سیناپس های دوپامینرژیک، نورآدرنرژیک و سروتونرژیک؛ نوروفارماکولوژی مولکولی

Catecholamines are also catabolized by COMT. Peripherally the major isoform is soluble, but, in the brain, a longer, membrane-bound isoform predominates, which is found in catecholamine synapses. COMT methylates catecholamines using S-adenosylmethionine as a methyl donor. COMT inhibitors, such as entacapone and tolcapone, increase levels of catecholaminergic neurotransmitter in synapses and prolong receptor activation. In general, COMT appears to play a far smaller role in terminating the synaptic action of DA and NE than their specific membrane transporters, but in the prefrontal cortex, where the dopamine transporter (DAT) is expressed at relatively low levels, COMT may exert a more significant effect.
کاتکول آمینها نیز توسط COMT کاتابولیز میشوند. از نظر محیطی، ایزوفرم اصلی محلول است، اما در مغز، ایزوفرم ماندگارتر و متصل به غشاء غالب است که در سیناپسهای کاتکول آمین یافت میشود. COMT با استفاده از اس-آدنوزیل متیونین به عنوان دهنده متیل، کاتکول آمینها را متیله میکند. مهارکنندههای COMT، مانند انتاکاپون و تولکاپون، سطح انتقالدهنده عصبی کاتکول آمینرژیک را در سیناپسها افزایش میدهند و فعالسازی گیرنده را طولانی میکنند. به طور کلی، به نظر میرسد COMT نقش بسیار کمتری در خاتمه دادن به فعالیت سیناپسی DA و NE نسبت به انتقال دهندههای غشایی خاص آنها ایفا میکند، اما در قشر پیش پیشانی، جایی که ناقل دوپامین (DAT) در سطوح نسبتاً پایین بیان میشود، COMT ممکن است اثر قابل توجه تری اعمال کند.
The major products that emerge from the enzymatic breakdown of catecholamines by MAO and COMT are shown in 6-4. Historically, these metabolites were investigated as indirect measures of brain catecholaminergic function in depression and schizophrenia. They were measured in cerebrospinal fluid, blood, and urine; however, interpretation of metabolite levels was significantly confounded by activity of the sympathetic nervous system and adrenal medulla and by many other factors. Thus, their usefulness as markers of CNS catecholamine function proved quite limited. 5HT metabolites were also historically investigated. After 5HT is oxidized by MAO, aldehyde dehydrogenase acts to produce 5-hydroxyindoleacetic acid (۵- HIAA) as an end product (6-5). Reduction of 5-HIAA in cerebrospinal fluid has been reported to correlate with impulsive violence in some circumstances, most notably among individuals who have attempted suicide by violent means. Despite considerable research, the significance of these findings remains unclear. Overall, it may have been naïve to believe that major neuropsychiatric disorders reflected global abnormalities in levels of one neurotransmitter, rather than disorders of more specific neural circuits that could be influenced by DA, NE, or 5HT.
محصولات عمده ای که از تجزیه آنزیمی کاتکول آمینها توسط MAO و COMT پدید میآیند در ۶-۴ نشان داده شده اند. آنها در مایع مغزی نخاعی، خون، و ادرار اندازه گیری شدند. با این حال، این متابولیت ها به عنوان معیارهای غیرمستقیم عملکرد کاتکول آمینرژیک مغز در افسردگی و اسکیزوفرنی مورد بررسی قرار گرفتند. آنها در مایع مغزی نخاعی، خون، و ادرار اندازه گیری شدند. با این حال، با فعالیت سیستم عصبی سمپاتیک و مدولای آدرنال و بسیاری از عوامل دیگر، تفسیر سطوح متابولیت به طور قابل توجهی مخدوش شد. بنابراین، سودمندی آنها به عنوان نشانگرهای عملکرد کاتکول آمین CNS کاملاً محدود شد. متابولیت های 5HT نیز قبلاً مورد بررسی قرار گرفتند. پس از اکسید شدن 5HT توسط MAO، آلدهید دهیدروژناز برای تولید اسید ۵-هیدروکسی اندول استیک (۵-HIAA) به عنوان محصول نهایی عمل می کند (۶-۵). گزارش شده است که کاهش ۵-HIAA در مایع مغزی نخاعی با پرخاشگری تکانشی در برخی شرایط مرتبط است، به ویژه در میان افرادی که اقدام به خودکشی با روش های خشونت آمیز کرده اند. با وجود تحقیقات قابل توجه، اهمیت این یافته ها همچنان نامشخص است. به طور کلی، ممکن است ساده لوحانه باشد که باور کنیم اختلالات عصبی روانپزشکی عمده منعکس کننده ناهنجاری های جهانی در سطوح یک انتقال دهنده عصبی هستند، نه اختلالات مدارهای عصبی خاص تر که می توانند تحت تأثیر DA، NE یا 5HT باشند.
Functional Anatomy
آناتومی کاربردی
Dopamine: The overall anatomy of DA in the brain is shown in 6-1. Historically, the first recognition of the importance of DA in the brain came from the investigation of Parkinson disease, which results from degeneration of SNC DA neurons. Death of these neurons results in denervation of the neostriatum (composed of the caudate and putamen in the human brain and the dorsal striatum in the rat and mouse brains), resulting in a movement disorder characterized by tremor, rigidity, abnormal gait, and difficulty initiating voluntary movement (Chapter 18). The major strategy for treatment is DA replacement, but DA is polar and cannot penetrate the blood-brain barrier. Instead, L-dopa is administered. After it crosses the blood-brain barrier it is taken up by dopaminergic nerve terminals via DAT and subsequently converted into DA by AADC (6-6). However, because AADC also resides in peripheral tissues, a significant fraction of L-dopa is decarboxylated into DA before it can be transported into the brain. Among other side effects, this produces nausea because there are DA receptors in the area postrema of the medulla, an area of the brain that controls nausea and vomiting, and which lies outside the blood-brain barrier so that it can sample the systemic environment (Chapter 2). L-Dopa is thus coadministered with an AADC inhibitor such as carbidopa that cannot penetrate into the brain.
دوپامین: آناتومی کلی DA در مغز در ۶-۱ نشان داده شده است. از نظر تاریخی، اولین تشخیص اهمیت DA در مغز از بررسی بیماری پارکینسون حاصل شد که در نتیجه انحطاط نورونهای SNC DA حاصل میشود. مرگ این نورونها منجر به عصب کشی نئواستریاتوم (متشکل از هسته دم دار و پوتامن در مغز انسان و جسم مخطط پشتی در مغز موش و رت) میشود که منجر به اختلال حرکتی میشود که با لرزش، سفتی، راه رفتن غیرعادی و مشکل در شروع حرکت داوطلبانه مشخص میشود (فصل ۱۸). استراتژی اصلی برای درمان، جایگزینی DA است، اما DA قطبی است و نمیتواند به سد خونی مغزی نفوذ کند. در عوض، L-dopa تجویز میشود. پس از عبور از سد خونی مغزی توسط پایانههای عصبی دوپامینرژیک از طریق DAT جذب میشود و متعاقبا توسط AADC به DA تبدیل میشود (۶-۶). با این حال، از آنجایی که AADC در بافتهای محیطی نیز وجود دارد، بخش قابل توجهی از L-dopa قبل از اینکه بتواند به مغز منتقل شود به DA دکربوکسیله میشود. در میان سایر عوارض جانبی، این باعث ایجاد حالت تهوع میشود، زیرا گیرندههای DA در ناحیه پوسترما مدولا وجود دارند. پوسترما ناحیهای از مغز است که حالت تهوع و استفراغ را کنترل میکند و خارج از سد خونی مغزی قرار دارد تا بتواند از محیط سیستمیک نمونهبرداری کند (فصل ۲). بنابراین L-Dopa با یک مهار کننده AADC مانند کاربیدوپا که نمیتواند به مغز نفوذ کند، تجویز میشود.
