یاخته‌های دندریتی، آنتی‌ژن‌ها را به لنفوسیت‌ها معرفی می‌کنند

مهاجرت دندریتیک سل‌ها (DCs)

انجمن ایمنولوژی و آلرژی ایران: دندریتیک سل‌ها (DCs) بازیگران اصلی سیستم ایمنی هستند که به عنوان رابط بین ایمنی ذاتی و اکتسابی انجام وظیفه می کنند. اغلب پاسخ های مشتق از DCs، چه در حفظ تعادل بافت و چه در جهت پیشبرد مثبت پاسخ های سیستم ایمنی به پاتوژن ها باشند نیازمند مهاجرت به بافت هدف هستند.

از زمانی که DCs ها در سال ۱۹۷۳ توسط Ralph Steinman کشف شد، مطالعات گسترده ای بر روی این سلول ها انجام گرفت و این سلول ها را امروز در به گروه های مختلفی طبقه بندی می کنند.

سلول های “Conventional” و یا “Classical” (cDCs) نوع شاخص سلول های عرضه کننده ی آنتی ژن سیستم ایمنی هستند. آن ها با ویژگی هایی چون تعدادشان، ظاهری منحصر به فرد، ویژگی هایی مانند مورفولوژی ستاره ای شکل و بیان سطحی بالای مولکول های MHC کلاس II و به علاوه توانایی برداشت آنتی ژن و مهاجرت به گره های لنفاوی جهت عرضه به سلول های T بکر شناخته می شوند.

• اصول پایه ای مهاجرت دندریتیک سل ها:

بلوغ و تحرکات دندریتیک سل های مقیم بافتی

در طول تکامل جنین و همچنین پس از تولد، جمعیت پیش ساز DCs در پوست، سطوح مخاطی و اکثر بافت های توپُر بدن به سلول های نابالغ cDCs تبدیل می شوند که به عنوان نگهبانان سیستم ایمنی فعالیت می کنند. سلول های cDCs نابالغ، ستاره ای شکل و پویا هستند و با تحرکات خود با سایر سلول های هم نوع خود ارتباط وسیعی ایجاد می کنند. حاصل این ارتباطات ایجاد شبکه ای گسترده از بازوهای این سلول ها می باشد. به صورتی که به شکل کارآمد قادر به شناسایی انواع پاتوژن های مهاجم می باشند. سلول های نابالغ cDC نسبتاً بی حرکت و تخصصی یافته هستند که در برخورد با آنتی ژن می توانند فعال شده و تحرکات خود را افزایش دهند. در این بین این سلول ها افزایش بیان در گیرنده ی ۷ کموکاین CC (CCR7) را نشان می دهند که به حرکت بیشتر آن ها کمک می کند. با واکنش مولکول های CCR7 بیان شده بر سطح سلول های دندریتیک مهاجر با لیگاند ۲۱ کموکاین CC (CCL21) که بر سطح سلول های اندوتلیال لنفاتیک بیان شده است، دندریتیک سل ها به سمت لومن رگ های لنفاوی به طریق Haptotaxis هدایت می شوند. انتهای بسته ی لوله های لنفاوی مجهز به نوعی غشای پایه ی متقاطع و دریچه هایی است که به DCs اجازه ی می دهند بدون وارد شدن آسیب خاصی به پیکره ی آن ها به رگ لنفاوی وارد شوند.

مشخص شده است که فاکتور نسخه برداری هسته ای (NF-κB) یک عامل کلیدی در تنظیم TLR های القا شده در دندریتیک سل های بالغ است که منجر به افزایش بیان CCR7، مولکول های MHC کلاس II و مولکول های کمک محرک مانند CD80 و CD86 می شوند.

زمانی که DCs توسط گیرنده های کموکاینی CCR7 به درون رگ های آوران لنفاوی وارد شدند، ب صورت پسیو و توسط جریان لنف به گره های لنفاوی منتقل می شوند. آن ها به محوطه ی سینوس زیر کپسولی (SCS) وارد می شوند و از آن جا مجددا در فرایندی که به CCR7 وابسته است به پارانشیم گره لنفاوی وارد می شوند.

