند بالا، رژیم‌های کم فیبر (مانند رژیم غربی)، باکتری‌های هضم کننده فیبر از دست می‌دهند تا سایر باکتری‌های کم‌مفید و تولید بوتیرات کاهش می‌یابد. در موش ها، تغییرات ناشی از چربی بالا و رژیم غذایی در میکروبیوتا به طور قابل توجهی با کمبود حافظه همراه بود، حتی بدون تغییر در بیان سیتوکین های التهابی. علاوه بر این، بیماری‌های نورودژنراتیو مختلف علائم میکروبی روده مشترکی با یکدیگر دارند که اغلب به کاهش فراوانی باکتری‌های تخمیرکننده فیبر (تولیدکننده بوتیرات) وابسته است. 
پارادایم میکروبی و متابولیک بیماری عصبی بوتیرات (نشان داده نشده) یک متابولیت میکروبی مهم است که ممکن است به جلوگیری از پیشرفت بیماری در این مدل کمک کند.

منبع: https://jneuroinflammation.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12974-020-1705-z

همه‌اش را کنار هم بگذار

اگر بیماری‌های نورودژنراتیو اساساً به دلیل عفونت ایجاد می‌شوند، انتظار می‌رود که شیوع آن‌ها در مکان‌هایی که بار بیشتری از بیماری‌های عفونی دارند، بالاترین میزان باشد. برخی از ویروس‌های کلیدی مورد بحث، مانند HSV-1، بیشترین شیوع را در مناطقی مانند آفریقا و آسیای جنوب شرقی دارند. با این حال، این مناطق نسبت به مناطقی مانند آمریکای لاتین دارای بار بالاتر بیماری متابولیک عروقی هستند، به طور قابل توجهی شیوع کمتری از زوال عقل دارند. اگرچه عواملی مانند امید به زندگی در بدو تولد یا حتی در دسترس بودن داده‌ها نیز ممکن است نقش داشته باشند، این داده‌ها می‌توانند نشان دهند که زمینه ممکن است عامل مهمی در آسیب‌زایی عصبی میکروب‌ها باشد. 

بیماری های متابولیک و میکروبیوتای ناسالم که هنوز با آنها همراه است در آمریکای شمالی، اروپا و به طور فزاینده آمریکای لاتین با نرخ های بالاتری رخ می دهد (اگرچه اپیدمیولوژی در حال تغییر است). یک میکروبیوتای نامتعادل، آسیب پذیری در برابر التهاب، روده نشتی و BBB قابل نفوذ ایجاد می کند. امکان پذیر است که عفونت ناشی از پاتوژن های فرصت طلب در زمینه یک سد خونی مغزی ضعیف یا التهاب سیستمیک تشدید شده، امکان دسترسی حیاتی به مغز را برای همزیستی های بی ضرر فراهم کند. به بیان دیگر، در حال حاضر کاهش نرخ زوال عقل در کشورهای با درآمد بالا که به طور کامل با تغییرات در سلامت متابولیک توضیح داده نمی شود، می تواند نشان دهد که نرخ پایین تر عفونت در این مناطق واقعاً محافظت کننده عصبی بوده است. عوامل ژنتیکی نیز وجود دارددر زیرمجموعه‌ای از کسانی که به بیماری‌های تخریب‌کننده عصبی مبتلا می‌شوند که ما در اینجا در مورد آن صحبت نکردیم، اما به آسیب‌پذیری بیشتری نسبت به عفونت سیستم عصبی مرکزی وابسته هستند. 

آنچه از داده ها به نظر می رسد این است که التهاب عصبی عامل اصلی آن است. نحوه رسیدن به آن حالت التهابی ممکن است ثانویه باشد. ممکن است مواجهه مکرر با پاتوژن هایی که باعث التهاب عصبی می شوند از آستانه بحرانی عبور کند. در واقع، یک مطالعه بر روی پارکینسون نشان داد که قرار گرفتن در معرض انواع بیشتری از عوامل بیماری زا با افزایش خطر بیماری مرتبط بود. همچنین ممکن است التهاب سیستمیک کنترل نشده از طریق رژیم غذایی و سبک زندگی فرد، با واسطه میکروبیوتا، یک حالت التهاب عصبی ایجاد کند. داده ها از آن چارچوب نیز پشتیبانی می کنند. به احتمال زیاد، ترکیبی از این عوامل و عوامل دیگر در بازی وجود دارد. شاید در مورد بیماری های عصبی و میکروب‌ها، بسیاری از مسیرها ممکن است در یک آسیب شناسی همگرا شوند. 

اگرچه ممکن است همیشه نتوانیم عوامل عفونی را که در معرض آن قرار داریم کنترل کنیم (چیزی که در دوران کووید-۱۹ به شدت احساس می کنیم)، می توانیم تمام تلاش خود را برای مهار میکروب های پاسخگو به سبک زندگی که در روده ما زندگی می کنند انجام دهیم. تحقیقات مکرر نشان می دهد که عوامل سبک زندگی مانند رژیم غذایی، ورزش، استرس و خواب می‌تواند تأثیرات عمیقی بر پیامدهای عصبی داشته باشد و این تأثیرات تا حدی توسط میکروب های خوب در زندگی ما واسطه می شود. شاید با تقویت جوامع میکروبی روده خود، نه تنها بتوانیم التهاب سیستمیک و بیماری‌های ناشی از آن را کاهش دهیم، بلکه به محافظت از مغز در برابر میکروب‌های مضری که در غیر این صورت ممکن است جای پای فرصت‌طلبانه‌ای در مغز ما ایجاد کنند، کمک کنیم.