سیستم مونوآمین ها؛ فصل ۶ نوروفارماکولوژی مولکولی؛ اساس نوروساینس بالینی

---

---

---

---

CHAPTER 6

فصل 6

Widely Projecting Systems: Monoamines, Acetylcholine, and Orexin

سیستم‌هایی که به طور گسترده پروجکش دارند: مونوآمین‌ها، استیل کولین و اورکسین

KEY CONCEPTS

مفاهیم کلیدی

▪️The monoamine neurotransmitters (dopamine [DA], norepinephrine [NE], epinephrine, serotonin, and histamine), the related small molecule neurotransmitter, acetylcholine (ACh), and the neuropeptides, orexin A and B, have an unusual but functionally significant organization in the brain. Their cell bodies are restricted to a small number of nuclei in the brainstem, hypothalamus, and basal fore-brain, but their axons project widely throughout the central nervous system. This widely projecting organization permits each of these neurotransmitters to modulate activity in diverse circuits, sometimes in a coordinated fashion.

▪️با وجودی که انتقال‌دهنده‌های عصبی مونوآمین (دوپامین [DA]، نوراپی نفرین [NE]، اپی نفرین، سروتونین و هیستامین)، انتقال‌دهنده عصبی کوچک مولکول مرتبط -استیل کولین (ACh)- و نوروپپتیدها -اورکسین A و B- در مغز دارای یک سازماندهی غیرمعمول هستند اما از نظر عملکردی مهم هستند. جسم‌های سلولی آنها به صورت شمار اندکی هسته در ساقه مغز، هیپوتالاموس و قاعده مغز پیشین محدود می‌شود، اما آکسون‌های آنها به طور گسترده در سراسر سیستم عصبی مرکزی پخش می‌شوند. این سازماندهی به طور گسترده به هر یک از این انتقال دهنده‌های عصبی اجازه می‌دهد تا گاهی اوقات، فعالیت را در مدارهای مختلف به صورت هماهنگ تعدیل کنند. 

▪️For example, these systems play critical roles in sleep, arousal, and attention, and in survival responses to relevant stimuli.

▪️به عنوان مثال، این سیستم‌ها نقش مهمی در خواب، برانگیختگی و توجه، و پاسخ حیاتی به محرک‌های مناسب دارند.

▪️Widely projecting DA neurons have their cell bodies in the midbrain, within the substantia nigra pars compacta and the ventral tegmental area. DA is also produced by neurons in the arcuate nucleus of the hypothalamus, and by local circuit neurons in the retina. Midbrain DA neurons project widely to the forebrain and influence motivation, motor behavior, and multiple forms of memory. DA released from the hypothalamus suppresses synthesis and release of prolactin by the anterior pituitary.

▪️جسم سلولی نورون‌های دوپامینی که به طور گسترده پروجکتینگ دارند، در بخش متراکم جسم سیاه و ناحیه تگمنتال شکمی مغز میانی قرار دارد. DA همچنین توسط نورون‌ها در هسته قوسی هیپوتالاموس و توسط نورون‌های مدار موضعی در شبکیه تولید می‌شود. نورون‌های دوپامینی مغز میانی به صورت گسترده‌ای به مغز پیشین پروجکتینگ دارند و بر انگیزه، رفتار حرکتی و اشکال متعدد حافظه تأثیر می‌گذارند. دوپامین آزاد شده از هیپوتالاموس باعث سرکوب سنتز و آزادسازی پرولاکتین توسط هیپوفیز قدامی می‌شود.

▪️NE is synthesized in nuclei within the medulla and pons, the most prominent of which is the locus ceruleus (LC). The LC provides virtually all of the NE to the cerebral cortex. NE regulates arousal, attention, vigilance, and memory. Descending NE fibers modulate afferent pain signals.

▪️نوراپی‌نفرین (NE) در هسته‌های درون بصل النخاع و پل مغزی سنتز می‌شود که برجسته‌ترین آنها لوکوس سرولئوس (LC) است. لوکوس سرولئوس تقریباً تمام نوراپی‌نفرین را در دسترس قشر مغز قرار می‌دهد. NE برانگیختگی، توجه، هوشیاری و حافظه را تنظیم می‌کند. فیبرهای NE نزولی سیگنال‌های آوران درد را تعدیل می‌کنند.

▪️Serotonin (5HT or 5-hydroxytryptamine) is synthesized by neurons within the raphe nuclei of the midbrain. Their axons project very widely in the brain to influence diverse circuits involved in arousal, sensory processing, mood, and emotions.

▪️سروتونین (5HT یا 5-هیدروکسی تریپتامین) توسط نورون‌ها در هسته‌های رافه مغز میانی سنتز می‌شود. آکسون‌های آنها به فراوانی در مغز پخش می‌شوند تا بر مدارهای مختلف درگیر در برانگیختگی، پردازش حسی، خلق و خو و احساسات تأثیر بگذارند.

▪️ACh is the neurotransmitter at the neuromuscular junction (nerve-muscle synapses). In the brain it is produced by widely projecting neurons with cell bodies in the brainstem and in the basal forebrain that project to the cerebral cortex and hippocampus. It is also produced by interneurons in the striatum. ACh in the forebrain influences many processes including motivation, learning, and memory.

▪️استیل کولین (ACH) انتقال دهنده عصبی در اتصال عصبی عضلانی (سیناپس عصب-عضله) است. در مغز، استیل کولین توسط نورون‌هایی تولید می‌شود که جسم سلولی آنها در ساقه مغز و در قاعده‌ مغز پیشین قرار دارد و به قشر مغز و هیپوکامپ پروجکتینگ دارند. همچنین استیل کولین توسط نورون‌های رابط جسم مخطط تولید می‌شود. ACH در مغز پیشین بر بسیاری از فرآیندها از جمله انگیزه، یادگیری و حافظه تأثیر می‌گذارد.

▪️Histamine is produced by neurons in the tuber-omammillary nucleus that lies within the posterior hypothalamus. These neurons project throughout the brain to regulate arousal. Inactivity of histamine neurons promotes sleep. Peripherally, histamine in the stomach promotes secretion of gastric acid via H2 receptors; histamine released from mast cells is involved in allergic responses mediated via H1 receptors.

▪️هیستامین توسط سلول‌های عصبی در هسته تکمه‌ای پستانی که در هیپوتالاموس خلفی قرار دارد تولید می‌شود. این نورون‌ها برای تنظیم برانگیختگی در سراسر مغز پروجکتینگ دارند. عدم فعالیت نورون‌های هیستامین باعث افزایش خواب می‌شود. از نظر محیطی، هیستامین در معده باعث ترشح اسید معده از طریق گیرنده‌های H2 می‌شود. هیستامین آزاد شده از ماست سل‌ها در پاسخ‌های آلرژیک به واسطه گیرنده‌های H1 نقش دارد.

▪️Orexin A and B (also known as hypocretin 1 and 2) are related neuropeptides that regulate sleep and wakefulness by interacting with monoaminergic and cholinergic neurons that in turn regulate arousal, emotion, motivation, and feeding. Orexin neurons have cell bodies in the lateral hypothalamus, and project widely throughout the brain. Among the major recipients of orexinergic projections are the LC, a source of NE, and the tuberomammillary nucleus of the hypothalamus, the source of histamine.

▪️اورکسین A و B (همچنین به عنوان هیپوکرتین 1 و 2 شناخته می‌شود) متعلق به نوروپپتیدهای هستند که خواب و بیداری را با تعامل با نورون‌های مونوآمینرژیک و کولینرژیک تنظیم می‌کنند که به نوبه خود برانگیختگی، احساسات، انگیزه و تغذیه را تنظیم می‌کنند. جسم سلولی نورون‌های اورکسین در هیپوتالاموس جانبی است و به طور گسترده در سراسر مغز پروجکتینگ می‌کنند. دریافت‌کنندگان اصلی پروجکتینگ‌های اورکسین، لوکوس سرولئوس و هسته تکمه‌ای پستانی هیپوتالاموس هستند که به ترتیب منبع نوراپی‌نفرین و منبع هیستامین هستند.

▪️All receptors for DA, NE, and histamine and 12 of the 13 5HT receptors are G protein- coupled receptors. The 5HT3 receptor is a ligand-gated ion channel. ACh receptors are divided into two major classes: nicotinic receptors, which are ligand-gated ion channels, and muscarinic receptors, which are G protein-coupled receptors. Like most neuropeptide receptors, both orexin receptors, OX1 and OX2 receptors, are G protein-coupled receptors.

▪️همه گیرنده‌های DA ،NE و هیستامین و 12 مورد از 13 گیرنده 5HT گیرنده‌های جفت شده با پروتئین G هستند. گیرنده 5HT3 یک کانال یونی دریچه-لیگاندی است. گیرنده‌های ACh به دو دسته اصلی تقسیم می‌شوند: گیرنده‌های نیکوتینی که کانال‌های یونی وابسته به لیگاند هستند و گیرنده‌های موسکارینی که گیرنده‌های جفت شده با پروتئین G هستند. مانند بسیاری از گیرنده‌های نوروپپتیدی، هر دو گیرنده اورکسین، گیرنده‌های OX1 و OX2، گیرنده‌های جفت شده با پروتئین G هستند.

▪️The monoamines, DA, NE, and 5HT, share a common vesicular monoamine transporter (VMAT2) that loads them into synaptic vesicles to be stored for release. DA, NE, and 5HT each has a specific plasma membrane transporter in their respective presynaptic terminals that terminates their synaptic actions after release by reuptake into the terminals. The monoamines are metabolized by monoamine oxidase (MAO), which exists in two forms, MAO_A and MAO_B. The catecholamines, DA and NE, are also metabolized by catechol-O- methyltransferase.