گیرنده ای به نام ACKR7 (Atypical chemokine receptor 4) وجود دارد که به CCL19 و CCL21 متصل می شود و مانع از اتصال CCR7 به آن ها می شود. این گیرنده در سقف سینوس زیر کپسولی (SCS) گره لنفی وجود دارد. مطالعات نشان داده است که در موش هایی با نقص در ACKR4، دندریتیک سل های CD207⁺ در SCS گره های لنفاوی پوست تجمع می کنند. به طرز جالبی ACKR4 فقط بر سقف سلول های اندوتلیال لنفاتیک بیان می شود و نه در کف آن ها! بدین ترتیب و با اشغال شدن CCL19 و CCL21 در سقف SCS، یک شیب غلظت از CCL21 به سمت قسمت پاراکورتکس غده ی لنفاوی شکل می گیرد که موجب مهاجرت DCs به سمت ناحیه ی غنی از سلول های T می شود.

• مفاهیم کلی در مهاجرت دندریتیک سل ها

توانایی DCs در شروع و هماهنگی پاسخ های سیستم ایمنی برآمد مستقر شدن آن ها در بافت های مختلف بدن و توانایی خاص آن ها در مهاجرت است. حمل آنتی ژن ها توسط DCs به گره های لنفاوی نسبت به حرکت آزادانه ی آن ها به گره های لنفاوی توسط رگ های لنفاوی آوران مزیت هایی جالبی دارد.

اول این که این به DCs های بافت های محیطی امکان دسترسی و پردازش آنتی ژن هایی را می دهد که ممکن است برای شروع پاسخ های ایمنی غلظت کافی را نداشته باشند.

دوم اینکه به دلیل محدودیت های خروج DCs از گره لنفاوی توسط رگ های لنفاوی وابران، این سلول ها برای مدتی در گره لنفاوی حبس می شوند. نگه داشته شدن DCs ها درون گره های لنفاوی این امکان را فراهم می کند که آنتی ژن هایی با غلظت پایین تغلیظ شوند و امکان برخورد مؤثر آن ها با سلول های T اختصاصی افزایش یابد.

به علاوه تمرکز پاسخ های سیستم ایمنی با محدود شدن آنتی ژن ها به سایت های لنفوئیدی خاص این امکان را فراهم می کند که پاسخ های سیستم ایمنی به بخش های مجزا  و طبقه بندی شده ای تقسیم شود. این واقعه ای مهم است. برای مثال پاسخ به پاتوژن ها در سطوح مخاطی روده، فقط به سیستم ایمنی روده و ناحیه ی مخاطی آن نواحی محدود می شود. علاوه بر این محدودیت پاسخ ها به محلی خاص، می تواند منجر به لانه گزینی اختصاصی و راحت تر سلول های دفاعی بدن شود.

• تحرکات دندریتیک سل ها در پوست

توانایی ورود و خروج لمفوسیت ها به اندام های غیر لمفوئیدی، شامل پوست یک ویژگی شاخص شبکه ی  DCs هاست. پوست از دو ناحیه ی آناتومیکال جدا از هم تشکیل شده است که اپیدرم و درم می باشد و توسط غشای پایه از هم جدا شد اند.

سلول های لانگرهانس (LCs) گیرنده های CD207 را بیان می کنند و تنها جمعیت سلول های DC مقیم در اپیدرم پوست هستند. این در حالی است چندین زیر گروه از این سلول ها در درم پوست وجود دارند که شامل:

1. XC-chemokine receptor 1 (XCR1)⁺ یا همان سلول های دندریتیک کانونشنال تیپ ۱ (cDC1)
2. CD11b⁺ conventional DC2 (cCD2s)
3. سلول های دوگانه منفی CD11b^– XCR1^–

به علاوه در شرایط خاصی به ویژه التهاب، دندریتیک سل های مشتق شده از مونوسیت های CCR2⁺ (moDCs) به درم فراخوانده می شوند. همانند cDC2s، moDCs نیز CD11b⁺ هستند، مارکری که برای خالص سازی دندریتیک سل ها از بافت های لمفوئیدی و غیر لمفوئیدی بسیار استفاده می شود.

