مبانی علوم اعصاب؛ نوروترانسمیترها: انتقال دهنده های عصبی

---

---

---

CHEMICAL SYNAPTIC TRANSMISSION can be divided into four steps: (1) synthesis and storage of a transmitter substance, (2) release of the transmitter, (3) interaction of the transmitter with receptors at the postsynaptic membrane, and (4) removal of the transmitter from the synapse. In the previous chapters, we considered steps 2 and 3. We now turn to the initial and final steps of chemical synaptic transmission: the synthesis and storage of transmitter molecules and their removal from the synaptic cleft after synaptic action.

انتقال سیناپسی شیمیایی را می‌توان به چهار مرحله تقسیم کرد: (۱) سنتز و ذخیره یک ماده ترانسمیتر، (۲) آزادسازی ترانسمیتر، (۳) تعامل ترانسمیتر با گیرنده‌های غشای پس سیناپسی، و (۴) حذف ترانسمیتر از سیناپس در فصل‌های قبل، مراحل ۲ و ۳ را در نظر گرفتیم. اکنون به مراحل اولیه و نهایی انتقال سیناپسی شیمیایی می‌پردازیم: سنتز و ذخیره مولکول‌های ترانسمیتر و حذف آنها از شکاف سیناپسی پس از عمل سیناپسی.

A Chemical Messenger Must Meet Four Criteria to Be Considered a Neurotransmitter

یک پیام رسان شیمیایی باید چهار معیار را داشته باشد تا به عنوان یک انتقال دهنده عصبی در نظر گرفته شود

Before considering the biochemical processes involved in synaptic transmission, it is important to make clear what is meant by a chemical transmitter. The concept is empirical and has changed over the years with increased understanding of synaptic transmission and a corresponding expansion of signaling agents. The concept that a released chemical could act as a transmitter was introduced by the British physician George Oliver and his colleague Edward Albert Schaefer, who in 1894 reported that injection of an adrenal gland extract increases blood pressure (Sir Henry Dale claimed that Oliver discovered this by injecting the extract into his own son). The constituent responsible was independently identified by three laboratories in 1897, and competing claims for priority provide one reason that this transmitter has 38 different names in the Merck Index, including adrenaline (as it was obtained from the adrenal gland) and epinephrine.

قبل از در نظر گرفتن فرآیندهای بیوشیمیایی درگیر در انتقال سیناپسی، مهم است که منظور از یک ترانسمیتر شیمیایی را روشن کنیم. این مفهوم تجربی است و در طول سال‌ها با افزایش درک انتقال سیناپسی و گسترش متناظر عوامل سیگنالینگ تغییر کرده است. این مفهوم که یک ماده شیمیایی آزاد شده می‌تواند به عنوان یک ترانسمیتر عمل کند توسط پزشک بریتانیایی جورج الیور و همکارش ادوارد آلبرت شافر ارائه شد، که در سال ۱۸۹۴ گزارش دادند که تزریق عصاره غده فوق کلیوی فشار خون را افزایش می‌دهد (سر هنری دیل ادعا کرد که الیور این را کشف کرده است. تزریق عصاره به پسر خودش). عامل تشکیل دهنده به طور مستقل توسط سه آزمایشگاه در سال ۱۸۹۷ شناسایی شد، و ادعاهای رقابتی برای اولویت یک دلیل است که این ترانسمیتر دارای ۳۸ نام مختلف در شاخص Merck است، از جمله آدرنالین (آنطور که از غده فوق کلیوی به دست می‌آید) و اپی نفرین.

Experiments reported in 1904 by Thomas Elliott, a student in the lab of the physiologist John Langley, are generally credited as the first report of chemical neurotransmission. Elliott concluded that “adrenaline might then be the chemical stimulant liberated on each occasion when the impulse arrives at the periphery.” Not incidentally, Elliott also proposed as early as 1914 that nerves could accumulate transmitter by an uptake system, suggesting that adrenal gland signaling might “depend on what could be picked up from the circulating blood and stored in its nerve endings,” although uptake mechanisms were not demonstrated until more than 40 years later.

آزمایش‌هایی که در سال ۱۹۰۴ توسط توماس الیوت، دانشجوی آزمایشگاه فیزیولوژیست جان لنگلی گزارش شد، عموماً به عنوان اولین گزارش انتقال عصبی شیمیایی شناخته می‌شوند. الیوت به این نتیجه رسید که «آدرنالین ممکن است محرک شیمیایی باشد که در هر موقعیت زمانی که تکانه به اطراف می‌رسد آزاد می‌شود.» نه تصادفاً، الیوت همچنین در اوایل سال ۱۹۱۴ پیشنهاد کرد که اعصاب می‌توانند ترانسمیتر را توسط یک سیستم جذب جمع کنند، و پیشنهاد کرد که سیگنال دهی غده آدرنال ممکن است «به آنچه می‌تواند از خون در گردش خون گرفته و در انتهای عصبی آن ذخیره شود بستگی دارد»، اگرچه مکانیسم‌های جذب تا بیش از ۴۰ سال بعد نشان داده نشد.

In 1913, Arthur Ewins, working with Henry Dale, discovered acetylcholine (ACh) as a component of the ergot fungus. In 1921, Otto Loewi demonstrated that stimulation of the vagus nerve terminals in frog hearts released “vagustoff,” which was later shown to be ACh. Dale and Loewi later shared the Nobel Prize in 1946. The terms cholinergic and adrenergic were introduced to indicate that a neuron makes and releases ACh or norepinephrine (or epinephrine), respectively, the two substances first recognized as neurotransmitters. The term catecholaminergic, encompassing dopamine and the adrenergic transmitters, was derived from one of many natural sources, the catechu tree of India. Since that time, many other substances have been identified as transmitters.

در سال ۱۹۱۳، آرتور اوینز، با همکاری هنری دیل، استیل کولین (ACh) را به عنوان جزئی از قارچ ارگوت کشف کرد. در سال ۱۹۲۱، اتو لووی نشان داد که تحریک پایانه‌های عصب واگ در قلب قورباغه باعث آزاد شدن «vagustoff» می‌شود که بعدها نشان داده شد که ACh است. دیل و لووی بعداً جایزه نوبل را در سال ۱۹۴۶ به اشتراک گذاشتند. اصطلاحات کولینرژیک و آدرنرژیک برای نشان دادن اینکه یک نورون به ترتیب ACh یا نوراپی نفرین (یا اپی نفرین) را می‌سازد و آزاد می‌کند، معرفی شدند، این دو ماده برای اولین بار به عنوان انتقال دهنده‌های عصبی شناخته شدند. اصطلاح کاتکول آمینرژیک که شامل دوپامین و ترانسمیتر‌های آدرنرژیک می‌شود، از یکی از بسیاری از منابع طبیعی، درخت کاتچو هند گرفته شده است. از آن زمان، بسیاری از مواد دیگر به عنوان ترانسمیتر شناسایی شده اند.

The first secretory vesicles shown to accumulate and release neurotransmitters were the chromaffin vesicles of the adrenal gland, named in 1902 by Alfred Kohn due to their colorimetric reaction with chromate. William Cramer later showed that these organelles accumulate epinephrine. More recently, Mark Wightman provided direct evidence that these vesicles released epinephrine using carbon fiber electrodes as an electrochemical detector to measure catecholamine molecules released following fusion of chromaffin vesicles with the plasma membrane.

اولین وزیکول‌های ترشحی که نشان داده شد انتقال دهنده‌های عصبی را انباشته و آزاد می‌کنند، وزیکول‌های کرومافین غده فوق کلیوی بودند که در سال ۱۹۰۲ توسط آلفرد کوهن به دلیل واکنش رنگ سنجی آنها با کرومات نامگذاری شد. ویلیام کرامر بعدها نشان داد که این اندامک‌ها اپی نفرین را جمع می‌کنند. اخیراً، مارک وایتمن شواهد مستقیمی‌ارائه کرد که نشان می‌دهد این وزیکول‌ها با استفاده از الکترودهای فیبر کربن به عنوان آشکارساز الکتروشیمیایی برای اندازه‌گیری مولکول‌های کاتکول آمین آزاد شده پس از ادغام وزیکول‌های کرومافین با غشای پلاسمایی، اپی نفرین را آزاد می‌کنند.

As a first approximation, a neurotransmitter can be defined as a substance that is released by a neuron that affects a specific target in a specific manner. A target can be either another neuron or an effector organ, such as muscle or gland. As with many other operational concepts in biology, the concept of a transmitter is not precise. Although the actions of hormones and neurotransmitters are quite similar, neurotransmitters usually act on targets that are close to the site of transmitter release, whereas hormones are released into the bloodstream to act on distant targets.

به عنوان اولین تقریب، یک انتقال دهنده عصبی را می‌توان به عنوان ماده ای تعریف کرد که توسط یک نورون آزاد می‌شود که یک هدف خاص را به شیوه ای خاص تحت تأثیر قرار می‌دهد. هدف می‌تواند یک نورون دیگر یا یک اندام موثر مانند ماهیچه یا غده باشد. مانند بسیاری از مفاهیم عملیاتی دیگر در زیست شناسی، مفهوم ترانسمیتر دقیق نیست. اگرچه عملکرد هورمون‌ها و انتقال‌دهنده‌های عصبی کاملاً مشابه است، انتقال‌دهنده‌های عصبی معمولاً روی اهدافی که نزدیک به محل آزادسازی ترانسمیتر هستند عمل می‌کنند، در حالی که هورمون‌ها در جریان خون آزاد می‌شوند تا روی اهداف دور عمل کنند.

Neurotransmitters typically act on a target other than the releasing neuron itself, whereas substances termed autacoids act on the cell from which they are released. Nevertheless, at many synapses, transmitters activate not only postsynaptic receptors but also auto receptors at the presynaptic release site. Autoreceptors usually modulate synaptic transmission that is in progress, for example, by limiting further release of transmitter or inhibiting subsequent transmitter synthesis. Receptors can also exist on presynaptic release sites that receive synaptic input from another neuron. These receptors function as heteroreceptors that regulate presynaptic excitability and transmitter release (Chapters 13 and 15).

انتقال‌دهنده‌های عصبی معمولاً روی هدفی غیر از خود نورون آزادکننده عمل می‌کنند، در حالی که موادی به نام اوتاکوئید روی سلولی که از آن آزاد می‌شوند، عمل می‌کنند. با این وجود، در بسیاری از سیناپس‌ها، ترانسمیتر‌ها نه تنها گیرنده‌های پس سیناپسی، بلکه گیرنده‌های خودکار را در محل آزادسازی پیش‌سیناپسی نیز فعال می‌کنند. گیرنده‌های خودکار معمولاً انتقال سیناپسی را که در حال انجام است تعدیل می‌کنند، برای مثال، با محدود کردن آزاد شدن بیشتر ترانسمیتر یا مهار سنتز ترانسمیتر بعدی. گیرنده‌ها همچنین می‌توانند در مکان‌های رهاسازی پیش سیناپسی وجود داشته باشند که ورودی سیناپسی را از نورون دیگری دریافت می‌کنند. این گیرنده‌ها به عنوان گیرنده‌های ناهمگن عمل می‌کنند که تحریک پذیری پیش سیناپسی و آزادسازی ترانسمیتر را تنظیم می‌کنند (فصل ۱۳ و ۱۵).