▪️مونوآمین‌ها (DA ،NE و 5HT) یک ترانسپورتر مونوآمینی وزیکولی مشترک (VMAT₂) دارند که آنها را در وزیکول‌های سیناپسی بارگذاری می‌کند تا برای رهاسازی ذخیره شوند. DA ،NE و 5HT هر کدام دارای یک ترانسپورتر غشای پلاسمایی خاص در پایانه‌های پیش سیناپسی مربوط به خود هستند که پس از آزاد شدن با بازجذب به پایانه‌ها، فعالیت‌های سیناپسی خود را خاتمه می‌دهد. مونوآمین‌ها توسط مونوآمین اکسیداز (MAO) متابولیزه می‌شوند که به دو شکل MAO_A و MAO_B وجود دارد. کاتکول آمین‌ها (DA و NE) نیز توسط کاتکول-O- متیل ترانسفراز متابولیزه می‌شوند.

▪️Degeneration of dopaminergic neurons in the substantia nigra causes Parkinson disease; dopaminergic ventral tegmental area neurons play a central role in normal reward-related behavior and in addiction and also in attention and working memory.

▪️تخریب نورون‌های دوپامینرژیک در جسم سیاه باعث بیماری پارکینسون می‌شود. نورون‌های ناحیه تگمنتال شکمی دوپامینرژیک نقش اساسی در رفتارهای مربوط به پاداش و اعتیاد و همچنین در توجه و حافظه فعال ایفا می‌کنند.

▪️DA acts on two related families of G protein-linked receptors, the D2 family (D2, D3, and D4 receptors) that are coupled to Gi/Go, and the beta arrestin pathway and the D1 family (D1 and D5 receptors) that are coupled to Gs, and the closely related G_olf. 

▪️DA روی دو خانواده مرتبط با گیرنده‌های متصل به پروتئین G، خانواده D2 (گیرنده‌های D3 ،D2 و D4) که با Gi/Go و مسیر بتا آرستین جفت شده اند، و خانواده D1 (گیرنده‌های D1 و D5) که به G_s جفت شده‌اند و ارتباط تنگاتنگی با G_olf دارند. 

▪️Proteins within dopaminergic synapses are targets for several significant classes of drugs. The psychostimulants, cocaine, amphetamine, and methylphenidate, are indirect DA agonists that interact with DA transporters. Parkinson disease is treated with the DA precursor L- dihydroxyphenylalanine (L-dopa), D2 receptor agonists, and monoamine oxidase inhibitors (MAOIs). All currently used antipsychotics are D2 receptor antagonists.

▪️پروتئین‌های درون سیناپس‌های دوپامینرژیک، هدف چندین دسته دارویی مهم هستند. محرک‌های روانی، کوکائین، آمفتامین و متیل فنیدات، آگونیست‌های غیرمستقیم DA هستند که با ترانسپورترهای DA تعامل دارند. بیماری پارکینسون با پیش ساز DA ال-دی هیدروکسی فنیل آلانین (L-dopa)، آگونیست‌های گیرنده D2 و مهارکننده‌های مونوآمین اکسیداز (MAOIs) درمان می‌شود. تمام داروهای ضد روان پریشی مورد استفاده در حال حاضر آنتاگونیست گیرنده D2 هستند.

▪️NE interacts with α- and β-adrenergic receptors. Many antidepressants (which are also anxiolytic) increase synaptic NE or 5HT levels by blocking their plasma membrane transporters; others increase synaptic NE or 5HT by blocking metabolism (MAOIs). β-Adrenergic antagonists may dampen memories encoded under strong emotion including trauma.

▪️NE با گیرنده‌های آلفا- و بتا-آدرنرژیک تعامل دارد. بسیاری از داروهای ضد افسردگی (که ضد اضطراب نیز هستند) با مسدود کردن ترانسپورترهای غشای پلاسمایی خود، سطح NE یا 5HT سیناپسی را افزایش می‌دهند. برخی دیگر با مسدود کردن متابولیسم نوراپی‌نفرین (MAOI)، NE یا 5HT سیناپسی را افزایش می‌دهند. آنتاگونیست‌های بتا-آدرنرژیک ممکن است خاطرات رمزگذاری شده تحت احساسات قوی از جمله تروما را تضعیف کنند.

▪️Proteins within 5HT synapses are targets for the treatment of depression and anxiety. Drugs that block the serotonin transporter are efficacious in obsessive-compulsive disorder (OCD). Many second-generation antipsychotic drugs, such as clozapine and many others, block the 5HT2A receptor, which may help limit Parkinson-like side effects due to concomitant blockade of D2 DA receptors. Hallucinogens, such as LSD, are partial agonists at 5HT2A receptors.

▪️پروتئین‌های موجود در سیناپس‌های 5HT اهدافی برای درمان افسردگی و اضطراب هستند. داروهایی که ترانسپورترهای سروتونین را مسدود می‌کنند در اختلال وسواس فکری- جبری (OCD) موثر هستند. بسیاری از داروهای آنتی سایکوتیک نسل دوم، مانند کلوزاپین و بسیاری دیگر، گیرنده 5HT2A را مسدود می‌کنند، که ممکن است به محدود کردن عوارض جانبی شبه پارکینسونی به دلیل مسدود شدن همزمان گیرنده‌های دوپامینی D2 کمک کند. توهم‌زاها مانند LSD آگونیست‌های جزئی در گیرنده‌های 5HT2A هستند.

▪️The five different muscarinic ACh receptors can be divided into two families based on the subtype of G protein to which they couple.

▪️پنج گیرنده موسکارینی ACh مختلف را می‌توان بر اساس زیر گروه پروتئین G که به آن جفت می‌شود به دو خانواده تقسیم کرد.

▪️Nicotinic ACh receptors (nAChRs) are pentamers constructed of subsets of 12 different subunits. Stimulation of AChRs at the neuromuscular junction triggers muscle contractions. nAChRs are also found in the brain, where, among other roles, they are targets of the addictive drug, nicotine.

▪️گیرنده‌های نیکوتینی ACh (nAChRs) پنتامرهایی هستند که از زیر مجموعه‌هایی از 12 زیر واحد مختلف ساخته شده اند. تحریک AChR در محل اتصال عصبی عضلانی باعث انقباضات عضلانی می‌شود. nAChRها همچنین در مغز یافت می‌شوند، جایی که، در میان نقش‌های دیگر، هدف مواد مخدر اعتیادآور، نیکوتین هستند.

The survival and reproduction of free-living animals requires that they obtain nutrition and hydration, find safety, succeed in mating, and avoid predators and other dangers. Such behaviors require regulation of sleep-wake cycles in response, for example, to the waking times of predators or prey and the predominant environment (such as dark-light cycles and diurnal temperature variation). Successful survival also requires that arousal, vigilance, and attention be regulated appropriately in response to salient stimuli, and that behaviors be selected and executed in accordance with adaptive goals. Likewise, success demands that an organism engage in goal-directed behaviors when the risks and costs warrant it and disengage when the costs are too high. An organism must be able to record in memory the circumstances under which significant threats or rewards are found and learn motor programs that will maximize the speed and efficiency of escape from threats or the attainment of rewarding goals. Many circuits and neurotransmitters are involved in such behaviors, but the neurotransmitters discussed in this chapter play the central coordinating roles. Chapters on arousal and sleep (Chapter 13), higher cognitive function (Chapter 14), mood and emotion (Chapter 15), and reinforcement and addiction (Chapter 16) will develop many of these topics in greater detail, but will depend on the basic information presented in this chapter.

بقا و تولیدمثل جانوران آزادزی مستلزم آن است که آنها تغذیه کنند و آب به دست آورند، به ایمنی برسند، در جفت گیری موفق شوند و از شکارچیان و سایر خطرات دوری کنند. چنین رفتارهایی در پاسخ به زمان بیداری شکارچیان یا طعمه‌ها و محیط غالب (مانند چرخه‌های روشنایی تاریکی و تغییرات دمای روزانه) نیاز به تنظیم چرخه خواب و بیداری دارند. بقای موفق همچنین مستلزم آن است که برانگیختگی، هوشیاری و توجه به طور مناسب در پاسخ به محرک‌های مهم تنظیم شود و رفتارها مطابق با اهداف سازشی، انتخاب و اجرا شوند. به همین ترتیب، موفقیت مستلزم آن است که یک ارگانیسم در زمانی که خطرات و هزینه‌ها آن را ایجاب می‌کند، رفتارهای هدفمند داشته باشد و زمانی که هزینه‌ها بسیار زیاد است، آن را کنار بگذارد. یک موجود زنده باید بتواند شرایطی را که تحت آن تهدیدها یا پاداش‌های قابل توجهی یافت می‌شود در حافظه ثبت کند و برنامه‌های حرکتی را بیاموزد که سرعت و کارایی فرار از تهدیدها یا دستیابی به اهداف پاداش را به حداکثر می‌رساند. بسیاری از مدارها و انتقال دهنده‌های عصبی در چنین رفتارهایی دخیل هستند، اما انتقال دهنده‌های عصبی مورد بحث در این فصل نقش هماهنگ کننده مرکزی را ایفا می‌کنند. فصل‌های مربوط به برانگیختگی و خواب (فصل 13)، عملکرد شناختی عالی‌تر (فصل 14)، خلق و خو و احساسات (فصل 15)، و تقویت و اعتیاد (فصل 16) بسیاری از این موضوعات را با جزئیات بیشتری ارائه خواهد کرد، اما به اطلاعات اولیه ارائه شده در این فصل بستگی دارد.

An important goal of neuroscience, often described under the rubric of “connectomics,” is to map the connectivity of animal and human brains, with the ultimate goal being the elucidation of functional maps. Maps of functional activity will depend not only on the locations and connectional patterns of cells, synapses, and circuits but also on the types and strength of synaptic connections, and thus on the “chemical neuroanatomy” that reflects the precise distribution of neurotransmitters, receptors, and their intracellular signaling mechanisms. At the simplest level of generalization, a diversity of important circuits in the brain underlies the detailed information processing and accurate point-to-point communication that permits the brain to create rich sensory representations of the world and to learn, plan, and execute effective motor programs. Such circuits generally depend on excitatory and inhibitory amino acid neurotransmitters acting on rapidly and transiently responsive ligand-gated ion channels (Chapter 5) to achieve spatially and temporally precise communication. Overlaying such circuits are diverse neurotransmitter systems that “fine-tune” their activity in response to salient stimuli, homeostatic needs, and emotional states. These neurotransmitters generally, but not exclusively, produce slower forms of synaptic transmission acting via G protein-linked receptors.