۶-۶ Model of a dopaminergic synapse. Presynaptic and postsynaptic molecular entities involved in the synthesis, release, signaling, and reuptake of dopamine are shown. Although MAO is shown extracellularly, it also exists in glia proximate to DA synapses and possibly in mitochondria within dopaminergic nerve terminals. VMAT, vesicular monoamine transporter; Gi and Gs, inhibitory and stimulatory guanine nucleotide-binding proteins; MAO, monoamine oxidase; COMT, catechol-O-methyltransferase; HVA, homovanillic acid; AC, adenylyl cyclase.
۶-۶ مدل یک سیناپس دوپامینرژیک. ماهیت مولکولی پیش سیناپسی و پس سیناپسی درگیر در ساخت، آزادسازی، سیگنالدهی و بازجذب دوپامین نشان داده شدهاند. اگرچه MAO به صورت خارج سلولی نشان داده میشود، اما در گلیا نزدیک به سیناپسهای DA و احتمالاً در میتوکندری در پایانههای عصبی دوپامینرژیک نیز وجود دارد. VMAT، انتقال دهنده مونوآمین وزیکولار؛ G; و Gs، پروتئینهای جفت شونده با گوانین نوکلئوتید مهار کننده و تحریک کننده؛ MAO، مونوآمین اکسیداز؛ COMT، کاتکول-O-متیل ترانسفراز؛ HVA، اسید هومووانیلیک؛ AC، آدنیلیل سیکلاز.
Given the role of DA receptors in vomiting, D2 antagonists are effective antiemetic medications. However, due to their risk of causing Parkinson-like side effects, alternatives are often used. 5HT3 antagonists such as ondansetron, and neurokinin 1 (NK1) receptor antagonists (the NK1 receptor recognizes the neuropeptide, substance P; Chapter 7) such as aprepitant, are effective antiemetics and lack the side effects of D2 receptor antagonists.
با توجه به نقش گیرندههای DA در استفراغ، آنتاگونیستهای D2 داروهای ضد استفراغ موثری هستند. با این حال، به دلیل خطر ایجاد عوارض جانبی مشابه پارکینسون، اغلب از جایگزینها استفاده میشود. آنتاگونیستهای 5HT3 مانند اندانسترون و آنتاگونیستهای گیرنده نوروکینین ۱ (NK1) (گیرنده NK1 نوروپپتید، ماده P را میشناسد؛ فصل ۷) مانند آپپرپیتانت، ضد استفراغ موثری هستند و فاقد عوارض جانبی آنتاگونیستهای گیرنده D2 هستند.
VTA projections to the limbic forebrain, as noted earlier, are required for reward-related behaviors. VTA DA projections also form the substrate on which certain drugs produce addiction, which is described in detail in Chapter 16. Under normal circumstances VTA DA neurons fire prior to behaviors that are elicited by cues predictive of reward. In order to coordinate responses to such cues, the VTA receives inputs from diverse brain regions. These include reciprocal inputs with regions involved in valuation of rewards and also inputs from other widely projecting systems involved in arousal, attention, and memory. Different subregions of the VTA receive glutamatergic inputs from the prefrontal cortex, orexinergic inputs from the lateral hypothalamus (see 6-25), cholinergic and also glutamatergic and GABAergic inputs from the laterodorsal tegmental nucleus and pedunculopontine nucleus (6-18), noradrenergic inputs from the LC (6-7), serotonergic inputs from the raphe nuclei (6-10), and GABAergic inputs from the nucleus accumbens and ventral pallidum. The activity of VTA DA neurons is also suppressed by activation of the lateral habenula, which sends glutamatergic inputs to GABAergic neurons in the vicinity of the VTA, which normally inhibit VTA DA neurons.
همانطور که قبلاً ذکر شد، پروجکشنهای VTA به لیمبیک مغز جلویی برای رفتارهای مرتبط با پاداش مورد نیاز است. همچنین پروجکشنهای دوپامینی VTA بستری را فراهم میکنند که داروهای ویژهای روی آن اعتیاد ایجاد میکنند، که به طور مفصل در فصل ۱۶ توضیح داده شده است. به منظور هماهنگ کردن پاسخها به چنین نشانههایی، VTA ورودیهایی را از مناطق مختلف مغز دریافت میکند. اینها شامل ورودیهای متقابل با مناطق درگیر در ارزیابی پاداشها و همچنین ورودیهای دیگر سیستمهای پروجشکنهای گسترده درگیر در برانگیختگی، توجه و حافظه است. منطقههای فرعی مختلف VTA، ورودیهای گلوتاماترژیک را از قشر مغز پیشین، ورودیهای اورکسینرژیک از هیپوتالاموس جانبی (نگاه کنید به ۲۵-۶)، ورودیهای کولینرژیک و همچنین ورودیهای گلوتاماترژیک و GABA از هسته تگمنتال لترودورسال و هسته پدانکولوپونتین (۱۸-۶)، ورودیهای نورآدرنرژیک از LC (6-7)، ورودیهای سروتونرژیک از هستههای رافه (۱۰-۶)، و ورودیهای GABAergic از هسته اکومبنس و پالیدوم شکمی دریافت میکند. فعالیت نورونهای دوپامینی VTA نیز با فعال شدن هابنولا جانبی سرکوب میشود، که ورودیهای گلوتاماترژیک را به نورونهای GABAergic در مجاورت VTA میفرستد، که به طور معمول نورونهای دوپامینی VTA را مهار میکنند.
۶-۱۰ Serotoninergic projections in the CNS. Serotonin is produced by several discrete brainstem nuclei, shown here in rostral and caudal clusters. The rostral nuclei, which include the nucleus linearis, dorsal raphe, medial raphe, and raphe pontis, innervate most of the brain, including the cerebellum. The caudal nuclei, which comprise the raphe magnus, raphe pallidus, and raphe obscuris, have more limited projections that terminate in the cerebellum, brainstem, and spinal cord. Together, the rostral and caudal nuclei innervate most of the CNS. In the rat, the raphe nuclei are termed areas B1 to B9 based on the original histochemical studies conducted by Dahlstrom and Fuxe using the Falck-Hillarp method (see 6). The large dorsal raphe nucleus is designated as area B7 and the median raphe nucleus as area B8.
۶-۱۰ پروجکشن سروتونرژیک در CNS. سروتونین توسط چندین هسته مجزای ساقه مغز تولید میشود که در اینجا به صورت خوشههای قدامی و پشتی نشان داده شده است. هستههای قدامی که شامل هسته رافه خطی، رافه پشتی، رافه داخلی و رافه پل مغزی هستند، بیشتر مغز از جمله مخچه را عصب دهی میکنند. هستههای پشتی که شامل رافه مگنوس، رافه پالیدوس و رافه ابسکریس هستند، پروجکشنهای محدودتری دارند که به مخچه، ساقه مغز و نخاع ختم میشود. هستههای قدامی و پشتی با هم بیشتر CNS را عصب دهی میکنند. بر اساس مطالعات هیستوشیمیایی اولیه که توسط Dahlstrom و Fuxe با استفاده از روش Falck-Hillarp انجام شده است، در رت، هستههای رافه مناطق B1 تا B9 نامیده میشوند (۶ را ببینید). هسته بزرگ رافه پشتی به عنوان ناحیه B7 و هسته رافه میانه به عنوان منطقه B8 تعیین میشود.