Following release, the interaction of neurotransmitters with receptors is typically transient, lasting for periods ranging from less than a millisecond to several seconds. Nevertheless, neurotransmitter actions can result in long-term changes within target cells lasting hours or days, often by activating gene transcription. Moreover, nonneural cells, including astrocytes and microglia, can also synthesize, store, and release neurotransmitters, as well as express receptors that modulate their own function.

پس از آزادسازی، تعامل انتقال دهنده‌های عصبی با گیرنده‌ها معمولا گذرا است و برای دوره‌هایی از کمتر از یک میلی ثانیه تا چند ثانیه طول می‌کشد. با این وجود، اقدامات انتقال دهنده عصبی می‌تواند منجر به تغییرات طولانی مدت در سلول‌های هدف شود که ساعت‌ها یا روزها طول می‌کشد، اغلب با فعال کردن رونویسی ژن. علاوه بر این، سلول‌های غیر عصبی، از جمله آستروسیت‌ها و میکروگلیا، می‌توانند انتقال‌دهنده‌های عصبی را سنتز، ذخیره و آزاد کنند و همچنین گیرنده‌هایی را بیان کنند که عملکرد خود را تعدیل می‌کنند.

A limited number of substances of low molecular weight are generally accepted as classical neurotransmitters, and these exclude many neuropeptides, as well as other substances that are not released by exocytosis. Even so, it is often difficult to demonstrate that a specific neurotransmitter operates at a particular synapse, particularly given the diffusion and rapid reuptake or degradation of transmitters at the synaptic cleft.

تعداد محدودی از مواد با وزن مولکولی کم به طور کلی به عنوان انتقال دهنده‌های عصبی کلاسیک پذیرفته شده اند و بسیاری از نوروپپتیدها و همچنین سایر موادی که توسط اگزوسیتوز آزاد نمی‌شوند را حذف می‌کنند. با این حال، اغلب دشوار است که نشان دهیم یک انتقال دهنده عصبی خاص در یک سیناپس خاص عمل می‌کند، به ویژه با توجه به آزادسازی و بازجذب سریع یا تخریب ترانسمیتر‌ها در شکاف سیناپسی.

A classical neurotransmitter is considered to meet four criteria:

یک انتقال دهنده عصبی کلاسیک دارای چهار معیار در نظر گرفته می‌شود:

۱. It is synthesized in the presynaptic neuron.

۱. در نورون پیش سیناپسی سنتز می‌شود.

۲. It is accumulated within vesicles present in pre- synaptic release sites and is released via exocytosis in amounts sufficient to exert a defined action on the postsynaptic neuron or effector organ.

۲. در داخل وزیکول‌های موجود در محل‌های رهاسازی پیش سیناپسی تجمع می‌یابد و از طریق اگزوسیتوز به مقدار کافی برای اعمال یک اثر مشخص بر روی نورون یا اندام موثر پس سیناپسی آزاد می‌شود.

۳. When administered exogenously in reasonable concentrations, it mimics the action of the endogenous transmitter (for example, it activates the same ion channels or second-messenger pathway in the postsynaptic cell).

۳. هنگامی‌که به صورت اگزوژن در غلظت‌های معقول تجویز می‌شود، عملکرد ترانسمیتر درون زا را تقلید می‌کند (به عنوان مثال، کانال‌های یونی مشابه یا مسیر پیام رسان دوم را در سلول پس سیناپسی فعال می‌کند).

۴. A specific mechanism usually exists for removing the substance from the extracellular environment. This may be the synaptic cleft in the case of “wired” or “private” neurotransmission (in which the action of the substance is limited to a single synapse) or the extrasynaptic space in the case of “volume” or “social” neurotransmission (in which the substance diffuses to multiple synapses).

۴. معمولا مکانیسم خاصی برای حذف ماده از محیط خارج سلولی وجود دارد. این ممکن است شکاف سیناپسی در مورد انتقال عصبی «سیمی» یا «خصوصی» (که در آن عمل ماده محدود به یک سیناپس منفرد است) یا فضای خارج سیناپسی در مورد انتقال عصبی «حجمی» یا «اجتماعی» باشد. که در آن ماده به سیناپس‌های متعدد منتشر می‌شود).

The nervous system makes use of two main classes of chemical substances that fit these criteria for signaling: small-molecule transmitters and neuropeptides. Neuropeptides are short polymers of amino acids processed in the Golgi apparatus, where they are packaged in large dense-core vesicles (approximately 70-250 nm in diameter). Small-molecule transmitters are pack- aged in small vesicles (~40 nm in diameter) that are usually electron-lucent. Vesicles are closely associated with specific Ca2+ channels at active zones and release their contents through exocytosis in response to a rise in intracellular Ca2+ evoked by an action potential (Chapter 15). Vesicle membrane is retrieved through endocytosis and recycled locally in the axon to produce new synaptic vesicles. Large dense-core vesicles can contain both small-molecule transmitters and neuropeptides and do not undergo local recycling following full fusion with the plasma membrane.

سیستم عصبی از دو دسته اصلی مواد شیمیایی استفاده می‌کند که با این معیارها برای سیگنال دهی مطابقت دارند: ترانسمیتر‌های مولکولی کوچک و نوروپپتیدها. نوروپپتیدها پلیمرهای کوتاهی از اسیدهای آمینه هستند که در دستگاه گلژی پردازش می‌شوند، جایی که آنها در وزیکول‌های بزرگ با هسته متراکم (به قطر تقریبی ۷۰-۲۵۰ نانومتر) بسته بندی می‌شوند. ترانسمیتر‌های مولکولی کوچک در وزیکول‌های کوچک (حدود ۴۰ نانومتر قطر) که معمولاً الکترونی شفاف هستند، بسته‌بندی می‌شوند. وزیکول‌ها ارتباط نزدیکی با کانال‌های Ca2+ خاص در نواحی فعال دارند و محتویات خود را از طریق اگزوسیتوز در پاسخ به افزایش Ca2 داخل سلولی که توسط پتانسیل عمل برانگیخته می‌شود، آزاد می‌کنند (فصل ۱۵). غشای وزیکول از طریق اندوسیتوز بازیابی شده و به صورت موضعی در آکسون بازیافت می‌شود تا وزیکول‌های سیناپسی جدید تولید شود. وزیکول‌های بزرگ با هسته متراکم می‌توانند حاوی ترانسمیتر‌های مولکولی کوچک و نوروپپتید باشند و پس از همجوشی کامل با غشای پلاسمایی، تحت بازیافت موضعی قرار نگیرند.

Both types of vesicles are found in most neurons but in different proportions. Small synaptic vesicles are characteristic of neurons that use ACh, glutamate, y-aminobutyric acid (GABA), and glycine as transmitters, whereas neurons that use catecholamines and serotonin as transmitters often have both small and large dense-core vesicles. The adrenal medulla-the tissue in which most discoveries on secretion were made and still widely used as a model for studying exocytosis- contains only large dense-core vesicles that contain both catecholamines and neuroactive peptides.

هر دو نوع وزیکول در اکثر نورون‌ها اما در نسبت‌های متفاوت یافت می‌شوند. وزیکول‌های سیناپسی کوچک مشخصه نورون‌هایی هستند که از ACh، گلوتامات، اسید y-aminobutyric (GABA) و گلیسین به عنوان ترانسمیتر استفاده می‌کنند، در حالی که نورون‌هایی که از کاتکول آمین‌ها و سروتونین به عنوان ترانسمیتر استفاده می‌کنند اغلب دارای وزیکول‌های کوچک و بزرگ هسته متراکم هستند. مدولای آدرنال – بافتی که بیشتر اکتشافات در مورد ترشح در آن انجام شد و هنوز به طور گسترده به عنوان مدلی برای مطالعه اگزوسیتوز استفاده می‌شود – فقط حاوی وزیکول‌های بزرگ با هسته متراکم است که حاوی کاتکول آمین‌ها و پپتیدهای عصبی فعال است.

Only a Few Small-Molecule Substances Act as Transmitters

فقط تعداد کمی‌از مواد مولکولی کوچک به عنوان ترانسمیتر عمل می‌کنند

A relatively small number of low-molecular-weight substances are generally accepted as neurotransmitters. These include ACh, the excitatory amino acid glutamate, the inhibitory amino acids GABA and glycine, amine containing amino acid derivatives, and adenosine triphosphate (ATP) and its metabolites (Table 16-1). A small set of small molecules, such as the gas nitric oxide lipid metabolites are not released from vesicles and tend to break all of the classical rules (Chapter 14).

تعداد نسبتا کمی‌از مواد با وزن مولکولی کم به طور کلی به عنوان انتقال دهنده‌های عصبی پذیرفته می‌شوند. اینها عبارتند از ACh، اسید آمینه تحریک کننده گلوتامات، اسیدهای آمینه بازدارنده GABA و گلیسین، آمین حاوی مشتقات اسید آمینه، و آدنوزین تری فسفات (ATP) و متابولیت‌های آن (جدول ۱۶-۱). مجموعه کوچکی از مولکول‌های کوچک، مانند متابولیت‌های لیپید اکسید نیتریک گاز از وزیکول‌ها آزاد نمی‌شوند و تمایل دارند همه قوانین کلاسیک را زیر پا بگذارند (فصل ۱۴).

Table 16-1 Small-Molecule Neurotransmitter Substances and Their Precursors

جدول ۱۶-۱ مواد انتقال دهنده عصبی مولکولی کوچک و پیش سازهای آنها

The amine messengers share many biochemical similarities. All are charged small molecules that are formed in relatively short biosynthetic pathways and synthesized either from essential amino acids or from precursors derived from the major carbohydrate substrates of intermediary metabolism. Like other pathways of intermediary metabolism, synthesis of these neurotransmitters is catalyzed by enzymes that, with the notable exception of dopamine B-hydroxylase, are cytosolic. ATP, which originates in mitochondria, is abundantly present throughout the cell.

پیام رسان‌های آمین شباهت‌های بیوشیمیایی زیادی دارند. همه مولکول‌های باردار کوچکی هستند که در مسیرهای بیوسنتزی نسبتاً کوتاه تشکیل می‌شوند و یا از اسیدهای آمینه ضروری یا از پیش‌سازهای مشتق‌شده از سوبستراهای کربوهیدرات اصلی متابولیسم واسطه‌ای سنتز می‌شوند. مانند سایر مسیرهای متابولیسم واسطه، سنتز این انتقال دهنده‌های عصبی توسط آنزیم‌هایی کاتالیز می‌شود که به استثنای دوپامین B-هیدروکسیلاز، سیتوزولی هستند. ATP که از میتوکندری منشا می‌گیرد، به وفور در سراسر سلول وجود دارد.

As in any biosynthetic pathway, the overall synthesis of amine transmitters typically is regulated at one rate-limiting enzymatic reaction. The rate-limiting step often is characteristic of one type of neuron and usually is absent in other types of mature neurons. The classical small-molecule neurotransmitters released from a particular neuron are thus determined by their presence in the cytosol due to synthesis and reuptake and to the selectivity of the vesicular transporter.