یک هدف مهم علوم اعصاب، که اغلب تحت عنوان «کانکتومیکس» توصیف می‌شود که نقشه اتصالات ساختاری در بین سلول‌های عصبی مغز جانوران و انسان است و هدف نهایی آن، روشن کردن نقشه‌های عملکردی مغز است. نقشه‌های فعالیت عملکردی نه تنها به مکان‌ها و الگوهای ارتباطی سلول‌ها، سیناپس‌ها و مدارها، بلکه به انواع و قدرت اتصالات سیناپسی و در نتیجه به «نوروآناتومی شیمیایی» بستگی دارد که منعکس کننده توزیع دقیق انتقال‌دهنده‌های عصبی، گیرنده‌ها، و مکانیسم‌های سیگنال دهی درون سلولی آنهاست. در ساده‌ترین سطح تعمیم، تنوع مدارهای مهم در مغز زیربنای پردازش اطلاعات دقیق و ارتباطات نقطه به نقطه دقیق است که به مغز اجازه می‌دهد تا بازنمایی‌های حسی غنی از جهان ایجاد کند و به یادگیری، برنامه ریزی و اجرای برنامه‌های حرکتی موثر بپردازد. چنین مدارهایی عموماً به انتقال‌دهنده‌های عصبی آمینواسیدی تحریک‌کننده و بازدارنده وابسته هستند که روی کانال‌های یونی متصل به لیگاند عمل می‌کنند که به سرعت و گذرا، پاسخ می‌دهند (فصل 5) تا به ارتباطات دقیق مکانی و زمانی دست‌یابند. روی این مدارها، سیستم‌های انتقال دهنده عصبی متنوعی قرار دارند که فعالیت خود را در پاسخ به محرک‌های مهم، نیازهای هموستاتیک و حالات احساسی «به‌خوبی تنظیم و تعدیل» می‌کنند. این انتقال دهنده‌های عصبی معمولاً نه مطلقاً، اشکال کندتر انتقال سیناپسی را نشان می‌دهند که از طریق گیرنده‌های مرتبط با G پروتئین عمل می‌کنند.

Neurotransmitters exerting such modulatory functions may act at varying distances from their targets. They may act locally, as in the case of cannabinoids and purines (Chapter 8); they may act at intermediate or longer distances, as is the case for some neuropeptides (Chapter 7). A small number of neurotransmitters exhibit a striking organization: they are synthesized by a relatively small number of neurons located within the brainstem, hypothalamus, or basal forebrain. These neurons project very widely throughout the brain, and in some cases descend also into the spinal cord, with some individual axons innervating an astoundingly large number of targets. Such architecture is not consistent with precise information transfer, but rather with the ability to coordinate the responses of many neurons in response to global state changes or significant stimuli. Neurotransmitters with such widely projecting organization include the monoamines (so-called because they contain a single amine group; (6-1), the functionally closely related neurotransmitter acetylcholine (ACh), and the peptide orexin (also called hypocretin). The monoamines include three catecholamines: dopamine (DA), norepinephrine (NE), and epinephrine (E), which are produced from a shared biosynthetic pathway, as well as serotonin (5-hydroxytryptamine or 5HT), and histamine. These neurotransmitters have sometimes been referred to as neuromodulators because their actions via G protein-linked receptors alter the responses of neurons to excitatory and inhibitory amino acids. We discourage the use of the term neuromodulator because many neurotransmitters, including glutamate, GABA, ACh, and serotonin, have both G protein-linked receptors and receptors that are ligand-gated ion channels. Function is determined by the receptor and its associated effector molecules rather than by the neurotransmitter.

انتقال دهنده‌های عصبی که چنین عملکردهای تعدیلی را اعمال می‌کنند ممکن است در فواصل مختلفی از اهداف خود عمل کنند. آنها ممکن است به صورت موضعی عمل کنند، مانند کانابینوئیدها و پورین‌ها (فصل 8). آنها ممکن است در فواصل متوسط ​​یا طولانی‌تر عمل کنند، همانطور که در مورد برخی نوروپپتیدها صادق است (فصل 7). تعداد کمی از انتقال‌دهنده‌های عصبی سازماندهی قابل توجهی از خود نشان می‌دهند: آنها توسط تعداد نسبتاً کمی از نورون‌های واقع در ساقه مغز، هیپوتالاموس یا قاعده مغز پیشین سنتز می‌شوند. این نورون‌ها به‌طور گسترده در سرتاسر مغز پروجکتینگ می‌کنند و در برخی موارد به داخل نخاع نیز فرود می‌آیند و با آکسون‌های منحصر به فردی ارتباط دارند که به طرز شگفت‌انگیزی تعداد زیادی از اهداف را عصب‌‌دهی می‌کنند. چنین آرایشی با انتقال اطلاعات دقیق سازگار نیست، بلکه با توانایی هماهنگ کردن پاسخ‌های بسیاری از نورون‌ها در پاسخ به تغییر حالات سراسری یا محرک‌های مهم سازگار است. انتقال دهنده‌های عصبی با چنین سازمان دهی گسترده ای شامل مونوآمین‌ها (به این دلیل که حاوی یک گروه آمین منفرد هستند؛ 6-1)، انتقال دهنده عصبی استیل کولین (ACh) و پپتید اورکسین (که هیپوکرتین نیز نامیده می‌شود) هستند. مونوآمین‌ها شامل سه کاتکول آمین: دوپامین (DA)، نوراپی نفرین (NE) و اپی نفرین (E) که از یک مسیر بیوسنتزی مشترک تولید می‌شوند و همچنین سروتونین (5-هیدروکسی تریپتامین یا 5HT) و هیستامین هستند. این انتقال دهنده‌های عصبی گاهی اوقات به عنوان تعدیل کننده‌های عصبی شناخته می‌شوند زیرا عملکرد آنها از طریق گیرنده‌های مرتبط با G پروتئین، پاسخ نورون‌ها به اسیدهای آمینه تحریک کننده و مهار کننده را تغییر می‌دهد. ما استفاده از اصطلاح نورومدولاتور را منع می‌کنیم زیرا بسیاری از انتقال دهنده‌های عصبی، از جمله گلوتامات، گابا، استیل کولین و سروتونین، هم گیرنده‌های مرتبط با پروتئین G و هم گیرنده‌های کانال‌های یونی متصل به لیگاند را دارند. عملکرد توسط گیرنده و مولکول‌های موثر مرتبط با آن تعیین می‌شود نه انتقال دهنده عصبی. 

6-1 Classification of Neurotransmitters Released by Widely Projecting Systems in the Brain

6-1 طبقه‌بندی انتقال‌دهنده‌های عصبی آزاد شده توسط سیستم‌های پروجکتینگ گسترده در مغز

Melatonin (discussed in greater detail in Chapter 13) is another indoleamine neurotransmitter, but is synthesized only in the pineal gland, and is not used by widely projecting systems.

ملاتونین (که در فصل 13 با جزئیات بیشتر مورد بحث قرار گرفته است) یکی دیگر از انتقال دهنده‌های عصبی ایندول آمین است، اما فقط در غده صنوبری سنتز می‌شود و توسط سیستم‌های پروجکتینگ به طور گسترده‌ای استفاده نمی‌شود.

DA illustrates the remarkable organization of widely projecting neurotransmitter systems: there are approximately 100 billion neurons in the human brain, but only about 500,000 produce DA. The cell bodies of most of these neurons lie in two contiguous regions of the midbrain, the substantia nigra pars compacta (SNC) and the ventral tegmental area (VTA). This small number of midbrain DA neurons innervates extensive terminal fields within the forebrain. Neurons from the SNc densely innervate the dorsal striatum where they play a critical role in learning and executing motor programs (Chapter 14).

دوپامین، سازماندهی قابل توجهی از سیستم‌های انتقال دهنده عصبی پروجکتینگ گسترده را نشان می‌دهد: تقریباً 100 میلیارد نورون در مغز انسان وجود دارد، اما تنها حدود 500000 نورون DA تولید می‌کنند. اجسام سلولی اکثر این نورون‌ها در دو ناحیه به هم پیوسته مغز میانی قرار دارند، بخش فشرده جسم سیاه (SNC) و ناحیه تگمنتال شکمی‌ (VTA). تعداد کمی از نورون‌های دوپامینی مغز میانی، میدان‌های انتهایی گسترده‌ای را در مغز پیشین عصب‌دهی می‌کنند. نورون‌های SNc به طور انبوه به جسم مخطط پشتی عصب‌دهی می‌کنند که در آن نقش مهمی در یادگیری و اجرای برنامه‌های حرکتی ایفا می‌کنند (فصل 14).

Neurons from the VTA innervate the ventral striatum (nucleus accumbens), olfactory bulb, amygdala, hippocampus, orbital and medial prefrontal cortex, and cingulate cortex (6-1). VTA DA neurons play a critical role in motivation, reward-related behavior, attention, and multiple forms of memory (Chapters 14 and 16).

نورون‌های VTA، جسم مخطط شکمی (هسته آکومبنس)، پیاز بویایی، آمیگدال، هیپوکامپ، قشر پری‌فرونتال اربیتالی و میانی و قشر سینگولیت را عصب‌دهی می‌کنند (۱-۶). نورون‌های دوپامینی VTA نقش مهمی در انگیزش، رفتارهای مرتبط با پاداش، توجه و انواع حافظه ایفا می‌کنند. (فصل‌های 14 و 16).