۶-۲۵ Orexinergic projections in the CNS. Orexin neurons with cell bodies in the lateral hypothalamic area (LHA) and posterior hypothalamus (PH) project throughout the brain (excluding the cerebellum) with dense projections to the noradrenergic locus ceruleus (LC), histaminergic tuberomamillary nucleus (TMN), serotonergic raphe nuclei, cholinergic laterodorsal and pedunculopontine nuclei (LDT and PPT), and the dopaminergic ventral tegmental area (VTA). (Adapted with permission from Sakuri, using the underlying anatomic diagram from Martin JH. Neuroanatomy: Text & Atlas. 2nd ed. Appleton & Lange, 1996.)
۶-۲۵ پروجکشنهای اورکسینرژیک در CNS. نورونهای اورکسین با اجسام سلولی در ناحیه هیپوتالاموس جانبی (LHA) و هیپوتالاموس خلفی (PH) در سراسر مغز (به استثنای مخچه) با پروجکشنهای انبوه به نورآدرنرژیک لوکوس سرولئوس (LC)، هسته هیستامینرژیک توبرومامیلاری (TMN)، هسته سروتونرژیک رافه، هستههای کولینرژیک لاترودورسال و پدانکولوپونتین (LDT و PPT)، و ناحیه دوپامینرژیک تگمنتال شکمی (VTA) پروجکت میکنند. (اقتباس شده با اجازه ساکوری، با استفاده از نمودار آناتومیک زیربنایی از ترجمه نوشتار با دوربین مارتین جی اچ. نوروآناتومی: متن و اطلس. ویرایش دوم اپلتون و لانگ، ۱۹۹۶.)
DA has multiple actions in the prefrontal cortex. It promotes the “cognitive control” of behavior: the selection and successful monitoring of behavior to attain chosen goals. Aspects of cognitive control in which DA plays a role include working memory, the ability to hold information “on line” in order to guide actions, suppression of prepotent behaviors that compete with goal-directed actions, and control of attention and thus the ability to overcome distractions (Chapter 14). Cognitive control is impaired in several disorders, including attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), which is treated with psychostimulants, a term used to describe indirect DA agonists such as methylphenidate and amphetamines that block DAT or cause reverse transport of DA into synapses. Cognitive control is also deficient in addiction and a range of poorly described conditions known as impulse control disorders. Working memory is impaired in schizophrenia, to a lesser degree in some nonpsychotic relatives of individuals with schizophrenia, and in patients with bipolar disorder with psychotic symptoms (Chapter 17). Antipsychotic drugs do not have a therapeutic benefit for working memory or for any of the other cognitive impairments of schizophrenia.
DA دارای اعمال متعدد در قشر پرهفرونتال است. آن، «کنترل شناختی» رفتار را بهبود میبخشد: انتخاب و کنترل موفقیتآمیز رفتار برای دستیابی به اهداف انتخاب شده. جنبههای کنترل شناختی که DA در آن نقش ایفا میکند شامل حافظه فعال، توانایی نگهداری اطلاعات به صورت آنلاین به منظور پیشبرد اعمال، سرکوب رفتارهای مقتدرانه ای [تکانشی] که با اقدامات هدفمند رقابت میکنند، و کنترل توجه و در نتیجه توانایی غلبه بر حواسپرتیها (فصل ۱۴). کنترل شناختی در چندین اختلال از جمله اختلال نقص توجه و بیش فعالی (ADHD) دچار نقص میشود که با محرکهای روانی (psychostimulants) درمان میشود، psychostimulants اصطلاحی است که برای توصیف آگونیستهای غیرمستقیم DA مانند متیل فنیدات و آمفتامینهایی که DAT را مسدود میکنند یا باعث انتقال معکوس DA به سیناپسها میشوند، استفاده میشود. کنترل شناختی همچنین در اعتیاد و طیفی از شرایط بد توصیف شده به نام اختلالات کنترل تکانه دچار کمبود است. حافظه فعال در اسکیزوفرنی، به میزان کمتری در برخی از بستگان غیر روان پریشی افراد مبتلا به اسکیزوفرنی، و در بیماران مبتلا به اختلال دوقطبی با علائم روان پریشی مختل میشود (فصل ۱۷). داروهای ضد روان پریشی برای حافظه فعال یا سایر اختلالات شناختی اسکیزوفرنی فایده درمانی ندارند.
Antipsychotic drugs produce their therapeutic effects (diminishing psychotic symptoms, eg, delusions and hallucinations) by blocking D2 receptors, presumably those that reside in the terminal fields of VTA DA neurons in subcortical structures in the limbic forebrain. The mechanism by which reducing dopaminergic stimulation of these structures ameliorates psychotic symptoms is unclear. Because antipsychotic drugs block D2 receptors in the caudate and putamen as well as in the neurons where they exert therapeutic effects, these drugs produce side effects that are similar to the symptoms of Parkinson disease. (These are often called extrapyramidal side effects to distinguish striatally based motor systems from the corticospinal motor system, the fibers of which descend in a brainstem structure called the “pyramids.”) Because these are “on-target” side effects, that is, side effects that arise from the same molecular target the D2 DA receptor-that is required for their therapeutic effects, attempts to mitigate the side effects must depend on stimulation or blockade of other receptors. Antipsychotic drug-induced Parkinson-like effects are not treated with L-dopa or indirect DA agonists because D2 DA receptors are already blocked and, were DA or DA agonists to successfully compete for D2 DA receptors, the likely result would be worsening of psychotic symptoms. Instead extrapyramidal side effects are treated with anticholinergic drugs (ie, drugs that block muscarinic cholinergic receptors). Clozapine and second-generation antipsychotic drugs have less tendency to produce these side effects than first-generation drugs partly as a result of lower affinity for D2 receptors, but also as a result of having other receptor actions, including antagonism of 5HT2A receptors, antagonism of muscarinic cholinergic receptors, or some combination (Chapter 17).
داروهای ضد روان پریشی اثرات درمانی خود را (کاهش علائم روان پریشی، به عنوان مثال، هذیان و توهم) با مسدود کردن گیرندههای D2 –احتمالاً گیرندههایی که در میدانهای انتهایی نورونهای دوپامینی VTA در ساختارهای زیر قشری در لیمبیک مغز پیشین قرار دارند- ایجاد میکنند. مکانیسمی که توسط آن کاهش تحریک دوپامینرژیک این ساختارها باعث بهبود علائم روان پریشی میشود نامشخص است. از آنجا که داروهای ضد روان پریشی گیرندههای D2 را در هسته دمدار و پوتامن و همچنین در نورونهایی که اثرات درمانی دارند مسدود میکنند، این داروها عوارض جانبی مشابه علائم بیماری پارکینسون ایجاد میکنند. (اینها را اغلب عوارض جانبی خارج هرمی مینامند تا سیستمهای حرکتی مبتنی بر جسم مخطط را از سیستم حرکتی قشری نخاعی متمایز کنند، فیبرهای آن در ساختار ساقه مغز به نام «هرمها» پایین میروند.) زیرا این عوارض جانبی، عادی (on-target) است؛ زیرا این عوارض جانبی ناشی از هدف مولکولی یکسان -گیرنده دوپامینی D2- است که برای اثرات درمانی آنها لازم است. بنابراین تلاش برای کاهش عوارض جانبی باید به تحریک یا مهار گیرندههای دیگر بستگی داشته باشد. اثرات مشابه پارکینسون ناشی از داروی ضد روان پریشی با L-dopa یا آگونیستهای غیرمستقیم DA درمان نمیشود زیرا گیرندههای دوپامینی D2 قبلاً مسدود شدهاند و اگر دوپامین یا آگونیستهای DA با موفقیت برای گیرندههای دوپامینی D2 رقابت کنند، نتیجه احتمالی بدتر شدن علائم روانپریشی خواهد بود. در عوض عوارض جانبی خارج هرمی با داروهای آنتی کولینرژیک (یعنی داروهایی که گیرندههای کولینرژیک موسکارینی را مسدود میکنند) درمان میشوند. کلوزاپین و داروهای آنتی سایکوتیک نسل دوم نسبت به داروهای نسل اول تمایل کمتری به ایجاد این عوارض جانبی دارند تا حدی به دلیل میل ترکیبی کمتر با گیرندههای D2 و همچنین به دلیل داشتن سایر اعمال گیرنده از جمله آنتاگونیست گیرندههای 5HT2A و آنتاگونیست گیرندههای کولینرژیک موسکارینی یا ترکیبی از آنها (فصل ۱۷).