مانند هر مسیر بیوسنتزی، سنتز کلی ترانسمیتر‌های آمین معمولاً در یک واکنش آنزیمی‌محدودکننده سرعت تنظیم می‌شود. مرحله محدود کننده سرعت اغلب مشخصه یک نوع نورون است و معمولاً در انواع دیگر نورون‌های بالغ وجود ندارد. بنابراین، انتقال‌دهنده‌های عصبی کلاسیک با مولکول کوچک آزاد شده از یک نورون خاص، با حضور آنها در سیتوزول به دلیل سنتز و بازجذب و انتخاب‌پذیری ناقل وزیکولی تعیین می‌شوند.

Acetylcholine

استیل کولین

Acetylcholine is the only low-molecular-weight aminergic transmitter substance that is not an amino acid or derived directly from one. The biosynthetic pathway for ACh has only one enzymatic reaction, catalyzed by choline acetyltransferase (step 1 below):

استیل کولین تنها ماده ترانسمیتر آمینرژیک با وزن مولکولی کم است که یک اسید آمینه نیست یا مستقیماً از آن مشتق شده است. مسیر بیوسنتزی برای ACh تنها یک واکنش آنزیمی‌دارد که توسط کولین استیل ترانسفراز کاتالیز می‌شود (مرحله ۱ در زیر):

This transferase is the characteristic and limiting enzyme in ACh biosynthesis. Nervous tissue cannot synthesize choline, which is derived from the diet and delivered to neurons through the bloodstream. The co-substrate, acetyl coenzyme A (acetyl CoA), participates in many general metabolic pathways and is not restricted to cholinergic neurons.

این ترانسفراز آنزیم مشخصه و محدود کننده در بیوسنتز ACh است. بافت عصبی نمی‌تواند کولین را که از رژیم غذایی مشتق شده و از طریق جریان خون به نورون‌ها می‌رسد، سنتز کند. سوبسترا، استیل کوآنزیم A (استیل CoA)، در بسیاری از مسیرهای متابولیک عمومی‌شرکت می‌کند و به نورون‌های کولینرژیک محدود نمی‌شود.

Acetylcholine is released at all vertebrate neuromuscular junctions by spinal motor neurons (Chapter 12). In the autonomic nervous system, it is the transmitter released by all preganglionic neurons and by parasympathetic postganglionic neurons (Chapter 41). Cholinergic neurons form synapses throughout the brain; those in the nucleus basalis have particularly widespread projections to the cerebral cortex. Acetylcholine (together with a noradrenergic component) is a principal neurotransmitter of the reticular activating system, which modulates arousal, sleep, wakefulness, and other critical aspects of human consciousness.

استیل کولین در تمام اتصالات عصبی عضلانی مهره داران توسط نورون‌های حرکتی نخاعی آزاد می‌شود (فصل ۱۲). در سیستم عصبی خودمختار، ترانسمیتر ای است که توسط تمام نورون‌های پیش گانگلیونی و نورون‌های پس گانگلیونی پاراسمپاتیک آزاد می‌شود (فصل ۴۱). نورون‌های کولینرژیک سیناپس‌ها را در سراسر مغز تشکیل می‌دهند. آنهایی که در هسته بازالیس هستند، به طور خاص برجستگی‌های گسترده ای به قشر مغز دارند. استیل کولین (به همراه یک جزء نورآدرنرژیک) یک انتقال دهنده عصبی اصلی سیستم فعال کننده شبکه است که برانگیختگی، خواب، بیداری و سایر جنبه‌های حیاتی آگاهی انسان را تعدیل می‌کند.

Biogenic Amine Transmitters

ترانسمیترهای آمین بیوژنیک

The terms biogenic amine or monoamine, although chemically imprecise, have been used for decades to designate certain neurotransmitters. This group includes the catecholamines and serotonin. Histamine, an imidazole, is also often included with biogenic amine transmitters, although its biochemistry is remote from the catecholamines and the indolamines.

اصطلاحات بیوژنیک آمین یا مونوآمین، اگرچه از نظر شیمیایی نادقیق است، برای چندین دهه برای تعیین انتقال دهنده‌های عصبی خاص استفاده شده است. این گروه شامل کاتکول آمین‌ها و سروتونین است. هیستامین، یک ایمیدازول، نیز اغلب با ترانسمیتر‌های آمین بیوژنیک همراه است، اگرچه بیوشیمی‌آن از کاتکول آمین‌ها و ایندولامین‌ها دور است.

Catecholamine Transmitters

ترانسمیترهای کاتکولامین

The catecholamine transmitters-dopamine, norepinephrine, and epinephrine-are all synthesized from the essential amino acid tyrosine in a biosynthetic path- way containing five enzymes: tyrosine hydroxylase, pteridine reductase, aromatic amino acid decarboxylase, dopamine B-hydroxylase, and phenylethanolamine- N-methyl transferase. Catecholamines contain a catechol nucleus, a 3,4-dihydroxylated benzene ring.

ترانسمیتر‌های کاتکول آمین – دوپامین، نوراپی نفرین و اپی نفرین – همگی از اسید آمینه ضروری تیروزین در یک مسیر بیوسنتزی حاوی پنج آنزیم: تیروزین هیدروکسیلاز، پتریدین ردوکتاز، اسید آمینه آروماتیک دکربوکسیلاز، دوپامین، دوپامین و دوپامین، سنتز می‌شوند. -متیل ترانسفراز کاتکول آمین‌ها حاوی یک هسته کاتکول، یک حلقه بنزن ۳،۴ دی هیدروکسیله هستند.

The first enzyme, tyrosine hydroxylase (step 1 below), is an oxidase that converts tyrosine to L-dihydroxyphenylalanine (L-DOPA):

اولین آنزیم، تیروزین هیدروکسیلاز (مرحله ۱ در زیر)، یک اکسیداز است که تیروزین را به L-دی هیدروکسی فنیل آلانین (L-DOPA) تبدیل می‌کند:

This enzyme is rate-limiting for the synthesis of both dopamine and norepinephrine. A distinct path- way is used to synthesize L-DOPA for production of the melanin pigments found throughout the plant and animal kingdoms, while the neuromelanin pigment found in some dopamine and norepinephrine neurons are metabolites of the oxidized neurotransmitters.

این آنزیم برای سنتز دوپامین و نوراپی نفرین سرعت محدودی دارد. یک مسیر مشخص برای سنتز L-DOPA برای تولید رنگدانه‌های ملانین موجود در سراسر قلمرو گیاهی و حیوانی استفاده می‌شود، در حالی که رنگدانه نوروملانین موجود در برخی از نورون‌های دوپامین و نوراپی نفرین متابولیت‌های انتقال دهنده‌های عصبی اکسید شده هستند.

L-DOPA is present in all cells producing catecholamines, and its synthesis requires a reduced pteridine cofactor, Pt-2H, which is regenerated from pteridine (Pt) by another enzyme, pteridine reductase, which uses nicotinamide adenine dinucleotide (NADH) (step 4 above). This reductase is not specific to neurons.

L-DOPA در تمام سلول‌های تولیدکننده کاتکول آمین‌ها وجود دارد و سنتز آن به یک کوفاکتور پتریدین کاهش‌یافته، Pt-2H نیاز دارد که از پتریدین (Pt) توسط آنزیم دیگری به نام پتریدین ردوکتاز، که از نیکوتین آمید آدنین دی نوکلئوتید (NADH) استفاده می‌کند، بازسازی می‌شود (مرحله ۴). بالا). این ردوکتاز مختص نورون‌ها نیست.

Based on the finding that individuals with Parkinson disease have lost dopamine neurons of the substantia nigra, L-DOPA has been used to restore dopamine and motor function in patients. L-DOPA, whether exogenous or produced by tyrosine hydroxy- lase, is decarboxylated by a widespread enzyme known as aromatic amino acid decarboxylase, also called L-DOPA decarboxylase (step 2 below), to yield dopamine and carbon dioxide:

بر اساس این یافته که افراد مبتلا به بیماری پارکینسون نورون‌های دوپامین جسم سیاه را از دست داده اند، از L-DOPA برای بازگرداندن دوپامین و عملکرد حرکتی در بیماران استفاده شده است. L-DOPA، اگزوژن یا تولید شده توسط تیروزین هیدروکسیلاز، توسط یک آنزیم گسترده به نام اسید آمینه آروماتیک دکربوکسیلاز، که L-DOPA دکربوکسیلاز نیز نامیده می‌شود، دکربوکسیله می‌شود تا دوپامین و دی اکسید کربن تولید کند:

Interestingly, dopamine was initially thought to be present in neurons only as a precursor to norepinephrine. That dopamine also functions as a neurotransmitter itself was demonstrated in 1957 by Aarvid Carlsson, who found that rabbits treated with the synaptic vesicle dopamine uptake blocker, reserpine, exhibited floppy ears, but that L-DOPA, under conditions that produced dopamine but not norepinephrine, restored the normal erect ear posture.

جالب اینجاست که در ابتدا تصور می‌شد که دوپامین تنها به عنوان پیش ساز نوراپی نفرین در نورون‌ها وجود دارد. این دوپامین همچنین خود به عنوان یک انتقال دهنده عصبی عمل می‌کند، در سال ۱۹۵۷ توسط آروید کارلسون نشان داده شد، او دریافت که خرگوش‌های تحت درمان با مسدود کننده جذب دوپامین وزیکول سیناپسی، رزرپین، گوش‌های فلاپی را نشان می‌دهند، اما L-DOPA، تحت شرایطی که دوپامین تولید می‌کند اما نوراپینفین تولید نمی‌کند. وضعیت طبیعی گوش ایستاده را بازیابی کرد.

In adrenergic neurons, the third enzyme in the sequence, dopamine B-hydroxylase (step 3 below), further converts dopamine to norepinephrine:

در نورون‌های آدرنرژیک، آنزیم سوم در توالی، دوپامین B-هیدروکسیلاز (مرحله ۳ زیر)، دوپامین را بیشتر به نوراپی نفرین تبدیل می‌کند:

Unlike all other enzymes in the biosynthetic path- ways of small-molecule neurotransmitters, dopamine B-hydroxylase is membrane-associated. It is bound tightly to the inner surface of aminergic vesicles as a peripheral protein. Consequently, norepinephrine is the only transmitter synthesized within vesicles.

برخلاف تمام آنزیم‌های دیگر در مسیرهای بیوسنتزی انتقال‌دهنده‌های عصبی با مولکول کوچک، دوپامین B-هیدروکسیلاز به غشاء مرتبط است. به عنوان یک پروتئین محیطی محکم به سطح داخلی وزیکول‌های آمینرژیک متصل می‌شود. در نتیجه، نوراپی نفرین تنها ترانسمیتر ای است که در داخل وزیکول‌ها سنتز می‌شود.

In the central nervous system, norepinephrine is used as a transmitter by neurons with cell bodies in the locus coeruleus, a nucleus of the brain stem with many complex modulatory functions (Chapter 40). Although these adrenergic neurons are relatively few in number, they project widely throughout the cortex, cerebellum, hippocampus, and spinal cord. In many cases, neurons that release norepinephrine can also release the precursor dopamine, and thus can act at neurons expressing receptors for dopamine or norepinephrine. In the peripheral nervous system, norepinephrine is the transmitter of the postganglionic neurons in the sympathetic nervous system (Chapter 41).