This organization of the DA system, wide projection from a limited number of cell bodies, permits coordinated responses to potent new rewards. Thus, acting in diverse terminal fields, DA confers motivational salience on the reward itself or associated cues (nucleus accumbens shell region), updates the value placed on different goals in light of this new experience (orbital prefrontal cortex), helps consolidate multiple forms of memory such as the location and cues of the reward (amygdala and hippocampus), and encodes new motor programs that will facilitate the ability to obtain this reward in the future (nucleus accumbens core region and dorsal striatum).

این سازماندهی سیستم DA، پروجکتینگ گسترده‌ای از تعداد محدودی از اجسام سلولی، اجازه پاسخ‌های هماهنگ به پاداش‌های جدید قوی را می‌دهد. بنابراین، DA با عمل در میدان‌های انتهایی متنوع، اهمیت انگیزشی را به خود پاداش یا نشانه‌های مرتبط به پاداش می‌دهد (ناحیه قشری هسته اکومبنس)، ارزش قرار داده شده بر روی اهداف مختلف را در پرتو این تجربه جدید به‌روزرسانی می‌کند (قشر پیش پیشانی اربیتالی)، به تثبیت اشکال مختلف حافظه کمک می‌کند مانند مکان و نشانه‌های پاداش (آمیگدال و هیپوکمپ)، و برنامه‌های حرکتی جدیدی را رمزگذاری می‌کند که توانایی دریافت این پاداش را در آینده تسهیل می‌کند (ناحیه هسته آکومبنس و مخطط پشتی).

In this example, DA modulates the processing of sensorimotor information in diverse neural circuits to maximize the ability of the organism to obtain future rewards.

در این مثال، DA پردازش اطلاعات حسی حرکتی را در مدارهای عصبی متنوع تعدیل می‌کند تا توانایی ارگانیسم را برای به دست آوردن پاداش‌های آینده به حداکثر برساند.

6-1 The three major dopaminergic projections in the CNS. (1) The mesostriatal (or nigrostriatal) pathway: the substantia nigra pars compacta (SNC) projects to the dorsal striatum (upward dashed arrows); this is the pathway that degenerates in Parkinson disease. (2) The ventral tegmental area (VTA) projects to the ventral striatum (nucleus accumbens), olfactory bulb, amygdala, hippocampus, orbital and medial prefrontal cortex, and cingulate gyrus (solid arrows). The terms “mesoaccumbens” and “mesocortical” are sometimes used to describe components of the VTA projection. (3) The arcuate nucleus of the hypothalamus projects via the tuberoinfundibular pathway in the hypothalamus, from which dopamine is delivered to the anterior pituitary (downward dashed arrow). In rat brain, the SNc is often still designated as area A9 and the VTA as A10 based historically on maps generated by Dahlstrom and Fuxe using the Falck-Hillarp method, the earliest method to detect monoamine neurotransmitters in the brain. This method is based on autofluorescence of monoaminergic neurons after exposure of brain sections to formaldehyde.

سه پروجکتینگ دوپامینرژیک اصلی در سیستم عصبی مرکزی. (1) مسیر مزوستریاتال (یا نیگرواستریاتال): بخش فشرده جسم سیاه (SNC) به سمت مخطط پشتی (فلش‌های چین دار به سمت بالا) می‌رود. این مسیری است که در بیماری پارکینسون تخریب می‌شود. (2) ناحیه تگمنتال شکمی (VTA) به جسم مخطط شکمی (هسته آکومبنس)، پیاز بویایی، آمیگدال، هیپوکامپ، قشر جلوی پیشانی اربیتالی و میانی، و شکنج سینگولیت (فلش‌های یکپارچه) می‌رسد. اصطلاحات “mesoaccumbens” و “mesocortical” گاهی اوقات برای توصیف اجزای پروجکتینگ VTA استفاده می‌شود. (3) هسته قوسی هیپوتالاموس از طریق مسیر توبرواینفاندیبولار در هیپوتالاموس پیش می‌رود، که از آن دوپامین به هیپوفیز قدامی (پیکان چین‌دار رو به پایین) منتقل می‌شود. در مغز موش، SNc اغلب هنوز به عنوان منطقه A9 و VTA به عنوان A10 بر اساس نقشه‌های تولید شده توسط Dahlstrom و Fuxe با استفاده از روش Falck-Hillarp، قدیمی‌ترین روش برای تشخیص انتقال‌دهنده‌های عصبی مونوآمین در مغز، تعیین می‌شود. این روش مبتنی بر اتوفلورسانس نورون‌های مونوآمینرژیک پس از قرار گرفتن بخش‌های مغز با فرمالدئید است.

CATECHOLAMINES AND SEROTONIN

Synthetic and Degradative Pathways

کاتکولامین‌ها و سروتونین

مسیرهای سنتزی و تخریبی

Catecholamine biosynthesis: Catecholamines are molecules that contain a catechol nucleus with an ethylamine group attached at the 1 position (6-2). 5HT is an indolamine with a hydroxy group at the 5 position and a terminal amine group on the carbon chain (6-3). The catecholamine neurotransmitters, NE, DA, and E, are sequential products of a single biosynthetic pathway that originates with the amino acid tyrosine (6-4). 5HT and melatonin are synthesized from the amino acid tryptophan (6-5). The catecholamine neurotransmitters and serotonin are discussed together because they have similar widely projecting anatomic organizations, interact with each other functionally, have related mechanisms of clearance from synapses and some shared pathways of metabolism, and are jointly targeted by several important classes of drugs, including psychostimulants (DA, NE, and 5HT), tricyclic antidepressants (TCAS; NE and 5HT), serotonin and NE reuptake inhibitor antidepressants (NE and/or 5HT), and monoamine oxidase inhibitor (MAOI) antidepressants (DA, NE, and 5HT).

بیوسنتز کاتکول آمین‌ها: کاتکول آمین‌ها مولکول‌هایی هستند که حاوی یک حلقه کاتکول است که گروه اتیلامین به موقعیت ۱ این حلقه متصل است (۲-۶). 5HT یک ایندولامین با یک گروه هیدروکسی در موقعیت 5 و یک گروه آمین انتهایی در زنجیره کربن است (۳-۶). انتقال دهنده‌های عصبی کاتکول آمین (NE ،DA و E) محصولات متوالی یک مسیر بیوسنتزی یکپارچه هستند که از اسید آمینه تیروزین منشأ می‌گیرند (۴-۶). 5HT و ملاتونین از اسید آمینه تریپتوفان سنتز می‌شوند (۵-۶). انتقال‌دهنده‌های عصبی کاتکول آمین و سروتونین با هم مورد بحث قرار می‌گیرند، زیرا آنها ساختارهای آناتومیکی پروجکتینگ وسیع مشابه دارند، از نظر عملکردی با یکدیگر تعامل دارند، مکانیسم‌های مرتبط با پاکسازی آنها از سیناپس‌ها و برخی مسیرهای متابولیسمی مشترک دارند، و به طور مشترک توسط چندین کلاس مهم از داروها مورد هدف قرار می‌گیرند. از جمله این داروها: محرک‌های روانی (DA، NE، و 5HT)، ضد افسردگی‌های سه حلقه‌ای (TCAS؛ NE و 5HT)، داروهای ضد افسردگی مهارکننده بازجذب سروتونین و NE (NE و/یا 5HT)، و داروهای ضد افسردگی مهارکننده مونوآمین اکسیداز (MAOI) (DA، NE و 5HT).

6-2 Chemical structure of catecholamines. An ethylamine group is attached to a catechol nucleus at the 1 position.

۶-۲ ساختار شیمیایی کاتکول آمین‌ها. یک گروه اتیلامین به موقعیت 1 یک حلقه کاتکول متصل است.

6-3 Chemical structure of indolamines. Serotonin is an indolamine where R1 and R2 are hydrogen atoms, and a hydroxy group is substituted at the 5 position.

۶-۳ ساختار شیمیایی ایندولامین‌ها. سروتونین یک ایندولامین است که در آن R1 و R2 اتم‌های هیدروژن هستند و یک گروه هیدروکسی در موقعیت 5 جایگزین می‌شود.

6-4 Biosynthetic pathway of catecholamines. Dopamine, norepinephrine, and epinephrine are derived from the multistep processing of tyrosine, a dietary amino acid that is actively transported across the blood-brain barrier and concentrated in catecholaminergic neurons. Region-specific expression of the enzymes shown here determines which neurotransmitters are expressed in a given cell; for example, both dopaminergic and noradrenergic cells express tyrosine hydroxylase (TH) and L-amino acid decarboxylase (AADC), but only noradrenergic cells express dopamine-β-hydroxylase (DBH). The principal metabolites of dopamine and norepinephrine are HVA, VMA, and MHPG. MAO, monoamine oxidase; COMT, catechol-O-methyl transferase; HVA, homovanillic acid; VMA, 3-methoxy-4-hydroxy- mandelic acid (also known as vanillylmandelic acid), MHPG, 3-methoxy-4-hydroxy-phenylglycol.

مسیر بیوسنتزی کاتکول آمین‌ها. دوپامین، نوراپی نفرین و اپی نفرین از پردازش چند مرحله ای تیروزین به دست می‌آیند. تیروزین یک اسید آمینه غذایی است که به طور فعال از سد خونی مغزی منتقل می‌شود و در نورون‌های کاتکول آمینرژیک غلیظ می‌شود. بیان خاص منطقه‌ای آنزیم‌هایی که در اینجا نشان داده شده است، تعیین می‌کند که کدام انتقال دهنده‌های عصبی در یک سلول مشخص بیان می‌شوند. به عنوان مثال، هر دو سلول دوپامینرژیک و نورآدرنرژیک تیروزین هیدروکسیلاز (TH) و L-آمینو اسید دکربوکسیلاز (AADC) را بیان می‌کنند، اما فقط سلول‌های نورآدرنرژیک دوپامین-β-هیدروکسیلاز (DBH) را بیان می‌کنند. متابولیت‌های اصلی دوپامین و نوراپی نفرین VMA ،HVA و MHPG هستند. MAO، مونوآمین اکسیداز؛ COMT، کاتکول-O-متیل ترانسفراز؛ HVA، اسید هومووانیلیک؛ VMA، اسید 3-متوکسی-4-هیدروکسی ماندلیک (همچنین به عنوان اسید وانیلیل‌ماندلیک شناخته می‌شود)، MHPG معادل ۳-متوکسی-4-هیدروکسی- فنیل گلیکول. 