The tuberoinfundibular DA system, arising in the arcuate nucleus of the hypothalamus, inhibits prolactin synthesis and release from the anterior pituitary. Antipsychotic drugs, which antagonize D2 receptors, elevate levels of prolactin. Conversely, D2 receptor agonists, such as bromocriptine, can be used to suppress hyperprolactemia, which is most commonly caused by prolactin-secreting pituitary adenomas (Chapter 10).
سیستم DA توبرواینفاندیبولار که در هسته قوسی هیپوتالاموس ایجاد میشود، سنتز پرولاکتین و آزاد شدن آن از هیپوفیز قدامی را مهار میکند. داروهای ضد روان پریشی که آنتاگونیست گیرندههای D2 میباشند، سطح پرولاکتین را افزایش میدهند. برعکس، آگونیستهای گیرنده D2، مانند بروموکریپتین، میتوانند برای سرکوب هیپرپرولاکتمی، که معمولاً توسط آدنومهای هیپوفیز ترشحکننده پرولاکتین ایجاد میشود، استفاده شوند (فصل ۱۰).
Norepinephrine: NE is produced by neurons contained within multiple nuclei of the pons and medulla (۶-۷). The LC, which is located on the floor of the fourth ventricle in the rostral pons, contains more than 50% of all noradrenergic neurons in the brain; it innervates both the forebrain (eg, it provides virtually all of the NE to the cerebral cortex) and regions of the brainstem and spinal cord. Yet in the human brain, the LC contains only about 12,500 neurons per side, illustrating its remarkably wide projections. The other noradrenergic neurons in the brain occur in loose collections of cells in the brainstem, including the lateral tegmental regions. These neurons project largely within the brainstem and spinal cord.
نوراپی نفرین: NE توسط نورونهای موجود در هستههای متعدد پل مغزی و بصل النخاع تولید میشود (۶-۷). LC، که در کف بطن چهارم در rostral پل مغزی قرار دارد، حاوی بیش از ۵۰ درصد از تمام نورونهای نورآدرنرژیک در مغز است. هم مغز جلویی (مثلاً تقریباً تمام NE را به قشر مغز میدهد) و هم نواحی ساقه مغز و نخاع را عصبدهی میکند. با این حال، در مغز انسان، LC تنها حاوی حدود ۱۲۵۰۰ نورون در هر طرف است که نمایانگر پروجکتینگ گسترده آن است. سایر نورونهای نورآدرنرژیک در مغز در مجموعههای تخصیص نیافته از سلولها در ساقه مغز، از جمله نواحی تگمنتال جانبی، رخ میدهند. این نورونها تا حد زیادی در داخل ساقه مغز و نخاع قرار میگیرند.
NE, along with 5HT, ACh, histamine, and orexin, is a critical regulator of the sleep-wake cycle and of levels of arousal (Chapter 13). Not surprisingly, the LC receives significant input from other widely projecting systems involved in regulating sleep and arousal, such as orexin-containing neurons (6-25). LC neurons fire at a basal (tonic) rate during the waking state; the firing rate decreases during slow-wave sleep, and the LC does not fire during paradoxical sleep, the rodent equivalent of rapid eye movement (REM) sleep in humans.
NE، همراه با 5HT، ACh، هیستامین و اورکسین، تنظیم کننده حیاتی چرخه خواب و بیداری و سطوح برانگیختگی است (فصل ۱۳). جای تعجب نیست که LC ورودی قابل توجهی را از سایر سیستمهای دارای پروجکتینگ گسترده مانند نورونهای حاوی اورکسین که در تنظیم خواب و برانگیختگی دخیل هستند، دریافت میکند (۶-۲۵). نورونهای LC در طول حالت بیداری با سرعت پایه (تونیک) شلیک میکنند. سرعت شلیک در طول خواب موج آهسته کاهش مییابد، و LC در طول خواب متناقض شلیک نمیشود، معادل خواب جوندگان با حرکت سریع چشم (REM) در انسان. 🤔
Transient increases in LC firing (phasic firing) are correlated with the onset of sensory stimulation; the highest rates of firing are associated with stimuli that portend threat. In addition to increasing arousal, the LC influences diverse aspects of attention and vigilance. In response to threat, LC firing may also increase anxiety, by releasing NE in the amygdala and other regions of the limbic forebrain. Stimulation of β-adrenergic receptors (β-ARs) or α۱-adrenergic receptors in the amygdala results in enhanced memory for information encoded under strong emotion, facilitating the recall of stimuli that predict danger. However, this mechanism likely contributes to posttraumatic stress disorder (PTSD) in humans. β-Adrenergic (eg, propranolol) and ɑ۱ adrenergic (eg, prazosin) receptor antagonists have been investigated as interventions to treat PTSD, but their efficacy appears to be modest. Part of the challenge is that administration generally follows a traumatic experience; the drugs might be more effective if taken before-but this would require something implausible under most circumstances, prediction of trauma (Chapter 15). In the laboratory, administration of ɑ۲-adrenergic receptor antagonists, such as yohimbine, which increase firing of LC neurons by blocking inhibitory autoreceptors (6-8), induces fear and anxiety in laboratory animals and in humans. Opiates, which bind to μ opioid receptors, inhibit LC firing and are thus anxiolytic, among the many other actions of these drugs. With chronic administration, cellular adaptations within LC neurons lead to tolerance and dependence. With cessation of opiate administration, very high rates of LC firing contribute to the opiate physical withdrawal syndrome. These mechanisms are discussed fully in Chapter 16.