در سیستم عصبی مرکزی، نوراپی نفرین به عنوان یک ترانسمیتر توسط نورون‌ها با بدن سلولی در لوکوس سرولئوس، هسته ای از ساقه مغز با بسیاری از عملکردهای تعدیلی پیچیده استفاده می‌شود (فصل ۴۰). اگرچه تعداد این نورون‌های آدرنرژیک نسبتاً کم است، اما به طور گسترده در سراسر قشر، مخچه، هیپوکامپ و نخاع پخش می‌شوند. در بسیاری از موارد، نورون‌هایی که نوراپی نفرین آزاد می‌کنند، می‌توانند پیش‌ساز دوپامین را نیز آزاد کنند و بنابراین می‌توانند در نورون‌هایی که گیرنده‌های دوپامین یا نوراپی نفرین را بیان می‌کنند، عمل کنند. در سیستم عصبی محیطی، نوراپی نفرین انتقال دهنده نورون‌های پس گانگلیونی در سیستم عصبی سمپاتیک است (فصل ۴۱).

In addition to these four catecholaminergic biosynthetic enzymes, a fifth enzyme, phenylethanolamine- N-methyltransferase (step 5 below), methylates norepinephrine to form epinephrine (adrenaline) in the adrenal medulla:

علاوه بر این چهار آنزیم بیوسنتزی کاتکول آمینرژیک، آنزیم پنجم، فنیل اتانول آمین- N-متیل ترانسفراز (مرحله ۵ زیر)، نوراپی نفرین را متیله می‌کند تا اپی نفرین (آدرنالین) را در بخش مرکزی آدرنال تشکیل دهد:

This reaction requires S-adenosyl-methionine as a methyl donor. The transferase is a cytoplasmic enzyme. Thus, for epinephrine to be formed, its immediate precursor norepinephrine must exit from vesicles into the cytoplasm. For epinephrine to be released, it must then be taken back up into vesicles. Only a small number of neurons in the brain use epinephrine as a transmitter.

این واکنش به S-adenosyl-metionine به عنوان دهنده متیل نیاز دارد. ترانسفراز یک آنزیم سیتوپلاسمی‌است. بنابراین، برای تشکیل اپی نفرین، نوراپی نفرین پیش ساز فوری آن باید از وزیکول‌ها به داخل سیتوپلاسم خارج شود. برای اینکه اپی نفرین آزاد شود، باید آن را دوباره به داخل وزیکول‌ها برد. تنها تعداد کمی‌از نورون‌های مغز از اپی نفرین به عنوان یک انتقال دهنده استفاده می‌کنند.

The production of these catecholamine neurotransmitters is controlled by feedback regulation of the first enzyme in the pathway, tyrosine hydroxylase (Box 16-1). Not all cells that release catecholamines express all five biosynthetic enzymes, although cells that release epinephrine do. During development, the expression of the genes encoding these synthetic enzymes is independently regulated and the particular catecholamine that is produced by a cell is determined by which enzyme(s) in the step-wise pathway is not expressed. Thus, neurons that release norepinephrine do not express the methyltransferase, and neurons that release dopamine do not express the transferase or dopamine B-hydroxylase. Some neurons that express tyrosine hydroxylase, and thus produce dopamine, do not express the vesicular monoamine transporter (VMAT), the transporter that accumulates dopamine in synaptic vesicles, and thus do not appear to release dopamine as a transmitter.

تولید این انتقال دهنده‌های عصبی کاتکول آمین با تنظیم بازخورد اولین آنزیم در مسیر، تیروزین هیدروکسیلاز (کادر ۱-۱۶) کنترل می‌شود. همه سلول‌هایی که کاتکول آمین‌ها را آزاد می‌کنند، هر پنج آنزیم بیوسنتزی را بیان نمی‌کنند، اگرچه سلول‌هایی که اپی نفرین را آزاد می‌کنند این کار را انجام می‌دهند. در طول توسعه، بیان ژن‌های کدکننده این آنزیم‌های مصنوعی به طور مستقل تنظیم می‌شود و کاتکول آمین خاصی که توسط یک سلول تولید می‌شود، تعیین می‌شود که توسط آنزیم(های) در مسیر گام به گام بیان نمی‌شود. بنابراین، نورون‌هایی که نوراپی نفرین آزاد می‌کنند، متیل ترانسفراز را بیان نمی‌کنند و نورون‌هایی که دوپامین آزاد می‌کنند، ترانسفراز یا دوپامین B-هیدروکسیلاز را بیان نمی‌کنند. برخی از نورون‌هایی که تیروزین هیدروکسیلاز را بیان می‌کنند و در نتیجه دوپامین تولید می‌کنند، انتقال‌دهنده مونوآمین وزیکولی (VMAT) را بیان نمی‌کنند، ناقلی که دوپامین را در وزیکول‌های سیناپسی انباشته می‌کند، و بنابراین به نظر نمی‌رسد که دوپامین را به عنوان یک ترانسمیتر آزاد می‌کند.

Box 16-1 Catecholamine Production Varies With Neuronal Activity

کادر ۱۶-۱ تولید کاتکول آمین با فعالیت عصبی متفاوت است

Norepinephrine neurotransmission is far more active during awake states than sleep or anesthesia, with locus coeruleus noradrenergic neurons nearly silenced during rapid eye movement (REM) sleep. The production of catecholamine is able to keep up with wide variations in neuronal activity because catecholamine synthesis is highly regulated. Circadian changes in extracellular dopamine in the striatum have been suggested to result from altered activity of the dopamine uptake transporter.

انتقال عصبی نوراپی نفرین در حالت بیداری بسیار فعال تر از خواب یا بیهوشی است، با نورون‌های نورآدرنرژیک لوکوس سرولئوس تقریباً در طول خواب حرکت سریع چشم (REM) خاموش می‌شوند. تولید کاتکول آمین می‌تواند با تغییرات گسترده ای در فعالیت عصبی هماهنگ باشد زیرا سنتز کاتکول آمین بسیار تنظیم شده است. تغییرات شبانه روزی در دوپامین خارج سلولی در جسم مخطط، ناشی از تغییر فعالیت ناقل جذب دوپامین است.

In autonomic ganglia, the amount of norepinephrine in postganglionic neurons is regulated transsynaptically. Activity in the presynaptic neurons, which are both cholinergic and peptidergic, first induces short- term changes in second messengers in the postsynaptic adrenergic cells. These changes increase the supply of norepinephrine through the cAMP-dependent phosphorylation of tyrosine hydroxylase, the first enzyme in the catecholamine biosynthetic pathway.

در گانگلیون‌های اتونوم، میزان نوراپی نفرین در نورون‌های پس گانگلیونی به صورت ترانس سیناپسی تنظیم می‌شود. فعالیت در نورون‌های پیش سیناپسی، که هم کولینرژیک و هم پپتیدرژیک هستند، ابتدا باعث ایجاد تغییرات کوتاه مدت در پیام رسان‌های دوم در سلول‌های آدرنرژیک پس سیناپسی می‌شود. این تغییرات باعث افزایش عرضه نوراپی نفرین از طریق فسفوریلاسیون وابسته به cAMP تیروزین هیدروکسیلاز، اولین آنزیم در مسیر بیوسنتزی کاتکول آمین می‌شود.

Phosphorylation enhances the affinity of the hydroxy- lase for the pteridine cofactor and diminishes feedback inhibition by end products such as norepinephrine. Phosphorylation of tyrosine hydroxylase lasts only as long as CAMP remains elevated, as the phosphorylated hydroxy- lase is quickly dephosphorylated by protein phosphatases.

فسفوریلاسیون میل ترکیبی هیدروکسیلاز را برای کوفاکتور پتریدین افزایش می‌دهد و مهار بازخورد توسط محصولات نهایی مانند نوراپی نفرین را کاهش می‌دهد. فسفوریلاسیون تیروزین هیدروکسیلاز فقط تا زمانی ادامه می‌یابد که CAMP بالا بماند، زیرا هیدروکسیلاز فسفریله شده به سرعت توسط پروتئین فسفاتازها دفسفریله می‌شود.

If presynaptic activity is sufficiently prolonged, however, other changes in the production of norepinephrine will occur. Severe stress to an animal results in intense presynaptic activity and persistent firing of the postsynaptic adrenergic neuron, placing a greater demand on transmitter synthesis. To meet this challenge, the tyrosine hydroxylase gene is induced to increase transcription and thus production of the protein. Elevated amounts of tyrosine hydroxylase are observed in the cell body within hours after stimulation and at nerve endings days later.

اگر فعالیت پیش سیناپسی به اندازه کافی طولانی شود، تغییرات دیگری در تولید نوراپی نفرین رخ خواهد داد. استرس شدید به حیوان منجر به فعالیت شدید پیش سیناپسی و شلیک مداوم نورون آدرنرژیک پس سیناپسی می‌شود و تقاضای بیشتری برای سنتز ترانسمیتر ایجاد می‌کند. برای مقابله با این چالش، ژن تیروزین هیدروکسیلاز برای افزایش رونویسی و در نتیجه تولید پروتئین القا می‌شود. مقادیر بالایی از تیروزین هیدروکسیلاز در بدن سلولی ظرف چند ساعت پس از تحریک و در انتهای عصب چند روز بعد مشاهده می‌شود.

This induction of increased levels of tyrosine hydroxylase begins with the persistent release of chemical transmitters from the presynaptic neurons and pro- longed activation of the cAMP pathway in postsynaptic adrenergic cells, which activates the cAMP-dependent protein kinase (PKA). This kinase phosphorylates not only existing tyrosine hydroxylase molecules but also the transcription factor, cAMP response element binding protein (CREB).

این القای افزایش سطوح تیروزین هیدروکسیلاز با آزادسازی مداوم ترانسمیتر‌های شیمیایی از نورون‌های پیش سیناپسی و فعال شدن طولانی مسیر cAMP در سلول‌های آدرنرژیک پس سیناپسی آغاز می‌شود که پروتئین کیناز وابسته به cAMP (PKA) را فعال می‌کند. این کیناز نه تنها مولکول‌های موجود تیروزین هیدروکسیلاز بلکه فاکتور رونویسی، پروتئین اتصال دهنده عنصر پاسخ cAMP (CREB) را نیز فسفریله می‌کند.

Once phosphorylated, CREB binds a specific DNA enhancer sequence called the cAMP-recognition element (CRE), which lies upstream (5′) of the gene for the hydroxylase. Binding of CREB to CRE facilitates the binding of RNA polymerase to the gene’s promoter, increasing tyrosine hydroxylase transcription. Induction of tyrosine hydroxylase was the first known example of a neurotransmitter altering gene expression.

هنگامی‌که فسفریله شد، CREB به یک توالی تقویت کننده DNA خاص به نام عنصر تشخیص cAMP (CRE) متصل می‌شود که در بالادست (۵′) ژن هیدروکسیلاز قرار دارد. اتصال CREB به CRE اتصال RNA پلیمراز به پروموتر ژن را تسهیل می‌کند و رونویسی تیروزین هیدروکسیلاز را افزایش می‌دهد. القای تیروزین هیدروکسیلاز اولین نمونه شناخته شده انتقال دهنده عصبی است که بیان ژن را تغییر می‌دهد.

Based on similarity in portions of the amino acid and nucleic acid sequences encoding three of the bio- synthetic enzymes-tyrosine hydroxylase, dopamine B-hydroxylase, and phenylethanolamine-N-methyltransferase-it has been suggested that the three enzymes may have arisen from a common ancestral protein. Moreover, long-term changes in the synthesis of these enzymes are coordinately regulated in adrenergic neurons.