6-5 Biosynthetic pathway of serotonin and melatonin. Both serotonin, also known as 5-hydroxytryptamine or 5HT, and melatonin are derived from the multistep processing of the dietary amino acid tryptophan. Serotonin is synthesized neuronally in various brainstem nuclei and is converted by monoamine oxidase and aldehyde dehydrogenase into its primary metabolite, 5-HIAA. Serotonin is also produced in cells of the pineal gland, which contain two enzymes-5HT N-acetylase and 5-hydroxyindole- O -methyltransferase-not expressed in serotonergic cells. These enzymes rapidly convert serotonin to melatonin.

6-5 مسیر بیوسنتزی سروتونین و ملاتونین. هم سروتونین که به 5-هیدروکسی تریپتامین یا 5HT نیز معروف است و هم ملاتونین از پردازش چند مرحله ای اسید آمینه تریپتوفان در رژیم غذایی به دست می‌آیند. سروتونین به صورت عصبی در هسته‌های مختلف ساقه مغز سنتز می‌شود و توسط مونوآمین اکسیداز و آلدهید دهیدروژناز به متابولیت اولیه آن (5-HIAA) تبدیل می‌شود. سروتونین همچنین در سلول‌های غده پینه آل تولید می‌شود که حاوی دو آنزیم سروتونین N-استیلاز و 5-هیدروکسی ایندول-O-متیل ترانسفراز است که در سلول‌های سروتونرژیک بیان نمی‌شود. این آنزیم‌ها به سرعت سروتونین را به ملاتونین تبدیل می‌کنند. 

Catecholamine biosynthesis begins with dietary tyrosine, which is actively transported into the brain (or peripheral sympathetic neurons; Chapter 9). It is hydroxylated within neurons at the 3 position by the enzyme tyrosine hydroxylase (TH) to form dihydroxyphenylalanine (dopa; known as levodopa or L-dopa). TH requires Fe²⁺ as a cofactor, as well as molecular oxygen and tetrahydrobiopterin (a hydrogen donor). An inhibitor of TH, α-methylparatyrosine (AMPT), has been used historically as an experimental tool to study catecholamine function; more recent alternatives include mice genetically engineered to lack TH or other enzymes in the biosynthetic pathway.

بیوسنتز کاتکول آمین با تیروزین رژیم غذایی آغاز می‌شود که به طور فعال به مغز منتقل می‌شود (یا نورون‌های سمپاتیک محیطی؛ فصل 9). توسط آنزیم تیروزین هیدروکسیلاز (TH) درون نورون‌ها در موقعیت 3 هیدروکسیله می‌شود تا دی هیدروکسی فنیل آلانین (دوپا؛ معروف به لوودوپا یا L-dopa) را تشکیل دهد. TH به ⁺Fe² به عنوان کوفاکتور و همچنین اکسیژن مولکولی و تتراهیدروبیوپترین (یک دهنده هیدروژن) نیاز دارد. سابقاً یک مهار کننده آنزیم تیروزین هیدروکسیلاز (TH)، α-methylparatyrosine (AMPT)، به عنوان یک ابزار تجربی برای مطالعه عملکرد کاتکول آمین استفاده شده است. جایگزین‌های جدیدتر شامل موش‌هایی است که از نظر ژنتیکی دستکاری شده‌اند تا فاقد TH یا سایر آنزیم‌ها در مسیر بیوسنتزی هستند.

In dopaminergic neurons, one additional enzyme in this pathway is expressed, L-aromatic amino acid decarboxylase (AADC), which converts dopa to DA. AADC is a cytoplasmic enzyme that requires pyridoxal phosphate, a cofactor derived from vitamin B6. AADC was originally known as dopa decarboxylase until it was recognized that it decarboxylates other substrates, including 5-hydroxytryptophan, the precursor of serotonin (6-5). 

در نورون‌های دوپامینرژیک، یک آنزیم اضافی در این مسیر بیان می‌شود، L-اسید آمینه آروماتیک دکربوکسیلاز (AADC)، که دوپا را به دوپامین تبدیل می‌کند. AADC یک آنزیم سیتوپلاسمی است که به پیریدوکسال فسفات، کوفاکتور مشتق شده از ویتامین B6 نیاز دارد. AADC در ابتدا به عنوان دوپا دکربوکسیلاز شناخته می‌شد تا زمانی که مشخص شد که سایر سوبستراها از جمله 5-هیدروکسی تریپتوفان، پیش ساز سروتونین را دکربوکسیله می‌کند (5-6).

In noradrenergic neurons, an additional enzyme, dopamine- β-hydroxylase (DBH), is expressed that catalyzes the conversion of DA to NE. DBH requires Cu²⁺ and ascorbic acid (vitamin C) as cofactors. DBH is associated with synaptic vesicles that store NE. In the adrenal medulla and in brainstem neurons that produce E, an additional enzyme, phenylethanolamine-N-methyltransferase (PNMT), is expressed that converts NE to E. S-Adenosyl-L-methionine (SAM), a methyl donor, is a required cofactor for this step.

در نورون‌های نورآدرنرژیک، یک آنزیم اضافی به نام دوپامین-بتا-هیدروکسیلاز (DBH) بیان می‌شود که تبدیل DA به NE را کاتالیز می‌کند. DBH به ⁺Cu² و اسید آسکوربیک (ویتامین C) به عنوان کوفاکتور نیاز دارد. DBH با وزیکول‌های سیناپسی که NE را ذخیره می‌کنند مرتبط است. در مدولای آدرنال [بخش مرکزی غده فوق کلیه] و در نورون‌های ساقه مغز که اپی‌نفرین (E) را تولید می‌کنند، یک آنزیم اضافی به نام فنیل اتانول آمین-N-متیل ترانسفراز (PNMT) بیان می‌شود که NE را به اپی‌نفرین (E) تبدیل می‌کند. اس آدنوزیل ال متیونین (SAM)، یک دهنده متیل، یک کوفاکتور مورد نیاز برای این مرحله است. 

TH, the rate-limiting enzyme in catecholamine synthesis, is regulated by multiple mechanisms. Increased catecholamine release leads to increased TH activity that results from regulation at the transcriptional, translational, and posttranslational levels. Rapid activation of TH activity occurs via its phosphorylation at four serine residues in the N terminus of the protein by several protein kinases, including protein kinase A, Ca²⁺/calmodulin-dependent protein kinase II (CaM-kinase II), and protein kinase C. It is believed that such phosphorylation induces a conformational change in the protein that results in a higher affinity for its tetrahydrobiopterin cofactor and a lower affinity for catecholamines that trigger end-product inhibition of TH. The end result is an increase in the TH catalytic activity. Longer-term changes in TH activity can occur through transcriptional regulation of the TH gene by extracellular stimuli. Stimuli that upregulate TH expression include chronic environmental stress and drugs such as caffeine, nicotine, and morphine; drugs that downregulate TH expression include many antidepressants (which initially increase synaptic concentrations of NE and/or 5HT).

TH، آنزیم محدود کننده سرعت در سنتز کاتکول آمین، با مکانیسم‌های متعددی تنظیم می‌شود. افزایش آزادسازی کاتکول آمین منجر به افزایش فعالیت TH می‌شود که ناشی از تنظیم در سطوح رونویسی، ترجمه و پس از ترجمه است. فعال سازی سریع فعالیت TH از طریق فسفوریلاسیون آن در چهار سرین پایانی در N ترمینال پروتئین، توسط چندین پروتئین کیناز، از جمله پروتئین کیناز A، پروتئین کیناز II وابسته به Ca²⁺/calmodulin (CaM-kinase II) و پروتئین کیناز C رخ می‌دهد. به نظر می‌رسد که چنین فسفوریلاسیون باعث ایجاد یک تغییر ساختاری در پروتئین می‌شود که منجر به میل ترکیبی بالاتر برای کوفاکتور تتراهیدروبیوپترین آن و میل ترکیبی کمتر برای کاتکول آمین‌هایی می‌شود که باعث مهار محصول نهایی TH می‌شود. نتیجه نهایی افزایش فعالیت کاتالیزوری TH است. تغییرات طولانی مدت در فعالیت TH می‌تواند از طریق تنظیم رونویسی ژن TH توسط محرک‌های خارج سلولی رخ دهد. محرک‌هایی که بیان TH را تنظیم می‌کنند عبارتند از استرس مزمن محیطی و داروهایی مانند کافئین، نیکوتین و مورفین. داروهایی که بیان TH را کاهش می‌دهند شامل بسیاری از داروهای ضد افسردگی هستند (که در ابتدا غلظت سیناپسی NE و/یا 5HT را افزایش می‌دهند).

The ability of tyrosine to penetrate the blood-brain barrier depends on an active transport process. With normal dietary consumption of tyrosine, both active transport and TH activity are fully saturated. Thus, the administration of supplemental tyrosine does not produce significant increases in catecholamine synthesis in the central nervous system (CNS). However, increased catecholamine synthesis can be achieved by peripheral administration of L-dopa, which bypasses this rate-limiting enzymatic step and penetrates the blood-brain barrier, so long as its peripheral metabolism is blocked. For this reason, L-dopa is used in the treatment of Parkinson disease (Chapter 18).