سلول های لانگرهانس (LC) در اپیدرم

سلول های LC از پیش ساز های میلوئید- اریتروئید مشتق از کیسه ی زرده (EMPs) منشأ می گیرند و به نظر می رسد که این سلول ها در سرتاسر زندگی یک فرد از طریق پیش ساز های مستقر در بافت تولید و تکثیر می شوند. هرچند مکانیسم های دقیقی که این سلول ها را به سمت تکوین در پوست هدایت می کنند دقیقا مشخص نیست، اما TGF-β۱ و IL-34 مشتق از کراتینوسیت ها حفظ و برقراری و همچنین خود تکثیری این سلول ها در اپیدرم ضروری است. در پی ایجاد یک التهاب شدید سلول های LC می توانند توسط مونوسیت های LY6C^hi مجدداً پر شوند. برای اینکه مونوسیت ها از مغز استخوان به درون خون راه یابند گیرنده ی CCR2 ضروری است. همراهی CCR2 و CCR5 مونوسیت ها را به سمت پوست هدایت می کند. در پوستی که فاقد التهاب است و شرایط طبیعی است سلول های LC متحرک نیستند و توسط E-cadherin ها با سلول های کراتینوسیت Tight junction تشکیل داده و به آن ها قلاب می شوند. علاوه بر این TGF-β۱ حالت پایدار را مهار می کند و التهاب تحرک را در LCs القا می کند.

در پی فعال شدن LC ها در پوست، این سلول ها پس از DC های مستقر در درم، لنف نود های DRAINING را اشغال می کنند. در حالی که DCs درم به مناطق غنی از سلول های B گره لنفاوی مهاجرت می کنند، LCs به مناطق غنی از سلول های T حرکت می کنند. هرچند مدت طولانی اعتقاد بر این بوده است که LCs در القای سلول های اجرایی سیستم ایمنی نقش داشته اند، اما مشاهدات اخیر حاکی از این نکته است که این سلول ها ممکن است در القای تحمل محیطی نقش داشته باشند. این سلول ها با مهاجرت به گره های لنفاوی پوست، موجب تحمل حذفی سلول های TDC4 و TCD8 می شود. همچنین سلول های Treg را القا می کنند و موجب افزایش تولید سایتوکاین سرکوبگر IL-10 می شوند. حذف اختصاصی مولکول های دخیل در اتصال این سلول ها به سلول های اپیتلیال (EPCAM) موجب کاهش تحرکات این سلول ها و مهار القای تحمل نسبت به ازدیاد حساسیت تماسی می شود.

دندریتیک سل های درم

همه ی سلول های دندریتیک کانونشنال (cDC) درم پوست از سلول های بنیادی خون ساز مغز استخوان منشاء گرفته اند که به طور پیوسته سلول های درم پوست یک فرد بالغ را بازسازی می کنند.

شبیه سلول های LC، سلول های cDC1 نیز CD207 را بیان می کنند. اما این سلول های می توانند CD103 مثبت یا منفی باشند. نشان داده شده است که سلول های cDC1 CD103⁺ به طرز مؤثری در عرضه ی متقاطع آنتی ژن و آماده سازی سلول های TCD8 نقش دارند. همچنین پیشنهاد شده است که سلول های cDC1 CD103⁺ آنتی ژن های مشتق از باکتری هم زیست استافیلوکوکوس اپیدرمیدیس را به گره های لنفاوی پوست حمل می کند و سلول های اختصاصی TCD8 تولید کننده ی IL-17 را القا می کند.