بر اساس شباهت در بخش‌هایی از توالی اسید آمینه و اسید نوکلئیک که سه آنزیم بیوسنتزی – تیروزین هیدروکسیلاز، دوپامین B-هیدروکسیلاز، و فنیل اتانول آمین-N-متیل ترانسفراز را کد می‌کنند، پیشنهاد شده است که این سه آنزیم ممکن است از یک پروتئین اجدادی مشترک علاوه بر این، تغییرات طولانی مدت در سنتز این آنزیم‌ها به طور هماهنگ در نورون‌های آدرنرژیک تنظیم می‌شود.

At first, this discovery suggested that the genes encoding these enzymes might be located sequentially along the same chromosome and be controlled by the same promoter, like genes in a bacterial operon. But in humans, the genes for the biosynthetic enzymes for norepinephrine are not located on the same chromosome. Therefore, coordinate regulation is likely achieved by parallel activation through similar but independent transcription activator systems.

در ابتدا، این کشف نشان داد که ژن‌های کدکننده این آنزیم‌ها ممکن است به‌طور متوالی در امتداد یک کروموزوم قرار گیرند و توسط یک پروموتر کنترل شوند، مانند ژن‌های موجود در اپرون باکتریایی. اما در انسان، ژن‌های آنزیم‌های بیوسنتزی نوراپی نفرین روی یک کروموزوم قرار ندارند. بنابراین، تنظیم مختصات به احتمال زیاد با فعال سازی موازی از طریق سیستم‌های فعال کننده رونویسی مشابه اما مستقل به دست می‌آید.

Of the four major dopaminergic nerve tracts, three arise in the midbrain (Chapters 40 and 43). Dopaminergic neurons in the substantia nigra that project to the striatum are important for the control of movement and are affected in Parkinson disease and other disorders of movement, but projections to the associative striatum have also been implicated more recently in dopamine dysfunction in schizophrenia. The mesolimbic and mesocortical tracts are critical for affect, emotion, attention, and motivation and are implicated in drug addiction and schizophrenia. A fourth dopaminergic tract, the tuberoinfundibular pathway, originates in the arcuate nucleus of the hypothalamus and pro- jects to the pituitary gland, where it regulates secretion of hormones (Chapter 41).

از چهار مجرای عصبی دوپامینرژیک اصلی، سه راه در مغز میانی ایجاد می‌شود (فصل ۴۰ و ۴۳). نورون‌های دوپامینرژیک در جسم سیاه که به سمت جسم مخطط حرکت می‌کنند برای کنترل حرکت مهم هستند و در بیماری پارکینسون و سایر اختلالات حرکتی تحت تأثیر قرار می‌گیرند، اما پیش‌بینی‌ها به جسم مخطط انجمنی نیز اخیراً در اختلال عملکرد دوپامین در اسکیزوفرنی نقش دارند. مجاری مزولیمبیک و مزوکورتیکال برای عاطفه، احساسات، توجه و انگیزه حیاتی هستند و در اعتیاد به مواد مخدر و اسکیزوفرنی نقش دارند. چهارمین مسیر دوپامینرژیک، مسیر لوله‌ای فاندیبولار، از هسته کمانی هیپوتالاموس سرچشمه می‌گیرد و به سمت غده هیپوفیز می‌رود، جایی که ترشح هورمون‌ها را تنظیم می‌کند (فصل ۴۱).

The synthesis of biogenic amines is highly regulated and can be rapidly increased. As a result, the amounts of transmitter available for release can keep up with wide variations in neuronal activity. Mechanisms for regulating both the synthesis of catecholamine transmitters and the production of enzymes in the step-wise catecholamine pathway are discussed in Box 16-1.

سنتز آمین‌های بیوژنیک بسیار تنظیم شده است و می‌تواند به سرعت افزایش یابد. در نتیجه، مقادیر ترانسمیتر موجود برای رهاسازی می‌تواند با تغییرات گسترده در فعالیت عصبی سازگار باشد. مکانیسم‌هایی برای تنظیم سنتز ترانسمیتر‌های کاتکول آمین و تولید آنزیم‌ها در مسیر کاتکول آمین مرحله به مرحله در کادر ۱-۱۶ مورد بحث قرار گرفته‌اند.

Trace amines, naturally occurring catecholamine derivatives, may also serve as transmitters. In invertebrates, the tyrosine derivatives tyramine and octopamine (so called because it was originally identified in the octopus salivary gland) play key roles in numerous physiological processes including behavioral regulation. Trace amine receptors also have been identified in mammals, where their functional role is still being characterized. In particular, trace amine-associated receptor 1 (TAARI) has been shown to modulate aspects of biogenic amine neurotransmission as well as to play a role in the immune system.

آمین‌های کمیاب، مشتقات کاتکول آمین‌های طبیعی نیز ممکن است به عنوان ترانسمیتر عمل کنند. در بی مهرگان، مشتقات تیروزین تیرامین و اکتوپامین (به این دلیل که در ابتدا در غده بزاقی هشت پا شناسایی شد) نقش کلیدی در فرآیندهای فیزیولوژیکی متعدد از جمله تنظیم رفتار دارند. ردیابی گیرنده‌های آمین نیز در پستانداران شناسایی شده است، جایی که نقش عملکردی آنها هنوز مشخص می‌شود. به طور خاص، نشان داده شده است که گیرنده ۱ مرتبط با آمین ردیابی (TAARI) جنبه‌های انتقال عصبی آمین بیوژنیک را تعدیل می‌کند و همچنین در سیستم ایمنی نقش دارد.

Serotonin

سروتونین

Serotonin (5-hydroxytryptamine or 5-HT) and the essential amino acid tryptophan from which it is derived belong to a group of aromatic compounds called indoles, with a five-member ring containing nitrogen joined to a benzene ring. Two enzymes are needed to synthesize serotonin: tryptophan (Trp) hydroxylase (step 1 below), an oxidase similar to tyrosine hydroxylase, and aromatic amino acid decarboxylase, also called 5-hydroxytryptophan (5-HTP) decarboxylase (step 2 below):

سروتونین (۵-هیدروکسی تریپتامین یا ۵-HT) و اسید آمینه ضروری تریپتوفان که از آن مشتق شده است متعلق به گروهی از ترکیبات معطر به نام ایندول است که یک حلقه پنج عضوی حاوی نیتروژن به یک حلقه بنزن متصل است. دو آنزیم برای سنتز سروتونین مورد نیاز است: تریپتوفان (Trp) هیدروکسیلاز (مرحله ۱ در زیر)، یک اکسیداز شبیه به تیروزین هیدروکسیلاز، و اسید آمینه آروماتیک دکربوکسیلاز، همچنین به نام ۵-هیدروکسی تریپتوفان (۵-HTP) دکربوکسیلاز (مرحله ۲ در زیر):

As with the catecholamines, the limiting reaction in serotonin synthesis is catalyzed by the first enzyme in the pathway, tryptophan hydroxylase. Tryptophan hydroxylase is similar to tyrosine hydroxylase not only in catalytic mechanism but also in amino acid sequence. The two enzymes are thought to stem from a common ancestral protein by gene duplication because the two hydroxylases are encoded by genes close together on the same chromosome (tryptophan hydroxylase, 11p15.3-p14; tyrosine hydroxylase, 11p15.5). The second enzyme in the pathway, 5-hydroxytryptophan decarboxylase, is identical to L-DOPA decarboxylase. Enzymes with similar activity, L-aromatic amino acid decarboxylases, are present in nonnervous tissues as well.

همانند کاتکول آمین‌ها، واکنش محدود کننده در سنتز سروتونین توسط اولین آنزیم در مسیر، تریپتوفان هیدروکسیلاز، کاتالیز می‌شود. تریپتوفان هیدروکسیلاز نه تنها در مکانیسم کاتالیزوری بلکه در توالی اسید آمینه مشابه تیروزین هیدروکسیلاز است. تصور می‌شود که این دو آنزیم از یک پروتئین اجدادی مشترک با تکثیر ژن نشات می‌گیرند، زیرا دو هیدروکسیلاز توسط ژن‌های نزدیک به هم در یک کروموزوم کدگذاری می‌شوند (تریپتوفان هیدروکسیلاز، 11p15.3-p14؛ تیروزین هیدروکسیلاز، 11p15.5). آنزیم دوم در مسیر، ۵-هیدروکسی تریپتوفان دکربوکسیلاز، مشابه L-DOPA دکربوکسیلاز است. آنزیم‌هایی با فعالیت مشابه، دکربوکسیلازهای اسید آمینه ال آروماتیک، در بافت‌های غیر عصبی نیز وجود دارند.

The cell bodies of serotonergic neurons are found in and around the midline raphe nuclei of the brain stem and are involved in regulating affect, attention, and other cognitive functions (Chapter 40). These cells, like the noradrenergic cells in the locus coeruleus, project widely throughout the brain and spinal cord. Serotonin and the catecholamines norepinephrine and dopamine are implicated in depression, a major mood disorder. Antidepressant medications inhibit the uptake of serotonin, norepinephrine, and dopamine, thereby increasing the magnitude and duration of the action of these transmitters, which in turn leads to altered cell signaling and adaptations (Chapter 61).

اجسام سلولی نورون‌های سروتونرژیک در و اطراف هسته‌های رافه خط وسط ساقه مغز یافت می‌شوند و در تنظیم عاطفه، توجه و سایر عملکردهای شناختی نقش دارند (فصل ۴۰). این سلول‌ها، مانند سلول‌های نورآدرنرژیک در لوکوس سرولئوس، به طور گسترده در سراسر مغز و نخاع پخش می‌شوند. سروتونین و کاتکول آمین‌های نوراپی نفرین و دوپامین در افسردگی، یک اختلال خلقی عمده نقش دارند. داروهای ضد افسردگی جذب سروتونین، نوراپی نفرین و دوپامین را مهار می‌کنند و در نتیجه میزان و مدت اثر این ترانسمیتر‌ها را افزایش می‌دهند که به نوبه خود منجر به تغییر سیگنالینگ و سازگاری سلولی می‌شود (فصل ۶۱).

Histamine

هیستامین

Histamine, derived from the essential amino acid histidine by decarboxylation, contains a characteristic five- member ring with two nitrogen atoms. It has long been recognized as an autacoid, active when released from mast cells in the inflammatory reaction and in the control of vasculature, smooth muscle, and exocrine glands (eg, secretion of highly acidic gastric juice). Histamine is a transmitter in both invertebrates and vertebrates. It is concentrated in the hypothalamus, one of the brain centers for regulating the secretion of hormones (Chapter 41). The decarboxylase catalyzing its synthesis (step 1 below), although not extensively analyzed, appears to be characteristic of histaminergic neurons.