افزایش گذرا در شلیک LC (شلیک فازیک) با شروع تحریک حسی در ارتباط است. بالاترین نرخ شلیک با محرکهایی مرتبط است که تهدید را نشان میدهد. علاوه بر افزایش برانگیختگی، LC بر جنبههای مختلف توجه و هوشیاری تأثیر میگذارد. در پاسخ به تهدید، شلیک LC نیز ممکن است با آزاد کردن NE در آمیگدال و سایر نواحی لیمبیک جلوی مغز، اضطراب را افزایش دهد. تحریک گیرندههای β آدرنرژیک (β-ARs) یا گیرندههای α۱-آدرنرژیک در آمیگدال منجر به افزایش حافظه برای اطلاعات رمزگذاری شده تحت احساسات قوی میشود و یادآوری محرکهای پیشبینی کننده خطر را تسهیل میکند. با این حال، این مکانیسم احتمالا به اختلال استرس پس از سانحه (PTSD) در انسان کمک میکند. آنتاگونیستهای گیرنده آدرنرژیک (مثلاً پروپرانولول) و ɑ۱ (مثلاً پرازوسین) به عنوان مداخلاتی برای درمان PTSD مورد بررسی قرار گرفتهاند، اما به نظر میرسد اثربخشی آنها متوسط باشد. بخشی از چالش این است که مدیریت عموماً یک تجربه آسیب زا را دنبال میکند. این داروها ممکن است در صورت مصرف قبلی مؤثرتر باشند، اما این امر در اکثر شرایط به چیزی غیرقابل قبول نیاز دارد، پیش بینی تروما (فصل ۱۵). در آزمایشگاه، تجویز آنتاگونیستهای گیرنده آدرنرژیک ɑ۲ مانند یوهیمبین، با مسدود کردن اتورسپتورهای مهاری، شلیک نورونهای LC را افزایش میدهد (۶-۸)، در نتیجه باعث ایجاد ترس و اضطراب در حیوانات آزمایشگاهی و در انسان میشود. مواد افیونی به گیرندههای μ اپیوئید متصل میشوند، شلیک LC را مهار میکنند و بنابراین ضد اضطراب هستند، این اثر در کنار دیگر موارد مربوط به مواد افیونی است. با تجویز مزمن، سازگاری سلولی در نورونهای LC منجر به تحمل و وابستگی میشود. با قطع مصرف مواد افیونی، میزان بسیار بالای شلیک LC به سندرم ترک فیزیکی مواد افیونی کمک میکند. این مکانیسمها به طور کامل در فصل ۱۶ مورد بحث قرار گرفته است.
6-۸ Autoreceptors. Autoreceptors typically function to inhibit activity in cell bodies and in synaptic terminals. Activation of α۲-adrenergic receptors (α۲-ARs) in a noradrenergic cell body, illustrated by the micropipette release of norepinephrine (NE), leads to a decrease in the firing rate of the cell, which can be recorded experimentally with an extracellular electrode. In the synaptic terminal, release of NE into the synaptic cleft allows for the diffusion of transmitter and the activation of presynaptic α۲-ARs. Such activation can inhibit further synthesis of NE and block the release of more transmitter. Thus, autoreceptors function in negative feedback loops to modulate signaling between neurons. Tyr, tyrosine; TH, tyrosine hydroxylase.
۶-۸ اتورسپتورها. اتورسپتورها معمولاً برای مهار فعالیت در جسم سلولی و پایانههای سیناپسی عمل میکنند. فعال شدن گیرندههای α۲-آدرنرژیک (α۲-ARs) در جسم سلول نورآدرنرژیک، که با انتشار میکروپیپت نوراپی نفرین (NE) نشان داده شده است، منجر به کاهش سرعت شلیک سلول میشود که میتواند به صورت تجربی با یک الکترود خارج سلولی ثبت شود. در پایانه سیناپسی، آزاد شدن NE در شکاف سیناپسی امکان انتشار ترانسمیتر و فعال شدن α۲-ARهای پیش سیناپسی را فراهم میکند. چنین فعال سازی میتواند سنتز بیشتر NE را مهار کند و آزاد شدن ترانسمیتر بیشتری را مسدود کند. بنابراین، گیرندههای اتورسپتور در حلقههای بازخورد منفی برای تعدیل سیگنال بین نورونها عمل میکنند. Tyr، تیروزین؛ TH، تیروزین هیدروکسیلاز.
Electrophysiologic studies in monkeys suggest that the LC may have relatively specific roles in arousal and attention-related behaviors, that is, survival-related behaviors, including exploring the environment for sources of reward (eg, food, water, or safety), exploiting these resources, and disengaging with satiety or when the source of reward is depleted or otherwise becomes problematic. The LC receives inputs from the orbitofrontal cortex, which is involved in valuation of rewards, and which responds both to anticipation of rewards and to satiety. It also receives inputs from the anterior cingulate cortex, which is involved in monitoring task performance, and providing information as to whether performance is successfully approaching the selected goal. It has been argued that phasic LC firing optimizes task performance (exploitation), while tonic firing returns when task utility wanes and correlates with disengagement from the task and a search for alternative behaviors (exploration). In response to these altered firing patterns, NE released in the pre-frontal cortex and other brain regions would modulate task-related behaviors. If correct, this model of LC function would contribute to our understanding of ADHD and other disorders of “top-down” cognitive control. In ADHD, there is impaired control of engagement and disengagement with tasks, as well as impaired ability to resist distractions. Noradrenergic projections from the LC thus interact with dopaminergic projections from the VTA to regulate cognitive control. Drugs that increase synaptic NE (6-9) by blocking the NE transporter (NET), such as the antidepressants desipramine or atomoxetine, exhibit some efficacy in treating ADHD. Psychostimulants have greater efficacy in most patients, however, probably because they increase DA as well as NE. Indeed stimulants act not only on DAT and NET but also on the serotonin transporter (SERT), although it has not been shown that 5HT makes a therapeutic contribution to treatment of ADHD. This model also suggests limits to current selective NE reuptake inhibitor or stimulant treatment because these produce sustained elevations in synaptic NE and DA, rather than optimizing the phasic and tonic firing patterns of monoamine neurons.
مطالعات الکتروفیزیولوژیک در میمونها نشان میدهد که LC ممکن است نقشهای نسبتاً خاصی در رفتارهای برانگیختگی و توجه داشته باشد، یعنی رفتارهای مرتبط با بقا، از جمله کاوش در محیط برای منابع پاداش (مانند غذا، آب یا امنیت)، بهرهبرداری از این منابع، و عدم درگیر شدن هنگام بینیازی یا زمانی که منبع پاداش تخلیه میشود یا برعکس در صورتی که منبع پاداش مشکل ساز میشود. LC ورودیهایی را از قشر اوربیتوفرونتال دریافت میکند که در ارزیابی پاداشها نقش دارد که هم به پیشبینی پاداش و هم به بینیازی پاسخ میدهد. همچنین ورودیهایی را از قشر سینگولیت قدامی دریافت میکند، که در نظارت بر راندمان فعالیت، و ارائه اطلاعات در مورد اینکه آیا عملکرد با موفقیت به هدف انتخاب شده نزدیک میشود یا خیر، نقش دارد. استدلال شده است که شلیک فازیک LC راندمان فعالیت (بهره برداری) را بهینه میکند، در حالی که شلیک تونیک زمانی که سودمندی فعالیت کاهش مییابد برمیگردد و با رهایی فعالیت و جستجو برای رفتارهای جایگزین (اکتشاف) مرتبط است. در پاسخ به این الگوهای شلیک تغییر یافته، NE آزاد شده در قشر پیش فرونتال و سایر نواحی مغز، رفتارهای مرتبط با فعالیت را تعدیل میکند. اگر درست باشد، این مدل از عملکرد LC به درک ما از ADHD و سایر اختلالات کنترل شناختی «از کل به جز» کمک میکند. در ADHD، عدم مشارکت فعال در انجام وظایف، کنترل ناکارآمد مشارکت فعال، عدم توانایی مقاومت در برابر عوامل حواس پرتی وجود دارد. بنابراین، پروجکتینگهای نورآدرنرژیک از LC با پروجکتینگهای دوپامینرژیک از VTA برای تنظیم کنترل شناختی در تعامل هستند. داروهایی که NE سیناپسی (۶-۹) را با مسدود کردن ناقل نوراپینفرین (NET) افزایش می دهند، مانند داروهای ضد افسردگی دزیپرامین یا اتوموکستین، تا حدی در درمان ADHD کارایی نشان میدهند. محرکهای روانی در اکثر بیماران اثربخشی بیشتری دارند، اما احتمالاً به این دلیل که DA و همچنین NE را افزایش میدهند. در واقع محرکها نه تنها بر روی DAT و NET بلکه بر روی ناقل سروتونین (SERT) نیز عمل میکنند، اگرچه نشان داده نشده است که 5HT نقش درمانی در درمان ADHD داشته باشد. این مدل همچنین محدودیتهایی را برای مهارکنندههای انتخابی بازجذب NE یا درمان محرک پیشنهاد میکند، زیرا اینها به جای بهینهسازی الگوهای شلیک فازیک و تونیک نورونهای مونوآمین، باعث افزایش پایدار در NE و DA سیناپسی میشوند.