توانایی تیروزین برای نفوذ به سد خونی مغزی به یک فرآیند انتقال فعال بستگی دارد. با مصرف معمولی تیروزین در رژیم غذایی، هم حمل و نقل فعال و هم فعالیت TH کاملاً اشباع می‌شوند. بنابراین، تجویز تیروزین مکمل افزایش قابل توجهی در سنتز کاتکول آمین در سیستم عصبی مرکزی (CNS) ایجاد نمی‌کند. با این حال، افزایش سنتز کاتکول آمین را می‌توان با تجویز محیطی L-dopa به دست آورد، که مرحله آنزیمی محدود کننده سرعت واکنش را دور می‌زند و به سد خونی مغزی نفوذ می‌کند، تا زمانی که متابولیسم محیطی آن مسدود شود. به همین دلیل، L-dopa در درمان بیماری پارکینسون استفاده می‌شود (فصل 18).

Serotonin biosynthesis: 5HT is synthesized from the amino acid tryptophan (6-5), which is actively transported across the blood-brain barrier and hydroxylated by tryptophan hydroxylase (TPH) to produce 5HT. This product is then decarboxylated to form 5HT by AADC, the same enzyme involved in the biosynthesis of catecholamines. In the pineal gland, additional enzymatic steps convert 5HT to melatonin, which is discussed further in Chapter 13.

بیوسنتز سروتونین: 5HT از اسید آمینه تریپتوفان سنتز می‌شود (5-6) که به طور فعال از سد خونی مغزی منتقل می‌شود و توسط تریپتوفان هیدروکسیلاز (TPH) برای تولید 5HT، هیدروکسیله می‌شود. سپس این محصول برای تشکیل 5HT توسط AADC، همان آنزیمی که در بیوسنتز کاتکول آمین‌ها دخیل است، دکربوکسیله می‌شود. در غده صنوبری، مراحل آنزیمی اضافی 5HT را به ملاتونین تبدیل می‌کند که در فصل 13 بیشتر مورد بحث قرار می‌گیرد.

TPH is the rate-limiting enzyme for 5HT bio-synthesis. There are two closely related genes: TPH1, predominantly expressed in the periphery, and TPH2, expressed preferentially in the brain. TPH is subject to short-term and long-term regulatory processes similar to those described for TH, a related amino acid hydroxylase. Like TH, TPH requires molecular oxygen and tetrahydrobiopterin as cofactors, and can be activated by protein kinase A and CaM-kinase II. Although genetic variations in TPH2 have been linked weakly with depression, such findings are not significant in large genome-wide association studies. 

تریپتوفان هیدروکسیلاز (TPH) آنزیم محدود کننده سرعت برای بیوسنتز سروتونین (5HT) است. دو ژن نزدیک به هم وجود دارد: TPH1 که عمدتاً در محیط بیان می‌شود و TPH2 که ترجیحاً در مغز بیان می‌شود. مشابه آنچه برای TH به عنوان یک خانواده آمینو اسید هیدروکسیلاز توضیح داده شد، TPH تابع فرآیندهای تنظیمی کوتاه مدت و بلندمدت است. مانند تیروزین هیدروکسیلاز (TH)، تریپتوفان هیدروکسیلاز (TPH) به اکسیژن مولکولی و تتراهیدروبیوپترین به عنوان کوفاکتور نیاز دارد و می‌تواند توسط پروتئین کیناز A و CaM-kinase II فعال شود. اگرچه تغییرات ژنتیکی در TPH2 اندکی با افسردگی مرتبط است، چنین یافته‌هایی در مطالعات هم‌خوانی سراسر ژنوم قابل توجه و معنی‌دار نیستند.

An additional member of the amino acid hydroxylase family is phenylalanine hydroxylase, which converts phenylalanine to tyrosine. Mutations of this enzyme that decrease its catalytic activity result in phenylalaninemias (eg, phenylketonuria) that, among other ill effects, can damage the developing brain and cause generalized intellectual disability. Interference with the metabolism of phenylalanine causes the buildup of oxidized derivatives such as phenylketones, which exert toxic effects on neurons. Individuals with such mutations can prevent phenylketonuria by eliminating phenylalanine from the diet, a remarkable example of preventing a genetic disease with an environmental intervention.

یکی دیگر از اعضای خانواده آمینو اسید هیدروکسیلاز، فنیل آلانین هیدروکسیلاز است که فنیل آلانین را به تیروزین تبدیل می‌کند. جهش‌های این آنزیم که فعالیت کاتالیزوری آن را کاهش می‌دهد منجر به فنیل آلانینمی (به عنوان مثال، فنیل کتونوری) می‌شود که در کنار سایر اثرات نامطلوب، می‌تواند به مغز در حال رشد آسیب برساند و باعث ناتوانی ذهنی عمومی شود. تداخل با متابولیسم فنیل آلانین باعث ایجاد مشتقات اکسید شده مانند فنیل کتون‌ها می‌شود که اثرات سمی روی نورون‌ها دارند. افراد مبتلا به چنین جهش‌هایی می‌توانند با حذف فنیل آلانین از رژیم غذایی، از فنیل کتونوری پیشگیری کنند که مثال بسیار جالبی از پیشگیری یک بیماری ژنتیکی با مداخله محیطی است.

Levels of 5HT in the brain can be altered by several means. Drugs such as p-chlorophenylalanine (PCPA), for example, can irreversibly inhibit TPH to produce a long-lasting depletion of 5HT. Experimental manipulation of tryptophan intake also can reduce levels of 5HT in the brain. Individuals who are asked to follow a low-tryptophan diet and subsequently are challenged with a beverage containing other amino acids but lacking tryptophan typically experience not only a dramatic reduction in blood tryptophan levels but also a substantial reduction of 5HT in the brain. In non-human primates, where direct measures are possible, a 90% reduction can be achieved. Among patients who have recovered from depression, tryptophan depletion induces a return of depressive symptoms in those who were successfully treated with a selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI); however, depressive symptoms do not occur in healthy individuals or in those who were treated with antidepressants that influence NE reuptake. Thus, depletion of 5HT most likely does not cause depression; instead, patients treated with SSRIs may experience withdrawal symptoms on tryptophan depletion that include transient return of depressive symptoms (Chapter 15).

سطوح 5HT در مغز را می‌توان به روش‌های مختلفی تغییر داد. به عنوان مثال، داروهایی مانند پارا-کلروفنیل‌آلانین (PCPA)، می‌توانند به طور غیرقابل برگشتی TPH را مهار کنند و باعث کاهش طولانی مدت 5HT شوند. دستکاری تجربی مصرف تریپتوفان همچنین می‌تواند سطح 5HT را در مغز کاهش دهد. افرادی که از آنها خواسته می‌شود رژیم غذایی کم تریپتوفان را دنبال کنند و متعاقباً با نوشیدنی حاوی اسیدهای آمینه دیگر اما فاقد تریپتوفان به چالش کشیده می‌شوند، معمولاً نه تنها کاهش چشمگیری در سطح تریپتوفان خون، بلکه کاهش قابل توجه 5HT در مغز را نیز تجربه می‌کنند. در نخستیان غیر انسانی، جایی که اقدامات مستقیم امکان پذیر است، کاهش 90 درصدی حاصل می‌شود. در میان بیمارانی که از افسردگی بهبود یافته‌اند، کاهش تریپتوفان باعث بازگشت علائم افسردگی در افرادی می‌شود که با موفقیت با مهارکننده انتخابی بازجذب سروتونین (SSRI) درمان شدند. با این حال، علائم افسردگی در افراد سالم یا در افرادی که تحت درمان با داروهای ضد افسردگی که بر جذب مجدد NE تأثیر می‌گذارند، رخ نمی‌دهد. بنابراین، کاهش 5HT به احتمال زیاد باعث افسردگی نمی‌شود. در عوض، بیماران تحت درمان با SSRI ممکن است علائم ترک را در کاهش تریپتوفان تجربه کنند که شامل بازگشت گذرا علائم افسردگی است (فصل 15).

Degradation of catecholamines and serotonin: The most significant mechanism by which the synaptic actions of catecholamines, 5HT, and histamine are terminated is by reuptake into the nerve terminal via neurotransmitter-specific transporters expressed on the plasma membranes of presynaptic terminals. In addition, these monoamines are enzymatically catabolized by monoamine oxidase (MAO). The catecholamines, but not 5HT or histamine, are also metabolized by catechol-O-methyltransferase (COMT).

تخریب کاتکول آمین‌ها و سروتونین: بازجذب انتقال دهنده‌های عصبی به پایانه عصبی، مهم‌ترین مکانیسمی است که توسط آن فعالیت‌های سیناپسی کاتکول آمین‌ها، 5HT، و هیستامین خاتمه می‌یابد. این مکانیسم از طریق ترانسپورترهای خاص انتقال دهنده بر روی غشای پلاسمایی پایانه‌های پیش سیناپسی نمایان می‌شود. علاوه بر این، این مونوآمین‌ها توسط آنزیم مونوآمین اکسیداز (MAO) کاتابولیز می‌شوند. کاتکول آمین‌ها، اما نه 5HT یا هیستامین، نیز توسط کاتکول-O-متیل ترانسفراز (COMT) متابولیزه می‌شوند.

MAO has both intracellular and extracellular forms. The intracellular form is associated with the outer membrane of mitochondria; given that mitochondria are plentiful in presynaptic terminals, the primary action of MAO is to metabolize catecholamines, 5HT, and histamine after they are taken up into presynaptic terminals. However, the extracellular form may also act to metabolize neurotransmitter while in the synapse. Two major forms of MAO have been described: MAO_A and MAO_B. These forms are derived from distinct genes on the X chromosome and differ with regard to several biochemical properties, including their substrate specificity, cellular localization, and regulation by pharmacologic agents. MAO_A mRNA is expressed almost exclusively in noradrenergic neurons, such as those in sympathetic ganglia and locus ceruleus (LC; described below and shown in 6-7). MAO_B mRNA is detected predominantly in serotonergic and histaminergic neurons. There are conflicting reports about the expression of MAO genes and protein in dopaminergic neurons, although the evidence favors expression of MAO_A. 