هیستامین که از اسید آمینه ضروری هیستیدین توسط دکربوکسیلاسیون به دست می‌آید، حاوی یک حلقه مشخصه پنج عضوی با دو اتم نیتروژن است. مدت‌هاست که به‌عنوان یک اوتاکوئید شناخته می‌شود، زمانی که از ماست سل‌ها در واکنش التهابی و در کنترل عروق، ماهیچه‌های صاف و غدد برون‌ریز (مثلا ترشح آب معده بسیار اسیدی) آزاد می‌شود. هیستامین هم در بی مهرگان و هم در مهره داران یک انتقال دهنده است. در هیپوتالاموس، یکی از مراکز مغز برای تنظیم ترشح هورمون‌ها متمرکز شده است (فصل ۴۱). دکربوکسیلاز که سنتز آن را کاتالیز می‌کند (مرحله ۱ در زیر)، اگرچه به طور گسترده مورد تجزیه و تحلیل قرار نگرفته است، به نظر می‌رسد مشخصه نورون‌های هیستامینرژیک باشد.

As described in the next section, the biogenic amines are loaded into synaptic and secretory vesicles by two transporters, VMAT1, mostly in peripheral cells, and VMAT2, mostly in the central nervous system. As the transporters are not selective for a given biogenic amine, a mixture of transmitters can be present. Some neurons co-release dopamine with norepinephrine, whereas secretory vesicles from the adrenal medulla can co-release epinephrine and norepinephrine.

همانطور که در بخش بعدی توضیح داده شد، آمین‌های بیوژنیک توسط دو ناقل VMAT1، عمدتاً در سلول‌های محیطی و VMAT2، بیشتر در سیستم عصبی مرکزی، وارد وزیکول‌های سیناپسی و ترشحی می‌شوند. از آنجایی که انتقال دهنده‌ها برای یک آمین بیوژنیک خاص انتخابی نیستند، مخلوطی از ترانسمیتر‌ها می‌توانند وجود داشته باشند. برخی از نورون‌ها دوپامین را با نوراپی‌نفرین آزاد می‌کنند، در حالی که وزیکول‌های ترشحی از بصل‌آدرنال می‌توانند همزمان اپی نفرین و نوراپی نفرین را آزاد کنند.

Amino Acid Transmitters

ترانسمیترهای اسید آمینه

In contrast to acetylcholine and the biogenic amines, which are not intermediates in general metabolic path- ways and are produced only in certain neurons, the amino acids glutamate and glycine are not only neurotransmitters but also universal cellular constituents. Because they can be synthesized in neurons and other cells, neither is an essential amino acid.

برخلاف استیل کولین و آمین‌های بیوژنیک که در مسیرهای متابولیک کلی واسطه نیستند و فقط در نورون‌های خاصی تولید می‌شوند، اسیدهای آمینه گلوتامات و گلیسین نه تنها انتقال‌دهنده‌های عصبی، بلکه اجزای سلولی جهانی نیز هستند. از آنجا که آنها را می‌توان در سلول‌های عصبی و سلول‌های دیگر سنتز کرد، هیچ یک از اسیدهای آمینه ضروری نیستند.

Glutamate, the neurotransmitter most frequently used at excitatory synapses throughout the central nervous system, is produced from a-ketoglutarate, an intermediate in the tricarboxylic acid cycle of intermediary metabolism. After it is released, glutamate is taken up from the synaptic cleft by specific transporters in the membrane of both neurons and glia (see later). The glutamate taken up by astrocytes is converted to glutamine by the enzyme glutamine synthase. This glutamine is transported back into neurons that use glutamate as a transmitter, where it is hydrolyzed to glutamate by the enzyme glutaminase. Cytoplasmic glutamate is then loaded into synaptic vesicles by the vesicular glutamate transporter, VGLUT.

گلوتامات، انتقال دهنده عصبی که اغلب در سیناپس‌های تحریکی در سراسر سیستم عصبی مرکزی استفاده می‌شود، از a-ketoglutarate، یک واسطه در چرخه اسید تری کربوکسیلیک متابولیسم واسطه تولید می‌شود. پس از آزاد شدن، گلوتامات از شکاف سیناپسی توسط ناقلان خاص در غشای نورون‌ها و گلیاها برداشته می‌شود (به بعد مراجعه کنید). گلوتامات جذب شده توسط آستروسیت‌ها توسط آنزیم گلوتامین سنتاز به گلوتامین تبدیل می‌شود. این گلوتامین به سلول‌های عصبی که از گلوتامات به عنوان ترانسمیتر استفاده می‌کنند، بازگردانده می‌شود و در آنجا توسط آنزیم گلوتامیناز به گلوتامات هیدرولیز می‌شود. سپس گلوتامات سیتوپلاسمی‌توسط ناقل گلوتامات وزیکولی، VGLUT، در وزیکول‌های سیناپسی بارگذاری می‌شود.

Glycine is the major transmitter used by inhibitory interneurons of the spinal cord. It is also a necessary cofactor for activation of the N-methyl-D-aspartate (NMDA) glutamate receptors (Chapter 13). Glycine is synthesized from serine by the mitochondrial form of the serine hydroxymethyltransferase. The amino acid GABA is synthesized from glutamate in a reaction catalyzed by glutamic acid decarboxylase (step 1 below):

گلیسین ترانسمیتر اصلی است که توسط نورون‌های بازدارنده نخاع استفاده می‌شود. همچنین یک کوفاکتور ضروری برای فعال سازی گیرنده‌های گلوتامات N-methyl-D-aspartate (NMDA) است (فصل ۱۳). گلیسین از سرین توسط شکل میتوکندریایی سرین هیدروکسی متیل ترانسفراز سنتز می‌شود. اسید آمینه گابا از گلوتامات در واکنشی که توسط گلوتامیک اسید دکربوکسیلاز کاتالیز می‌شود سنتز می‌شود (مرحله ۱ در زیر):

GABA is present at high concentrations through- out the central nervous system and is detectable in other tissues. It is used as a transmitter by an important class of inhibitory interneurons in the spinal cord. In the brain, GABA is the major transmitter of a wide array of inhibitory neurons and interneurons. Both GABA and glycine are loaded into synaptic vesicles by the same transporter, VGAT, and thus can be co- released from the same vesicles.

GABA در غلظت‌های بالا در سراسر سیستم عصبی مرکزی وجود دارد و در سایر بافت‌ها قابل تشخیص است. این به عنوان یک ترانسمیتر توسط دسته مهمی‌از نورون‌های بازدارنده در نخاع استفاده می‌شود. در مغز، GABA ترانسمیتر اصلی طیف گسترده ای از نورون‌ها و نورون‌های بازدارنده است. هم گابا و هم گلیسین توسط یک ناقل VGAT در وزیکول‌های سیناپسی بارگذاری می‌شوند و بنابراین می‌توانند همزمان از همان وزیکول‌ها آزاد شوند.

ATP and Adenosine

ATP و آدنوزین

ATP and its degradation products (eg, adenosine) act as transmitters at some synapses by binding to several classes of G protein-coupled receptors (the P1 and P2Y receptors). ATP can also produce excitatory actions by binding to ionotropic P2X receptors. Caffeine’s stimulatory effects depend on its inhibition of adenosine binding to the P1 receptors. Adenine and guanine and their sugar-containing derivatives are called purines; the evidence for transmission at purinergic receptors is especially strong for autonomic neurons that innervate the vas deferens, bladder, and muscle fibers of the heart; for nerve plexuses on smooth muscle in the gut; and for some neurons in the brain. Purinergic trans- mission is particularly important for nerves mediating pain (Chapter 20).

ATP و محصولات تخریب آن (به عنوان مثال، آدنوزین) با اتصال به چندین کلاس از گیرنده‌های جفت شده با پروتئین G (گیرنده‌های P1 و P2Y) به عنوان ترانسمیتر در برخی از سیناپس‌ها عمل می‌کنند. ATP همچنین می‌تواند با اتصال به گیرنده‌های یونوتروپیک P2X، اعمال تحریکی ایجاد کند. اثرات تحریکی کافئین به مهار آن از اتصال آدنوزین به گیرنده‌های P1 بستگی دارد. آدنین و گوانین و مشتقات حاوی قند آنها پورین نامیده می‌شوند. شواهد انتقال در گیرنده‌های پورینرژیک به‌ویژه برای نورون‌های اتونومیک که مجرای دفران، مثانه و فیبرهای عضلانی قلب را عصب می‌کنند، قوی است. برای شبکه عصبی روی ماهیچه صاف روده؛ و برای برخی از نورون‌های مغز. انتقال پورینرژیک به ویژه برای اعصاب واسطه درد مهم است (فصل ۲۰).

ATP released by tissue damage acts to transmit pain sensation through one type of ionotropic purine receptor present on the terminals of peripheral axons of dorsal root ganglion cells that act as nociceptors. ATP released from terminals of the central axons of these dorsal root ganglion cells excites another type of ionotropic purine receptor on neurons in the dorsal horn of the spinal cord. ATP and other nucleotides also act at the family of P2Y G protein-coupled receptors to modulate various downstream signaling pathways.

ATP آزاد شده توسط آسیب بافتی برای انتقال احساس درد از طریق یک نوع گیرنده پورین یونوتروپیک موجود در پایانه‌های آکسون‌های محیطی سلول‌های گانگلیونی ریشه پشتی که به عنوان گیرنده درد عمل می‌کنند، عمل می‌کند. ATP آزاد شده از پایانه‌های آکسون‌های مرکزی این سلول‌های گانگلیونی ریشه پشتی، نوع دیگری از گیرنده‌های پورین یونوتروپیک روی نورون‌های شاخ پشتی نخاع را تحریک می‌کند. ATP و سایر نوکلئوتیدها نیز در خانواده گیرنده‌های P2Y G همراه با پروتئین عمل می‌کنند تا مسیرهای سیگنال دهی مختلف پایین دست را تعدیل کنند.

Small-Molecule Transmitters Are Actively Taken Up Into Vesicles

ترانسمیتر‌های مولکولی کوچک به طور فعال به داخل وزیکول‌ها منتقل می‌شوند

Common amino acids act as transmitters in some neurons but not in others, indicating that the presence of a substance in a neuron, even in substantial amounts, is not in itself sufficient evidence that the substance is used as a transmitter. For example, at the neuromuscular junction of the lobster (and other arthropods), GABA is inhibitory and glutamate is excitatory. The concentration of GABA is approximately 20 times greater in inhibitory cells than in excitatory cells, supporting the idea that GABA is the inhibitory transmitter at the lobster neuromuscular junction. In contrast, the concentration of the excitatory transmitter glutamate is similar in both excitatory and inhibitory cells. Glutamate therefore must be compartmentalized within these neurons; that is, transmitter glutamate must be kept separate from metabolic glutamate. In fact, transmitter glutamate is compartmentalized in synaptic vesicles.

آمینو اسیدهای رایج در برخی نورون‌ها به عنوان ترانسمیتر عمل می‌کنند اما در برخی دیگر نه، که نشان می‌دهد وجود یک ماده در یک نورون، حتی در مقادیر قابل توجه، به خودی خود شواهد کافی برای استفاده از آن ماده به عنوان ترانسمیتر نیست. به عنوان مثال، در محل اتصال عصبی عضلانی خرچنگ (و سایر بندپایان)، GABA مهار کننده و گلوتامات تحریک کننده است. غلظت گابا در سلول‌های بازدارنده تقریباً ۲۰ برابر بیشتر از سلول‌های تحریک‌کننده است، که از این ایده حمایت می‌کند که GABA ترانسمیتر مهارکننده در اتصال عصبی عضلانی خرچنگ است. در مقابل، غلظت گلوتامات ترانسمیتر تحریکی در هر دو سلول تحریکی و مهاری مشابه است. بنابراین گلوتامات باید در این نورون‌ها تقسیم شود. یعنی گلوتامات ترانسمیتر باید جدا از گلوتامات متابولیک نگهداری شود. در واقع، گلوتامات ترانسمیتر در وزیکول‌های سیناپسی تقسیم می‌شود.