6-۹ Model of a noradrenergic synapse. Presynaptic and postsynaptic molecular entities involved in the synthesis, release, signaling, and reuptake of norepinephrine are shown. MAO is shown extracellularly and in mitochondria within noradrenergic nerve terminals. MHPG, 3-methoxy-4-hydroxyphenylglycol; PLC, phospholipase CB; IP3, inositol triphosphate; DAG, diacylglycerol. See 6-6 for other abbreviations.
۶-۹ مدل یک سیناپس نورآدرنرژیک. واحدهای مولکولی پیش سیناپسی و پس سیناپسی درگیر در سنتز، آزادسازی، سیگنال دهی و بازجذب نوراپی نفرین نشان داده شده اند. MAO به صورت خارج سلولی و در میتوکندری در پایانههای عصبی نورآدرنرژیک نشان داده میشود. MHPG مخفف ۳-متوکسی-۴-هیدروکسی فنیل گلیکول؛ PLC، فسفولیپاز CB؛ IP3، اینوزیتول تری فسفات؛ DAG، دی اسیل گلیسرول. برای سایر اختصارات به ۶-۶ مراجعه کنید.
Epinephrine: E occurs in only a small number of central neurons, all located in the medulla. E is involved in visceral functions, including control of respiration. It is also produced by the adrenal medulla.
اپی نفرین: E تنها در تعداد کمی از نورونهای مرکزی که همگی در بصل النخاع قرار دارند، رخ میدهد. E در عملکرد احشایی از جمله کنترل تنفس نقش دارد. همچنین توسط مدولای (بخش مرکزی) فوق کلیوی تولید میشود.
Serotonin: It has been estimated that there are several hundred thousand serotonergic neurons in the human brain. These neurons are confined almost exclusively to discrete nuclei in the brainstem raphe (raphe refers to their midline location; ۶-۱۰). The most caudal clusters of the raphe innervate the medulla as well as the spinal cord. The dorsal and median raphe are located in the midbrain and innervate much of the rest of the CNS by means of numerous and sometimes diffuse projection pathways. The dorsal raphe forms the ventral- most portion of the periaqueductal gray. The median raphe is located ventral to the dorsal raphe in roughly the same anterior-posterior position of the midbrain. Although these two nuclei have overlapping terminal fields, the dorsal raphe preferentially innervates the cerebral cortex, thalamus, striatal regions (caudate-putamen and nucleus accumbens), and dopaminergic nuclei of the midbrain (eg, the substantia nigra and VTA), while the median raphe innervates the hippocampus, septum, and other structures of the limbic forebrain. Projections from these and other raphe nuclei are so extensive that virtually every neuron in the brain may be contacted by a serotonergic fiber.
سروتونین: تخمین زده شده است که چند صد هزار نورون سروتونرژیک در مغز انسان وجود دارد. این نورونها تقریباً منحصراً به هستههای مجزا در رافه ساقه مغز محدود میشوند (رافه به محل خط میانی آنها اشاره دارد؛ ۶-۱۰). پشتیترین خوشههای رافه، بصل النخاع و همچنین نخاع را عصب دهی میکنند. رافه پشتی و میانی در مغز میانی قرار دارد و بیشتر قسمتهای دیگر CNS را با استفاده از مسیرهای پروجکتینگ متعدد و گاهاً منتشر عصبدهی میکند. رافه پشتی بیشترین قسمت شکمی خاکستری دور قناتی را تشکیل میدهد. رافه میانی تقریباً در همان موقعیت قدامی-خلفی مغز میانی از شکمی تا رافه پشتی قرار دارد. گرچه میدانهای انتهایی این دو هسته دارای همپوشانی هستند، اما رافه پشتی ترجیحاً قشر مغز، تالاموس، نواحی مخطط (دمدار-پوتامن و هسته اکومبنس) و هستههای دوپامینرژیک مغز میانی (به عنوان مثال، جسم سیاه و VTA) را عصب دهی میکند و رافه میانی، هیپوکامپ، سپتوم و سایر ساختارهای پیشین مغز را عصب دهی میکند. پروجکتینگهای این هستهها و دیگر هستههای رافه آنقدر گسترده است که تقریباً هر نورون در مغز ممکن است با یک فیبر سروتونرژیک در تماس باشد.
The function of serotonergic projections has been challenging to study partly because they are remarkably extensive, partly because the raphe nuclei contain a mixed population of neurons of which only a minority produce 5HT (making physiologic recordings difficult), and partly because of the large number of 5HT receptors for which truly selective antagonists have only recently become available. Well-formulated, testable hypotheses on the overall effects of 5HT are also difficult to construct because some of the actions of serotonin mediated by different receptors produce effects in opposite directions. Nevertheless, 5HT affects numerous functions including sleep, arousal, attention, processing of sensory information, and important aspects of emotion (likely including aggression) and mood regulation.
مطالعه عملکرد پروجکتینگهای سروتونرژیک تا حدودی چالش برانگیز بوده است، زیرا آنها بسیار گسترده هستند، تا حدی به این دلیل که هستههای رافه حاوی جمعیت مختلطی از نورونها هستند که تنها تعداد کمی از آنها 5HT تولید میکنند (که ثبت فیزیولوژیک را دشوار میکند) و تا حدودی به دلیل تعداد زیاد گیرندههای 5HT است که اخیراً آنتاگونیستهای کاملاً انتخابی برای آنها در دسترس قرار گرفته است. ساختن فرضیههای خوب فرموله شده و قابل آزمایش بر روی اثرات کلی 5HT نیز دشوار است زیرا برخی از اعمال سروتونین با واسطه گیرنده های مختلف باعث ایجاد اثرات در جهت مخالف میشود. با این وجود، 5HT بر عملکردهای متعددی از جمله خواب، برانگیختگی، توجه، پردازش اطلاعات حسی و جنبههای مهم احساسات (احتمالاً پرخاشگری) و تنظیم خلق تأثیر میگذارد.
Storage, Release, and Reuptake
ذخیره سازی، آزادسازی و بازجذب
Most biosynthesis of catecholamines and 5HT does not occur in the cell bodies of their neurons; rather, the synthetic enzymes are transported to nerve terminals, where transmitter synthesis predominantly takes place (6-6, 6-2, and 6-11). DA is synthesized in the cytoplasm and is packaged in storage vesicles by means of the vesicular monoamine transporter protein (VMAT). In noradrenergic terminals, DA is converted to NE by DBH, which also is located in storage vesicles. DA, NE, and 5HT are all transported by the same VMAT protein, which spans the vesicle membrane. Vesicular storage not only permits rapid release of neurotransmitter in response to action potentials but also protects a reservoir of neurotransmitter from metabolism by MAO. VMAT2 is the form of VMAT that operates in the brain, while VMAT1 is the form found in adrenal medulla.