MAO دارای هر دو شکل درون سلولی و خارج سلولی است. شکل داخل سلولی با غشای خارجی میتوکندری مرتبط است. با توجه به اینکه میتوکندری‌ها در پایانه‌های پیش سیناپسی فراوان هستند، عمل اولیه MAO متابولیزه کردن کاتکول آمین‌ها، 5HT و هیستامین پس از جذب آنها به پایانه‌های پیش سیناپسی است. با این حال، شکل خارج سلولی ممکن است برای متابولیزه کردن انتقال دهنده عصبی در سیناپس عمل کند. دو شکل اصلی MAO توصیف شده است: MAO_A و MAO_B. این اشکال از ژن‌های متمایز روی کروموزوم X مشتق شده‌اند و با توجه به چندین ویژگی بیوشیمیایی، از جمله ویژگی سوبسترا، محلی‌سازی سلولی، و تنظیم توسط عوامل دارویی متفاوت هستند. RNAپیک MAO_A تقریباً منحصراً در نورون‌های نورآدرنرژیک، مانند آنهایی که در گانگلیون‌های سمپاتیک و لوکوس سرولئوس هستند، بیان می‌شود (LC؛ در زیر شرح داده شده و در ۷-۶ نشان داده شده). mRNA ژن MAO_B عمدتاً در نورون‌های سروتونرژیک و هیستامینرژیک شناسایی می‌شود. گزارش‌های متناقضی در مورد بیان ژن‌ها و پروتئین MAO در نورون‌های دوپامینرژیک وجود دارد، اگرچه شواهد از بیان MAO_A حمایت می‌کنند.

6-7 Noradrenergic projections in the CNS. The locus ceruleus (LC), which lies in the rostral pons, is the largest noradrenergic nucleus. It provides virtually all norepinephrine (NE) to the cerebral cortex and innervates many other forebrain areas (thick arrows). Other sources of NE come from clusters of cells within other brainstem nuclei. In the rat, the LC is often designated as area A6 and the other noradrenergic brainstem nuclei as A1, A2, A5, and A7, based on the Falck-Hillarp method of mapping (see 6-1)

6-7 پروجکتینگ نورآدرنرژیک در CNS. لوکوس سرولئوس (LC)، که در قدامی پل مغزی قرار دارد، بزرگترین هسته نورآدرنرژیک است. عملاً تمام نوراپی نفرین (NE) را به قشر مغز می‌رساند و بسیاری از نواحی دیگر جلوی مغز (فلش‌های ضخیم) را عصب دهی می‌کند. منابع دیگر NE از دسته‌هایی از سلول‌ها در سایر هسته‌های ساقه مغز می‌آیند. در موش صحرایی، LC اغلب به‌عنوان ناحیه A6 و سایر هسته‌های نورآدرنرژیک ساقه مغز به‌عنوان A5،A2، A1، و A7 بر اساس روش نقشه‌برداری فالک-هیلارپ تعیین می‌شوند (نگاه کنید به 1-6).

Both enzymes oxidize monoamines but differ somewhat in their affinity for substrates. MAO_A displays a strong affinity for NE and 5HT, even though it is not expressed in serotonergic neurons. The function of MAO_B may be not to oxidize 5HT, but rather to metabolize DA or trace amines that might act as false neurotransmitters, such as β-phenylethylamine, for which it has highest affinity. Extracellular 5HT appears to be oxidized by MAO_A derived from sources other than 5HT neurons.

هر دو آنزیم مونوآمین‌ها را اکسید می‌کنند اما در میل ترکیبی آنها با سوبستراها تا حدودی متفاوت هستند. MAO_A تمایل زیادی به NE و 5HT نشان می‌دهد، حتی اگر در نورون‌های سروتونرژیک بیان نشده باشد. عملکرد MAO_B ممکن است اکسید کردن 5HT نباشد، بلکه متابولیزه کردن DA یا ردیابی آمین‌هایی باشد که ممکن است به عنوان انتقال دهنده‌های عصبی کاذب عمل کنند، مانند بتا-فنتیل آمین، که بیشترین میل ترکیبی را برای آن دارد. به نظر می‌رسد 5HT خارج سلولی توسط MAO_A مشتق شده از منابعی غیر از نورون‌های 5HT اکسید می‌شود.

MAOIs, such as phenelzine and tranylcypromine, are used to treat depression and anxiety disorders; the MAOIs selegiline and rasagiline are used to treat Parkinson disease (Chapters 15 and 18). However, clinical use of MAOIs as antidepressants and antianxiety agents has been limited by their side effects (6-1) Unsuccessful efforts to link naturally occurring variations in MAO genes with risk for certain complex behaviors are discussed in (6-2). 

MAOIها مانند فنلزین و ترانیل سیپرومین برای درمان افسردگی و اختلالات اضطرابی استفاده می‌شوند. MAOIهایی مانند سلژیلین و رازاژیلین برای درمان بیماری پارکینسون استفاده می‌شوند (فصل 15 و 18). با این حال، استفاده بالینی از MAOIs به عنوان داروهای ضد افسردگی و ضد اضطراب به دلیل عوارض جانبی آنها محدود شده است (1-6). تلاش‌های ناموفق برای پیوند دادن تغییرات طبیعی در ژن‌های MAO با خطر برخی رفتارهای پیچیده در (2-6) مورد بحث قرار گرفته‌اند.

6-1 Monoamine Oxidase Inhibitors

مهارکننده‌های مونوآمین اکسیداز

Most MAOIs, such as phenelzine, tranylcypromine, and isocarboxazid, that have been used clinically are nonselective, blocking both MAO_A and MAO_B. The first MAOI used in the clinic, iproniazid, was tested in the 1950s as a treatment for tuberculosis. Although it was ineffective against mycobacteria, it relieved the depression that was common among patients hospitalized with TB. Its actions on MAO were only subsequently recognized. Iproniazid is no longer used clinically because it is hepatotoxic, but the other MAOIs proved highly efficacious in the treatment of depression and diverse anxiety disorders. Today, serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors are far more widely used clinically because of their superior tolerability (Chapter 15).

اکثر MAOIها مانند فنلزین، ترانیل سیپروماین و ایزوکاربوکسازید که به صورت بالینی استفاده شده اند غیرانتخابی هستند و هم MAO_A و هم MAO_B را مسدود می‌کنند. اولین MAOI مورد استفاده در کلینیک، ایپرونیازید، در دهه 1950 به عنوان درمانی برای سل مورد آزمایش قرار گرفت. اگرچه در برابر مایکوباکتریوم بی اثر بود، اما افسردگی را که در بین بیماران مبتلا به سل بستری شده بود از بین برد. اقدامات آن در مورد MAO تنها پس از آن شناخته شد. ایپرونیازید دیگر از نظر بالینی استفاده نمی‌شود زیرا مسمومیت کبدی ایجاد می‌کند، اما سایر MAOIها در درمان افسردگی و اختلالات اضطرابی مختلف بسیار موثر هستند. امروزه، مهارکننده‌های بازجذب سروتونین و نوراپی نفرین به‌دلیل تحمل‌پذیری بالاتر، به‌طور گسترده‌تری از نظر بالینی استفاده می‌شوند (فصل 15).

MAOs are expressed not only in brain but also in peripheral tissues. MAO_A, found in gut and liver, catabolizes biogenic amines present in foods. Some aged or fermented foods, including many wines and cheeses, have particularly high levels of biogenic amines such as tyramine. When MAO_A is inhibited, as in response to the therapeutic use of nonselective MAOIs, biogenic amines in foods can enter the general circulation and can be taken up into sympathetic nerve terminals by norepinephrine transporters. This process can lead to the displacement and release of norepinephrine from sympathetic nerve terminals and the release of epinephrine from the adrenal medulla. Such release can produce a hyperadrenergic crisis, which is characterized by headache, hypertension that can be severe, and chest pain. To prevent a potentially dangerous syndrome, individuals who take nonselective MAOIs must eliminate tyramine- containing foods from their diet. Despite their efficacy, it is this complexity of use that has relegated MAOIs to limited clinical utilization.

MAO‌ها نه تنها در مغز بلکه در بافت‌های محیطی نیز بیان می‌شوند. MAO_A که در روده و کبد یافت می‌شود، آمین‌های بیوژنیک موجود در غذاها را کاتابولیز می‌کند. برخی از غذاهای کهنه یا تخمیر شده، از جمله بسیاری از شراب‌ها و پنیرها، دارای سطوح بالایی از آمین‌های بیوژنیک مانند تیرامین هستند. هنگامی که MAO_A مهار می‌شود، مانند پاسخ به استفاده درمانی از MAOI‌های غیرانتخابی، آمین‌های بیوژنیک موجود در غذاها می‌توانند وارد گردش خون عمومی شوند و می‌توانند توسط ناقل‌های نوراپی نفرین به پایانه‌های عصبی سمپاتیک جذب شوند. این فرآیند می‌تواند منجر به جابجایی و آزاد شدن نوراپی نفرین از پایانه‌های عصبی سمپاتیک و آزاد شدن اپی نفرین از مدولای آدرنال شود. چنین انتشاری می‌تواند یک بحران هیپرآدرنرژیک ایجاد کند که با سردرد، فشار خون بالا که می‌تواند شدید باشد و درد قفسه سینه مشخص می‌شود. برای جلوگیری از یک سندرم بالقوه خطرناک، افرادی که MAOI غیرانتخابی مصرف می‌کنند باید غذاهای حاوی تیرامین را از رژیم غذایی خود حذف کنند. علیرغم اثربخشی آنها، این پیچیدگی استفاده است که MAOIs را به استفاده بالینی محدود تنزل داده است.

Because the inhibition of MAO_A appears to be required for antidepressant action and also necessitates dietary restrictions, there has been considerable interest in the development of reversible inhibitors of MAO_A (so-called RIMAs such as meclobemide). Unfortunately, RIMAs may be less efficacious than other antidepressants.