Although the presence of a specific set of biosynthetic enzymes can determine whether a small molecule can be used as a transmitter, the presence of the enzymes does not mean that the molecule will be used. Before a substance can be released as a transmitter, it usually must first be concentrated in synaptic vesicles. Transmitter concentrations within vesicles are high, on the order of several hundred millimolar. Neurotransmitter substances are concentrated in vesicles by transporters that are specific to each type of neuron and energized by a vacuolar-type H-ATPase (V-ATPase) that is found not only in synaptic and secretory vesicles but also in all organelles in the secretory pathway, including endosomes and lysosomes.

اگرچه وجود مجموعه خاصی از آنزیم‌های بیوسنتزی می‌تواند تعیین کند که آیا یک مولکول کوچک می‌تواند به عنوان ترانسمیتر استفاده شود یا خیر، وجود آنزیم‌ها به معنای استفاده از مولکول نیست. قبل از اینکه یک ماده به عنوان یک ترانسمیتر آزاد شود، معمولاً ابتدا باید در وزیکول‌های سیناپسی متمرکز شود. غلظت ترانسمیتر در وزیکول‌ها بالاست، در حد چند صد میلی مولار. مواد انتقال‌دهنده عصبی در وزیکول‌ها توسط ناقل‌هایی متمرکز می‌شوند که مخصوص هر نوع نورون هستند و توسط H-ATPase نوع واکوولی (V-ATPase) انرژی می‌گیرند که نه تنها در وزیکول‌های سیناپسی و ترشحی بلکه در تمام اندامک‌های مسیر ترشحی یافت می‌شود. از جمله اندوزوم‌ها و لیزوزوم‌ها.

Using the energy generated by the hydrolysis of cytoplasmic ATP, the V-ATPase creates an H electrochemical gradient by promoting the influx of protons into the vesicle. Transporters use this proton gradient to drive transmitter molecules into the vesicles against their concentration gradient through a proton-antiport mechanism. A number of different vesicular transporters in mammals are responsible for concentrating different transmitter molecules in vesicles (Figure 16-1). These proteins span the vesicle membrane 12 times and are distantly related to a class of bacterial transporters that mediate drug resistance. (Vesicular transporters differ structurally and mechanistically from the transporters in the plasma membrane, as discussed later.)

با استفاده از انرژی تولید شده توسط هیدرولیز ATP سیتوپلاسمی، V-ATPase یک گرادیان الکتروشیمیایی H با افزایش هجوم پروتون‌ها به داخل وزیکول ایجاد می‌کند. انتقال‌دهنده‌ها از این گرادیان پروتون برای هدایت مولکول‌های ترانسمیتر به داخل وزیکول‌ها در برابر گرادیان غلظتشان از طریق مکانیسم پروتون-ضد پورت استفاده می‌کنند. تعدادی از ناقلان وزیکولی مختلف در پستانداران مسئول تمرکز مولکول‌های ترانسمیتر مختلف در وزیکول‌ها هستند (شکل ۱۶-۱). این پروتئین‌ها ۱۲ برابر غشای وزیکول را می‌پوشانند و از فاصله دور با دسته ای از ناقلان باکتریایی مرتبط هستند که واسطه مقاومت دارویی هستند. (ناقل‌کننده‌های وزیکولی از نظر ساختاری و مکانیکی با ناقل‌های غشای پلاسمایی متفاوت هستند، همانطور که بعداً بحث شد.)

Transmitter molecules are classically modeled to be taken up into a vesicle by vesicular transporters in exchange for the transport of two protons out of the vesicle. Because the maintenance of the pH gradient requires the hydrolysis of ATP, the uptake of transmitter into vesicles is energy-dependent. Vesicular transporters can concentrate some neurotransmitters such as dopamine up to 100,000-fold relative to their concentration in the cytoplasm. Uptake of transmitters by the transporters is rapid, enabling vesicles to be quickly refilled after they release their transmitter and are retrieved by endocytosis; this is important for maintaining the supply of releasable vesicles during periods of rapid nerve firing (Chapter 15).

مولکول‌های ترانسمیتر به‌طور کلاسیک مدل‌سازی می‌شوند تا در ازای انتقال دو پروتون به بیرون از وزیکول، توسط ناقل‌های وزیکولی به داخل یک وزیکول برده شوند. از آنجا که حفظ گرادیان pH نیاز به هیدرولیز ATP دارد، جذب ترانسمیتر به وزیکول‌ها وابسته به انرژی است. انتقال دهنده‌های وزیکولی می‌توانند برخی از انتقال دهنده‌های عصبی مانند دوپامین را نسبت به غلظت آنها در سیتوپلاسم تا ۱۰۰۰۰۰ برابر متمرکز کنند. جذب ترانسمیتر‌ها توسط ناقل‌ها سریع است و وزیکول‌ها را قادر می‌سازد تا پس از آزاد کردن ترانسمیتر خود و بازیابی توسط اندوسیتوز سریعاً دوباره پر شوند. این برای حفظ عرضه وزیکول‌های قابل رهاسازی در طول دوره‌های شلیک سریع عصب مهم است (فصل ۱۵).

The specificity of transporters for substrate is quite variable. The vesicular ACh transporter (VAChT) does not transport choline or other transmitters. Likewise, the vesicular glutamate transporters, for which there are three types (VGLUT1, 2, and 3) that are differentially expressed in the CNS, carry negligible amounts of the other acidic amino acid, aspartate. However, VMAT2 can transport all of the biogenic amines as well as drugs including amphetamine and even some neurotoxic compounds such as N-methyl-4-phe- nylpyridinium (MPP). 1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tet- rahydropyridine (MPTP), a contaminant of a synthetic opiate drug of abuse, is metabolized to MPP by the enzyme monoamine oxidase (MAO) type B. In fact, VMAT1 was cloned by Robert Edwards and colleagues based on the ability of the transporter to protect cells from the neurotoxic effects of MPP+; cells expressing VMAT were able to sequester the toxin in vesicle-like compartments, thereby lowering its cytoplasmic concentration and promoting cell survival. By expressing genes obtained from a cDNA library from adrenal pheochromocytoma cells in a mammalian cell line sensitive to MPP, Edwards was able to identify cells that expressed VMAT1 based on their selective survival. VMAT2 was subsequently identified by homology cloning, as well as directly by a number of other groups.

ویژگی حمل و نقل برای بستر کاملاً متغیر است. انتقال دهنده ACh وزیکولی (VAChT) کولین یا سایر ترانسمیتر‌ها را منتقل نمی‌کند. به همین ترتیب، ناقل گلوتامات وزیکولی که سه نوع (VGLUT1، ۲ و ۳) برای آنها وجود دارد که به طور متفاوت در CNS بیان می‌شوند، مقادیر ناچیزی از اسید آمینه اسیدی دیگر، آسپارتات را حمل می‌کنند. با این حال، VMAT2 می‌تواند تمام آمین‌های بیوژنیک و همچنین داروهایی از جمله آمفتامین و حتی برخی از ترکیبات عصبی مانند N-methyl-4-phenylpyridinium (MPP) را انتقال دهد. ۱-متیل-۴-فنیل-۱،۲،۳،۶-ت-راهیدروپیریدین (MPTP)، یک آلاینده از مواد مخدر مصنوعی سوء مصرف، توسط آنزیم مونوآمین اکسیداز (MAO) نوع B به MPP متابولیزه می‌شود. VMAT1 توسط رابرت ادواردز و همکارانش بر اساس توانایی انتقال دهنده برای محافظت از سلول‌ها در برابر اثرات نوروتوکسیک +MPP شبیه سازی شد. سلول‌هایی که VMAT را بیان می‌کنند توانستند سم را در محفظه‌های وزیکول‌مانند جدا کنند و در نتیجه غلظت سیتوپلاسمی‌آن را کاهش داده و بقای سلولی را تقویت کنند. ادواردز با بیان ژن‌های به‌دست‌آمده از یک کتابخانه cDNA از سلول‌های فئوکروموسیتوم آدرنال در یک رده سلولی پستانداران حساس به MPP، توانست سلول‌هایی را شناسایی کند که VMAT1 را بر اساس بقای انتخابی‌شان بیان می‌کنند. VMAT2 متعاقباً با شبیه‌سازی همسانی و همچنین مستقیماً توسط تعدادی از گروه‌های دیگر شناسایی شد.

Transporters and V-ATPases are present in the membranes of both small synaptic vesicles and large dense-core vesicles. Vesicular trans- porters are the targets of several important pharmacological agents. Reserpine and tetrabenazine inhibit uptake of amine transmitters by binding to the vesicular monoamine transporter. The psychostimulants amphetamine, methamphetamine, and 3,4-methylenedioxy-N-methylamphetamine (MDMA or ecstasy) act to deplete vesicles of amine transmitter molecules, but also cause their efflux from the cytoplasm into the extracellular space via the plasma membrane biogenic amine transporters (see below). These compounds accumulate inside vesicles through proton-antiport-driven transport mediated by VMAT, which diminishes the proton gradient necessary for loading amine transmitters into vesicles.

انتقال دهنده‌ها و V-ATPases در غشاهای وزیکول‌های سیناپسی کوچک و وزیکول‌های بزرگ با هسته متراکم وجود دارند. انتقال دهنده‌های وزیکولی هدف چندین عامل مهم دارویی هستند. رزرپین و تترابنازین با اتصال به ناقل مونوآمین وزیکولی جذب ترانسمیترهای آمین را مهار می‌کنند. محرک‌های روانی آمفتامین، مت آمفتامین و ۳،۴-متیلن دی اکسی-N-متیل آمفتامین (MDMA یا اکستازی) برای تخلیه وزیکول‌های مولکول‌های ترانسمیتر آمین عمل می‌کنند، اما همچنین باعث تراوش آنها از سیتوپلاسم به فضای خارج سلولی از طریق غشاء آمیخته پلاسما می‌شوند. زیر را ببینید). این ترکیبات از طریق حمل و نقل مبتنی بر ضد پورت پروتون با واسطه VMAT در داخل وزیکول‌ها تجمع می‌یابند که شیب پروتون لازم برای بارگیری ترانسمیتر‌های آمین را در وزیکول‌ها کاهش می‌دهد.

Drugs that are sufficiently similar to the normal transmitter substance can act as false transmitters. These are packaged in vesicles and released by exocytosis as if they were true transmitters, but they often bind only weakly or not at all to the postsynaptic receptor for the natural transmitter, and thus their release decreases the efficacy of transmission. Several drugs historically used to treat hypertension, such as α-methyldopa and guanethidine, are taken up into adrenergic synapses (and converted into α-methyldopamine in the case of c-methyldopa) and replace norepinephrine in synaptic vesicles. When released, these drugs fail to stimulate postsynaptic adrenergic receptors, thereby relaxing vascular smooth muscle by inhibiting adrenergic tone. Tyramine, which is found in high quantities in dietary red wine and cheese, also acts as a false transmitter; however, it also can act as a stimulant by releasing biogenic amines through a mechanism akin to amphetamine. Another false transmitter, 5-hydroxydopamine, can produce an electron-dense reaction product and has been used to identify synaptic vesicles that acquire biogenic amines.