بیشتر بیوسنتز کاتکول آمینها و 5HT در جسم سلولی نورونهای آنها رخ نمیدهد. در عوض، آنزیمهای ساخته شده به پایانههای عصبی منتقل میشوند، جایی که سنتز ترانسمیتر عمدتاً آنجا انجام میشود (۶-۶، ۶-۲، و ۶-۱۱). DA در سیتوپلاسم سنتز میشود و با استفاده از پروتئین ناقل مونوآمین وزیکولار (VMAT) در وزیکولهای ذخیره سازی بسته بندی میشود. در پایانههای نورآدرنرژیک، DA توسط DBH به NE تبدیل میشود که در وزیکولهای ذخیره سازی نیز قرار دارد. DA، NE و 5HT همگی توسط پروتئین VMAT یکسانی که در غشای وزیکول وجود دارند، منتقل میشوند. ذخیره سازی وزیکولی نه تنها اجازه آزادسازی سریع انتقال دهنده عصبی را در پاسخ به پتانسیلهای عمل میدهد، بلکه از مخزن انتقال دهنده عصبی در برابر متابولیسم MAO محافظت میکند. VMAT2 شکلی از VMAT است که در مغز عمل میکند، در حالی که VMAT1 شکلی از VMAT است که در مدولای آدرنال یافت میشود.
6-۱ Model of a serotonergic synapse. Presynaptic and postsynaptic molecular entities involved in the synthesis, release, signaling, and reuptake of serotonin are shown. MAO is shown extracellularly and in mitochondria within serotonergic nerve terminals. 5-HIAA, 5-hydroxyindoleacetic acid. See 6-6 for other abbreviations.
۶-۱ مدل سیناپس سروتونرژیک. ماهیت مولکولی پیش سیناپسی و پس سیناپسی درگیر در سنتز، آزادسازی، سیگنال دهی و بازجذب سروتونین نشان داده شده اند. MAO به صورت خارج سلولی و در میتوکندری در پایانههای عصبی سروتونرژیک نشان داده میشود. 5-HIAA مخفف ۵-هیدروکسی اندول استیک اسید. برای سایر اختصارات به ۶-۶ مراجعه کنید.
Reserpine, a compound initially derived from Rauwolfia, a plant used in Indian herbal medicine, disrupts catecholamine and 5HT reuptake into storage vesicles by blocking VMAT; the monoamine transmitters are then subject to metabolism by MAO. Based on its ability to deplete NE, reserpine was once used as an antihypertensive agent. Based on its ability to deplete DA, it can act as an antipsychotic drug. Indeed, it was used empirically for this purpose in the 1950s. Clinical use of reserpine was abandoned, however, because of its side effects. Tetrabenazine is another VMAT inhibitor that depletes monoamine stores. It is now approved for the treatment of chorea in Huntington Disease.
رزرپین، ترکیبی که در ابتدا از Rauwolfia -گیاهی که در طب گیاهی هند استفاده میشود- استخراج میشود، با مسدود کردن VMAT، بازجذب کاتکولامین و 5HT را در وزیکولهای ذخیرهسازی مختل میکند. سپس ترانسمیترهای مونوآمین در معرض متابولیسم MAO قرار میگیرند. بر اساس توانایی آن در تخلیه NE، رزرپین زمانی به عنوان یک عامل ضد فشار خون استفاده میشد. بر اساس توانایی آن در تخلیه DA، میتواند به عنوان یک داروی ضد روان پریشی عمل کند. در واقع، به طور تجربی برای این منظور در دهه ۱۹۵۰ استفاده شد. با این حال، استفاده بالینی از رزرپین به دلیل عوارض جانبی آن کنار گذاشته شد. تترابنازین یکی دیگر از مهارکنندههای VMAT است که ذخایر مونوآمین را تخلیه میکند. در حال حاضر برای درمان کره در بیماری هانتینگتون تایید شده است.
Plasma membrane transporters As mentioned above, the DA, NE, and 5HT transporters (DAT, NET, and SERT, respectively) are related transmembrane proteins that move neurotransmitter from the synapse into the cytoplasm of the presynaptic terminal, where it is either reloaded into vesicles by VMAT2 or degraded by MAO. Each of the plasma membrane transporters has 12 hydrophobic membrane-spanning domains (6-12). The rapid reuptake of synaptic transmitter by these transporters has several consequences that are vitally important to signaling among neurons. First, reuptake limits the duration of presynaptic and postsynaptic receptor activation. Second, it limits the diffusion of transmitter molecules to other synapses. Third, it permits recycling and reuse of unmetabolized transmitter. The critical role played by these transporters (compared with the action of MAO or COMT) is illustrated by DAT knockout mice. These mice exhibit extreme hyperactivity, and exhibit other evidence of a hyperdopaminergic state, despite multiple compensatory adaptations in enzyme and receptor function that help to counter the elevated synaptic levels of DA.
همانطور که در بالا ذکر شد، ناقلان غشای پلاسمایی مثل ناقلهای DA ،NE و 5HT (به ترتیب DAT، NET و SERT) به پروتئینهای تراغشایی مرتبط هستند که انتقال دهنده عصبی را از سیناپس به سیتوپلاسم پایانه پیش سیناپسی منتقل میکنند، جایی که یا مجدداً توسط VMAT2 در وزیکولها بارگیری میشود یا توسط MAO تخریب میشود. هر یک از انتقال دهندههای غشای پلاسمایی دارای ۱۲ دُمین آبگریز گذرنده از غشا میباشند (۶-۱۲). بازجذب سریع ترانسمیتر سیناپسی توسط این ناقلها پیامدهای متعددی دارد که برای سیگنال دهی در میان نورونها بسیار مهم است. اول، بازجذب مدت زمان فعال شدن گیرندههای پیش سیناپسی و پس سیناپسی را محدود میکند. دوم، انتشار مولکولهای ترانسمیتر را به سیناپسهای دیگر محدود میکند. سوم، امکان بازیافت و استفاده مجدد از ترانسمیتر متابولیزه نشده را میدهد. نقش مهمی که توسط این انتقال دهندهها ایفا میشود (در مقایسه با عملکرد MAO یا COMT) توسط موشهای تراریختهای که DAT آنها سرکوب شده، نشان داده شده است. علیرغم سازگاریهای جبرانی متعدد در عملکرد آنزیم و گیرنده که به مقابله با سطوح سیناپسی غلظت بالای DA کمک میکند. این موشها بیشفعالی شدید نشان میدهند و شواهد دیگری از حالت هیپردوپامینرژیک نشان میدهند.