از آنجایی که به نظر می‌رسد مهار MAO_A برای عملکرد ضد افسردگی ضروری است و همچنین محدودیت‌های غذایی را ضروری می‌کند، علاقه قابل توجهی در توسعه مهارکننده‌های برگشت پذیر MAO_A (به اصطلاح RIMAها مانند مکلوبمید) وجود دارد. متأسفانه، RIMAها ممکن است کمتر از سایر داروهای ضد افسردگی مؤثر باشند.

MAOIs also have been used to treat Parkinson disease. They were initially tested for this purpose after investigators discovered that the dopamine neurotoxin, 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP), which can cause Parkinson disease, must be converted to MPP⁺ by MAO_B before it can exert its toxic effects. MPTP was discovered when an illicit drug laboratory, attempting to make the opiate meperidine, left MPTP as a contaminant. The individuals who injected it became acutely and severely Parkinsonian and were found to have destroyed their SNc dopamine neurons, likely by extreme oxidative damage. As a result, the MAO_B -selective inhibitors selegiline (also known as deprenyl) or rasagiline were administered to patients with early Parkinson disease in clinical trials as a putative neuroprotective agent (presumably preventing the activation of endogenous or exogenous MPTP-like neurotoxins). Although these drugs are efficacious, their mechanism of action remains unclear; their modest benefits might be related to their ability to increase levels of synaptic dopamine rather than to any putative neuroprotective effect.

MAOI همچنین برای درمان بیماری پارکینسون استفاده شده است. آنها ابتدا برای این منظور مورد آزمایش قرار گرفتند، زیرا محققان دریافتند که نوروتوکسین دوپامین، 1-متیل-4-فنیل-1،2،3،6-تتراهیدروپیریدین (MPTP)، می‌تواند باعث بیماری پارکینسون شود و قبل از آنکه  اثرات سمی خود را اعمال کند باید توسط MAO_B به ⁺MPP تبدیل شود. MPTP زمانی کشف شد که یک آزمایشگاه مواد مخدر غیرقانونی، که سعی در ساخت مپریدین مواد افیونی داشت، MPTP را به عنوان یک آلاینده باقی گذاشت. افرادی که آن را تزریق کردند، دچار پارکینسون شدید و حاد شدند و مشخص شد که نورون‌های دوپامین SNc خود را، احتمالاً در اثر آسیب شدید اکسیداتیو، از بین برده‌اند. در نتیجه، مهارکننده‌های انتخابی MAO_B سلژیلین (همچنین به عنوان دپرنیل شناخته می‌شود) یا رازاژیلین در آزمایش‌های بالینی برای بیماران مبتلا به بیماری پارکینسون اولیه به‌عنوان یک عامل محافظت‌کننده عصبی (احتمالاً از فعال‌سازی نوروتوکسین‌های شبه MPTP درون‌زا یا برون‌زا جلوگیری می‌کند) تجویز شد. اگرچه این داروها مؤثر هستند، اما مکانیسم اثر آنها نامشخص است. مزایای اندک آنها ممکن است به توانایی آنها در افزایش سطح دوپامین سیناپسی به جای هر اثر محافظت کننده عصبی احتمالی مرتبط باشد.

6-2 Alleged Association of the MAO_A Gene With Aggression: Lessons for Psychiatric Genetics

6-2 کشف شده که ژن MAO_A با پرخاشگری ارتباط دارد: درس‌هایی برای ژنتیک روانپزشکی

In a large Dutch family, multiple males with mild intellectual disability and aggression were found to have a loss-of-function mutation in the MAO_A gene. Given the small numbers involved in a single family, and the complexity of the aggression phenotype, causality could not be proved. Nonetheless, a large number of studies have investigated possible associations between MAO_A gene variants with aggression and antisocial behavior. These have extended beyond simple association studies to studies of gene- environment (G × E) interactions in which an MAO_A gene variant that results in lower MAO_A levels than other common variants is associated with aggression conditional on a history of childhood abuse. Despite the inconclusive nature of these studies, they have influenced findings of culpability in the sentencing phase of murder trials. In 2009 and 2011, two separate Italian courts reduced the duration of prison sentences based in part on the finding that the defendants had the low-activity allele of MAO_A presumed to increase risk of reactive aggression given childhood histories of maltreatment.

مشخص شد که در یک خانواده بزرگ هلندی، چند مرد با ناتوانی ذهنی خفیف و پرخاشگری، جهش از دست دادن عملکرد در ژن MAO_A وجود دارد. با توجه به تعداد کم درگیر در یک خانواده، و پیچیدگی فنوتیپ پرخاشگری، علیت نمی‌تواند ثابت شود. با این وجود، تعداد زیادی از مطالعات ارتباط احتمالی بین انواع ژن MAO_A با پرخاشگری و رفتار ضد اجتماعی را بررسی کرده اند. این مطالعات فراتر از مطالعات ارتباطی ساده به مطالعات تعاملات ژن-محیط (G × E) گسترش یافته است که در آن یک نوع ژن MAO_A که منجر به سطوح پایین‌تر MAO_A نسبت به سایر انواع رایج می‌شود، با پرخاشگری مشروط به سابقه سوء استفاده در دوران کودکی همراه است. علیرغم ماهیت غیرقطعی این مطالعات، آنها بر یافته‌های مجرمیت در مرحله صدور حکم دادگاه‌های قتل تأثیر گذاشته اند. در سال‌های 2009 و 2011، دو دادگاه جداگانه ایتالیایی بر اساس این یافته‌ها که متهمان دارای آلل کم‌فعال MAO_A هستند، با توجه به سابقه بدرفتاری در دوران کودکی، احتمال می‌رود خطر پرخاشگری واکنشی را افزایش دهد، مدت محکومیت‌های زندان را کاهش دادند.

From a genetics perspective, the existing evidence that attempts to associate a complex behavioral phenotype either with a single genetic variant or with a G x E interaction remains unconvincing. Except for extreme behavioral phenotypes (typically characterized by severe intellectual disability), in which single genes can explain a significant fraction of the variance, mental illnesses and normal behavioral variation have proven to be genetically highly complex. The study of environmental risk has generally relied on epidemiologic studies that have identified risk factors (eg, child maltreatment) that are often associated with increased probability of many negative outcomes, and where the causal mechanisms are yet to be understood. Given these complexities, there are no studies of candidate genes or environments related to aggression that have been adequately powered to test the association hypothesis.

از دیدگاه ژنتیک، شواهد موجود که تلاش می‌کنند یک فنوتیپ رفتاری پیچیده را با یک نوع ژنتیکی واحد یا با یک تعامل G x E مرتبط کنند، قانع‌کننده نیستند. به‌جز فنوتیپ‌های رفتاری شدید (معمولاً با ناتوانی ذهنی شدید مشخص می‌شود)، که در آن ژن‌های منفرد می‌توانند بخش قابل‌توجهی از واریانس را توضیح دهند، ثابت شده است که بیماری‌های روانی و تغییرات رفتاری طبیعی از نظر ژنتیکی بسیار پیچیده هستند. مطالعه خطرات محیطی عموماً بر مطالعات اپیدمیولوژیک استوار است که عوامل خطر (مثلاً بدرفتاری با کودکان) را که اغلب با افزایش احتمال بسیاری از پیامدهای منفی مرتبط هستند، شناسایی کرده‌اند و مکانیسم‌های علت آن هنوز مشخص نشده است. با توجه به این پیچیدگی‌ها، هیچ مطالعه‌ای در مورد ژن‌های نامزد یا محیط‌های مرتبط با پرخاشگری وجود ندارد که به اندازه کافی برای آزمایش فرضیه تداعی نیرو داشته باشد.

Perhaps the most important question to ask in judging the relevance of a putative association between a particular allele and a disease pheno-type or behavior is how much of the phenotypic variance it explains (relative to other genetic and nongenetic factors), and what is the magnitude of the effect in a given individual. For virtually all candidate gene and G X E studies in psychiatry (eg, variants in MAO_A, the 5HT transporter, and COMT) significance is fragile at best, and even if the associations survive methodologically stronger studies, their effect size is likely to be very small and to be swamped by the aggregate influence of many other factors. With the advent of large-scale genetic studies of mental illness and eventually other behavioral phenotypes (assuming that they can be objectively defined), it is at long last becoming possible to identify bona fide risk genes for some of these conditions (see Chapters 14 and 17 for further discussions related to autism, schizophrenia, and bipolar disorder).

شاید مهم ترین سوالی که در قضاوت درباره ارتباط احتمالی بین یک آلل خاص و یک نوع فنوتیپ یا رفتار بیماری مطرح می‌شود این است که چه مقدار از واریانس فنوتیپی را توضیح می‌دهد (نسبت به سایر عوامل ژنتیکی و غیر ژنتیکی)، و میزان تأثیر در یک فرد معین چقدر استت. برای تقریباً تمام مطالعات ژن و GXE [به نظر میاد G x E] در روانپزشکی (مثلاً تنوع در MAO_A، ناقل 5HT و COMT) معناداری در بهترین حالت شکننده است، و حتی اگر ارتباط‌ها در مطالعات روش‌شناختی قوی‌تر باقی بمانند، اندازه اثر آنها احتمالاً بسیار کوچک است و تحت تأثیر کلی بسیاری از عوامل دیگر قرار می‌گیرد. با ظهور مطالعات ژنتیکی در مقیاس بزرگ بیماری‌های روانی و در نهایت سایر فنوتیپ‌های رفتاری (با فرض اینکه بتوان آنها را به طور عینی تعریف کرد)، در نهایت امکان شناسایی ژن‌های مخاطره‌آمیز برای برخی از این شرایط فراهم شد (برای بحث‌های بیشتر مربوط به اوتیسم، اسکیزوفرنی و اختلال دوقطبی فصل‌های ۱۴ و ۱۷ را ببینید).

---

CV استاد گرانقدر آقای دکتر علی شهبازی

---

---

---

---