داروهایی که به اندازه کافی شبیه به ماده ترانسمیتر معمولی هستند می‌توانند به عنوان ترانسمیتر کاذب عمل کنند. اینها در وزیکول‌ها بسته‌بندی می‌شوند و با اگزوسیتوز آزاد می‌شوند که گویی ترانسمیتر‌های واقعی هستند، اما اغلب به‌طور ضعیف یا اصلاً به گیرنده پس سیناپسی برای ترانسمیتر طبیعی متصل نمی‌شوند و بنابراین آزادسازی آنها کارایی انتقال را کاهش می‌دهد. چندین دارو که در طول تاریخ برای درمان فشار خون بالا استفاده می‌شدند، مانند α-متیل دوپا و گوانتیدین، به سیناپس‌های آدرنرژیک جذب می‌شوند (و در مورد c-methyldopa به α-متیل دوپامین تبدیل می‌شوند) و جایگزین نوراپی نفرین در وزیکول‌های سیناپسی می‌شوند. هنگامی‌که این داروها آزاد می‌شوند، نمی‌توانند گیرنده‌های آدرنرژیک پس سیناپسی را تحریک کنند، در نتیجه عضلات صاف عروق را با مهار تون آدرنرژیک آرام می‌کنند. تیرامین که به مقدار زیاد در شراب قرمز و پنیر موجود است، همچنین به عنوان یک انتقال دهنده کاذب عمل می‌کند. با این حال، می‌تواند با آزاد کردن آمین‌های بیوژنیک از طریق مکانیسمی‌شبیه به آمفتامین، به عنوان یک محرک عمل کند. یک ترانسمیتر کاذب دیگر، ۵-هیدروکسی دوپامین، می‌تواند یک محصول واکنش الکترونی ایجاد کند و برای شناسایی وزیکول‌های سیناپسی که آمین‌های بیوژنیک را بدست می‌آورند استفاده شده است.

Figure 16-1 Small-molecule transmitters are transported from the cytosol into vesicles or from the synaptic cleft to the cytosol by transporters. Most small-molecule neurotransmitters are released by exocytosis from the nerve terminal and act on specific postsynaptic receptors. The signal is terminated and transmitter recycled by specific transporter proteins located at the nerve terminal or in surrounding glial cells. Transport by these proteins (orange circles) is driven by the electrochemical gradients of H+ (black arrows) or Na+ (red arrows). (Adapted, with permission, from Chaudhry et al. 2008. Copyright © ۲۰۰۸ Springer-Verlag.)

شکل ۱۶-۱ ترانسمیتر‌های مولکولی کوچک از سیتوزول به وزیکول‌ها یا از شکاف سیناپسی به سیتوزول توسط ناقل‌ها منتقل می‌شوند. اکثر انتقال دهنده‌های عصبی با مولکول کوچک توسط اگزوسیتوز از پایانه عصبی آزاد می‌شوند و بر روی گیرنده‌های پس سیناپسی خاص عمل می‌کنند. سیگنال پایان می‌یابد و ترانسمیتر توسط پروتئین‌های ناقل خاص واقع در پایانه عصبی یا در سلول‌های گلیال اطراف بازیافت می‌شود. انتقال توسط این پروتئین‌ها (دایره‌های نارنجی) توسط گرادیان‌های الکتروشیمیایی +H (فلش‌های سیاه) یا +Na (فلش‌های قرمز) هدایت می‌شود. (اقتباس، با اجازه، از Chaudhry و همکاران. ۲۰۰۸. حق چاپ © ۲۰۰۸ Springer-Verlag.)

A. Three distinct transporters mediate reuptake of monoamines across the plasma membrane. The dopamine transporter (DAT), norepinephrine transporter (NET), and serotonin transporter (SERT) are responsible for the reuptake (dark blue arrows) of their cognate transmitters. The vesicular monoamine transporter (VMAT2) transports all three monoamines into synaptic vesicles for subsequent exocytotic release.

الف. سه ناقل متمایز باعث جذب مجدد مونوآمین‌ها در غشای پلاسما می‌شوند. ناقل دوپامین (DAT)، ناقل نوراپی نفرین (NET) و ناقل سروتونین (SERT) مسئول بازجذب (فلش‌های آبی تیره) ترانسمیتر‌های همزاد خود هستند. انتقال دهنده مونوآمین وزیکولی (VMAT2) هر سه مونوآمین را به وزیکول‌های سیناپسی برای آزادسازی اگزوسیتوز بعدی منتقل می‌کند.

B. Cholinergic signaling is terminated by metabolism of acetylcholine (ACh) to the inactive choline and acetate by acetylcholinesterase (AChE), which is located in the synaptic cleft (green bar). Choline (Ch) is transported by the choline transporter (CHT) back into the nerve terminal (light blue arrow) where choline acetyltransferase (CHAT) subsequently catalyzes acetylation of choline to reconstitute ACh. The ACh is transported into the vesicle by the vesicular ACh transporter (VAChT).

ب. سیگنال دهی کولینرژیک با متابولیسم استیل کولین (ACh) به کولین غیر فعال و استات توسط استیل کولین استراز (AChE) که در شکاف سیناپسی (نوار سبز) قرار دارد، خاتمه می‌یابد. کولین (Ch) توسط ناقل کولین (CHT) به پایانه عصبی (پیکان آبی روشن) منتقل می‌شود، جایی که کولین استیل ترانسفراز (CHAT) متعاقباً استیلاسیون کولین را برای بازسازی ACh کاتالیز می‌کند. ACh توسط ناقل ACh وزیکولی (VAChT) به داخل وزیکول منتقل می‌شود.

C. At GABAergic and glycinergic nerve terminals, the GABA transporter (GAT1) and glycine transporter (GLYT2, not shown) mediate reuptake of GABA and glycine (gray arrow), respectively. GABA may also be taken up by surrounding glial cells (eg, by GAT3). In the glial cells, GABA is first converted to glutamate (Glu) by GAD. Glu is then is converted by glial glutamine synthetase (GS) to glutamine (Gln). Glutamine is transported back to the nerve terminal by the concerted action of the system N transporter (SN1/SN2) and system A transporter (SAT) (brown arrows). In the nerve terminal, phosphate-activated glutaminase (PAG) converts glutamine to glutamate, which is converted to GABA by glutamate decarboxylase (GAD). VGAT then transports GABA into vesicles. The glial transporter GLYT1 (not shown) also contributes to the clearance of glycine.

ج. در پایانه‌های عصبی GABAergic و glycinergic، انتقال دهنده GABA (GAT1) و انتقال دهنده گلیسین (GLYT2، نشان داده نشده است) به ترتیب واسطه جذب مجدد GABA و گلیسین (فلش خاکستری) می‌شوند. GABA همچنین ممکن است توسط سلول‌های گلیال اطراف (مثلاً توسط GAT3) جذب شود. در سلول‌های گلیال، GABA ابتدا توسط GAD به گلوتامات (Glu) تبدیل می‌شود. سپس Glu توسط گلیال گلوتامین سنتتاز (GS) به گلوتامین (Gln) تبدیل می‌شود. گلوتامین با عملکرد هماهنگ انتقال دهنده سیستم N (SN1/SN2) و انتقال دهنده سیستم A (SAT) (فلش‌های قهوه ای) به پایانه عصبی بازگردانده می‌شود. در پایانه عصبی، گلوتامیناز فعال شده با فسفات (PAG) گلوتامین را به گلوتامات تبدیل می‌کند که توسط گلوتامات دکربوکسیلاز (GAD) به GABA تبدیل می‌شود. سپس VGAT گابا را به داخل وزیکول‌ها منتقل می‌کند. ناقل گلیال GLYT1 (نشان داده نشده) نیز به پاکسازی گلیسین کمک می‌کند.

D. After release from excitatory neuronal terminals, the majority of glutamate is taken up by surrounding glial cells (eg, by GLT and GLAST) for conversion to glutamine, which is subsequently transported back to the nerve terminals by SN1/SN2 and a type of SAT (SATX) (brown arrows). Reuptake of gluta- mate at glutamatergic terminals also has been demonstrated for a GLT isoform (purple arrows). Glutamate is transported into vesicles by VGLUT.

D. پس از آزاد شدن از پایانه‌های عصبی تحریکی، اکثریت گلوتامات توسط سلول‌های گلیال اطراف (مثلاً توسط GLT و GLAST) برای تبدیل به گلوتامین جذب می‌شود، که متعاقباً توسط SN1/SN2 و نوعی گلوتامین به پایانه‌های عصبی منتقل می‌شود. SAT (SATX) (فلش‌های قهوه ای). بازجذب گلوتامات در پایانه‌های گلوتاماترژیک نیز برای ایزوفرم GLT (فلش‌های بنفش) نشان داده شده است. گلوتامات توسط VGLUT به داخل وزیکول‌ها منتقل می‌شود.

More recently, several fluorescent false neurotransmitters have been designed, enabling researchers to use imaging methods to monitor the uptake and release of neurotransmitter derivatives during synaptic activity in rodent and fly brain (see Figure 16-5 in Box 16-2).

اخیراً چندین انتقال دهنده عصبی کاذب فلورسنت طراحی شده است که محققان را قادر می‌سازد از روش‌های تصویربرداری برای نظارت بر جذب و آزادسازی مشتقات انتقال دهنده عصبی در طول فعالیت سیناپسی در مغز جوندگان و مگس‌ها استفاده کنند (شکل ۱۶-۵ را در کادر ۲-۱۶ ببینید).

An unexpected finding is that dopamine can be released from dendrites as well as from axons, despite the lack of synaptic vesicles in dendrites. Organelles that express VMAT2 seem likely to be the source of the release, albeit with different requirements for intracellular Ca2+ than classical neurotransmission at presynaptic terminals. For technical reasons, this phenomenon has been studied mostly in dendrites of dopaminergic neurons of the substantia nigra: dopamine can be measured directly by electrochemical techniques, and the dendrites are well separated from the cell bodies. However, it is possible that dendritic neurotransmitter release occurs more widely throughout the nervous system.

یک یافته غیرمنتظره این است که علیرغم فقدان وزیکول‌های سیناپسی در دندریت‌ها، دوپامین می‌تواند از دندریت‌ها و همچنین از آکسون‌ها آزاد شود. به نظر می‌رسد اندام‌هایی که VMAT2 را بیان می‌کنند، منبع آزادسازی باشند، البته با نیازهای متفاوت برای +Ca2 درون سلولی نسبت به انتقال عصبی کلاسیک در پایانه‌های پیش سیناپسی. به دلایل فنی، این پدیده بیشتر در دندریت‌های نورون‌های دوپامینرژیک جسم سیاه مورد مطالعه قرار گرفته است: دوپامین را می‌توان مستقیماً با تکنیک‌های الکتروشیمیایی اندازه‌گیری کرد و دندریت‌ها به خوبی از بدن سلولی جدا می‌شوند. با این حال، ممکن است که آزادسازی انتقال دهنده عصبی دندریتیک به طور گسترده در سراسر سیستم عصبی رخ دهد.

---

---

---

---

---

---