مهاجرت و فعال شدن سلول های LC و DC

به محض فعال شدن، سلول های LC مولکول های E-cadherin را کاهش می دهند و از سلول های کراتینوسیت پوست رها می شوند و مانند همه ی DC های مهاجر پوست CCR7 خود را افزایش می دهند. اگرچه بیان CCR7 توسط این سلول ها برای ورودشان به درم ضروری نیست، اما بیان CCR7 به همه ی انواع DC های پوست کمک می کند تا به سمت لومن عروق بسته ی لنفاوی حرکت کنند و به آن ها وارد شوند. متعاقب فعال شدن، DC های درم قبل از LC ها گره های لنفاوی پوست را القا می کنند. این سلول ها در نقاط مختلفی از گره لنفاوی مستقر می شوند: سلول های DC درم ابتدا به نواحی بین فولیکولی می روند در حالی که سلول های LC در نواحی عمقی پاراکورتکس دیده می شوند.

 در شکل زیر مسیرهای حرکت دندریتیک سل ها را مشاهده می فرمایید.

• مهاجرت DCs در روده ی باریک

مهاجرت DC ها در نقش مهمی در بقای سیستم ایمنی و هموستازی روده دارند. همچنین دارای نقش برجسته ای در ایجاد تحمل نسبت به باکتری های هم زیست و پروتئین های غذایی دارد. سلول های DC مهاجر در روده از سه ناحیه مشتق می شوند: لامیناپروپریا، پلاک های پیِر و بافت های لمفوئیدی اختصاصی روده (SILT) که در روده ی کوچک حضور دارند (در شکل ۲ می توانید این نقاط را با جزئیات بیشتر مشاهده بفرمایید). به علاوه DCs وابسته به مولکول CCR6 به سمت ناحیه ی فولیکول (ناحیه ی سلول های B) پلاک پیر فراخوانده می شوند و متعاقب آن به سمت ناحیه ی پارافولیکول (ناحیه ی سلول های T) حرکت می کنند که این فرایند موجب القای پاسخ های سیستم ایمنی اکتسابی نسبت به پاتوژن های روده ی باریک مانند سالمونلا یا روتاویروس ها می شود.

دندریتیک سل های لامیناپروپریا

لامیناپروپریای روده ی باریک حداقل از سه جمعیت مجزای cCDs تشکیل شده است (cDCs1, cDCs2, CD103^– CD11b⁺ cDCs) تشکیل شده است که همه ی آن ها می توانند از طریق رگ های لنفاوی آوران به گره های لنفاوی مزانتریک روده مهاجرت کنند. فرایندی که برای انجام آن انتقال پیام از طریق کموکاین های CCR7 ضروری است. همچنین دندریتیک سل های پلاسماسایتوئیدی (pDCs) توسط کموکاین های CCR9 به روده ی کوچک فراخوانده می شوند.

در روده ی باریک آنتی ژن های لومن روده از راه های مختلفی توسط سلول های سیستم ایمنی برداشت می شوند. یکی از این راه ها، عبور آنتی ژن ها از سلول های M در زیر پلاک های پیر است. راه های دیگر برداشت آنتی ژن از سلول های گابلت توسط cDCs، برداشت مستقیم آنتی ژن از لومن توسط زوائد دندریتیک سل ها و یا برداشت از لومن توسط ماکروفاژهای CX_۳CR1)^hi) می باشد.

به محض برداشت آنتی ژن ها، DCs لامینا پروپریا به سمت نواحی سلول های T گره های لنفاوی مزانتریک حرکت می کنند، یا در مواردی که آلودگی با نماتودها رخ داده است، توسط کموکاین های CXCR5 به سمت فولیکول های سلول های B حرکت می کنند تا پاسخ های مناسب Th2 القا شود. همچنین cDCs در پلاک های پیر و یا SILT نیز ممکن است توسط رگ های لنفاوی آوران به سمت گره های لنفاوی مزانتریک حرکت کنند.

شکل ۲: در این تصویر تحرکات انواع DC ها در روده را مشاهده می فرمایید.