6-۱۲ Two-dimensional model of a monoamine transporter. This beads-on-a-string model illustrates several features of these proteins. Both the N terminus (N) and the C terminus (C) reside intracellularly. Second, the protein possesses 12 hydrophobic, membrane-spanning domains with intervening extracellular and intracellular loops. The second extracellular loop is the largest and contains several potential glycosylation sites (indicated with tree-like symbols). Third, the color coding of the beads reveals the similarity between norepinephrine and dopamine transporters in terms of constituent amino acids. The most highly conserved regions of these transporters are located in transmembrane domains; the most divergent areas occur in N and C termini. (Adapted with permission from Buck KJ, Amara S: Structural domains of catecholamine transporter chimeras involved in selective inhibition by antidepressants and psychomotor stimulants. Mol Pharmacol. 1995;48(6):1030-1037.) [identical amino acid, conservative difference, nonconservative difference]
۶-۱۲ مدل دو بعدی از انتقال دهنده مونوآمینی. این مدل دانههای تسبیحی چندین ویژگی این پروتئینها را نشان میدهد. هم انتهای N و هم پایانه C درون سلول قرار دارند. دوم، این پروتئین دارای ۱۲ دُمین آبگریز گذرنده از غشا با حلقههای خارج سلولی و درون سلولی است. دومین حلقه خارج سلولی بزرگترین است و حاوی چندین محل گلیکوزیلاسیون بالقوه است (که با نمادهای درخت مانند نشان داده شده است). سوم، کدگذاری رنگ دانهها شباهت بین ناقل نوراپی نفرین و دوپامین را از نظر اسیدهای آمینه تشکیل دهنده نشان میدهد. مناطق بسیار حفاظت شده از این ناقل در دُمینهای تراغشایی واقع شده است و بیشترین ناهمگنی نواحی در دو انتهای N و C رخ میدهد. (اقتباس شده با مجوز باک ک ج، آمارا اس: دُمینهای ساختاری کایمراهای ناقل کاتکول آمین در مهار انتخابی توسط داروهای ضد افسردگی و محرک های روانی حرکتی نقش دارند. فارماکولوژی مولکولی. ۱۹۹۵؛ ۴۸ (۶): ۱۰۳۰-۱۰۳۷.) [آمینواسیدهای یکسان، تفاوتهای حفظ شده، تفاوتهای غیرحفظ شده]
NET, DAT, and SERT are targets for two major classes of psychotropic drugs, antidepressants and psychostimulants (6-2). The TCAs and newer serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs) block NET, SERT, or both with differing selectivity. The norepinephrine reuptake inhibitors (NRIs) and SSRIs are selective for NET or SERT, respectively. Less commonly, antidepressants such as bupropion may also block DAT (Chapter 15). The most significant clinical difference between SSRIs, SNRIs, and NRIs versus TCAs is that the TCAs are also antagonists of α۱-adrenergic receptors, H۱ histamine receptors, and muscarinic cholinergic receptors resulting in postural hypotension (due to a receptor blockade), sedation (due to H۱, α۱, and muscarinic cholinergic receptor blockade), and dry mouth, failure of pupillary accommodation, constipation, and urinary retention (due to muscarinic antagonism) (Chapter 9). While the newer antidepressants also have significant side effects (eg, sexual dysfunction), they are safer in overdose and far better tolerated. The clinical utility of these antidepressants in the treatment of depression and chronic pain syndromes is discussed further in Chapters 11 and 15.
NET، DAT و SERT اهدافی برای دو دسته عمده از داروهای روانگردان، داروهای ضد افسردگی و محرکهای روانی هستند (۶-۲). TCAها و مهارکنندههای جدیدتر بازجذب سروتونین-نوراپینفرین (SNRIs)NET ، SERT یا هر دو را با گزینش متفاوت مسدود میکنند. مهارکنندههای بازجذب نوراپی نفرین (NRIs) و SSRIs به ترتیب برای NET یا SERT انتخابی هستند. به طور معمول، داروهای ضد افسردگی مانند بوپروپیون نیز ممکن است DAT را مسدود کنند (فصل ۱۵). مهمترین تفاوت بالینی بین SSRIها، SNRIها و NRIها در مقایسه با TCAها این است که TCAها همچنین آنتاگونیستهای گیرندههای α۱-آدرنرژیک، گیرندههای هیستامین H۱ و گیرندههای کولینرژیک موسکارینی هستند که منجر به افت فشار خون وضعیتی (به دلیل مسدود شدن گیرنده)، آرامبخشی (به دلیل H۱ ،α۱ و مسدود شدن گیرندههای کولینرژیک موسکارینی)، و خشکی دهان، عدم تطبیق مردمک، یبوست و احتباس ادرار (به دلیل آنتاگونیسم موسکارینی) (فصل ۹). در حالی که داروهای ضد افسردگی جدید عوارض جانبی قابل توجهی نیز دارند (مثلاً اختلال عملکرد جنسی)، اما در مصرف بیش از حد ایمن تر هستند و به مراتب بهتر تحمل میشوند. کاربرد بالینی این داروهای ضد افسردگی در درمان افسردگی و سندرمهای درد مزمن بیشتر در فصلهای ۱۱ و ۱۵ مورد بحث قرار گرفته است.
۶-۲ Binding Properties of Monoamine Plasma Membrane Transporters
۶-۲ ویژگیهای اتصالی ترانسپورترهای غشایی پلاسمایی مونوآمینی
Psychostimulants interact with DAT, NET, and SERT. Cocaine blocks these three transporters and thereby blocks reuptake of all three neurotransmitters after normal vesicular release. Amphetamines are a family of related drugs that have a more complex mode of action. They enter monoaminergic nerve terminals via DAT, NET, and SERT, and disrupt the action of VMAT2 to cause leakage of neurotransmitter out of synaptic vesicles. This causes cytoplasmic levels of the neurotransmitters to rise, which triggers the “reverse transport” of the neurotransmitters by DAT, NET, and SERT into the synapse. The rewarding and addictive actions of the psychostimulants result primarily from their actions on DAT (Chapter 16).
محرکهای روانی با DAT ،NET و SERT تعامل دارند. کوکائین این سه ناقل را مسدود میکند و در نتیجه بازجذب هر سه انتقال دهنده عصبی را پس از آزادسازی طبیعی وزیکولی مسدود میکند. آمفتامینها خانواده ای از داروهای مرتبط هستند که عملکرد پیچیده تری دارند. آنها از طریق DAT ،NET و SERT وارد پایانههای عصبی مونوآمینرژیک میشوند و عملکرد VMAT2 را مختل میکنند و باعث نشت انتقال دهنده عصبی از وزیکولهای سیناپسی میشوند. این باعث افزایش سطح سیتوپلاسمی انتقال دهندههای عصبی میشود که باعث «انتقال معکوس» انتقال دهندههای عصبی توسط DAT، NET و SERT به داخل سیناپس میشود. اعمال پاداش و اعتیادآور محرکهای روانی عمدتاً ناشی از اعمال آنها در DAT است (فصل ۱۶).
Halogenated amphetamines such as fenfluramine are selective for SERT, and stimulate rapid “reverse transport” of 5HT into the synapse. Fenfluramine was prescribed alone or in combination with phentermine, a sympathomimetic drug with amphetamine-like actions, to suppress appetite. However, fenfluramine was removed from the market because it caused cardiac valvular disease and primary pulmonary hyper-tension in some patients, an action mediated via its peripheral effects on 5HT and the activation of 5HT2 receptors. (In blood, platelets are a significant source of 5HT.) There is evidence that the weight loss caused by these agents is mediated via activation of 5HT2c receptors in the medial hypothalamus (Chapter 10).
آمفتامینهایهالوژنه مانند فنفلورامین برای SERT انتخابی هستند و «انتقال معکوس» سریع 5HT را به داخل سیناپس تحریک میکنند. فنفلورامین به تنهایی یا همراه با فنترمین، یک داروی سمپاتومیمتیک با اثرات مشابه آمفتامین، برای سرکوب اشتها تجویز شد. با این حال، فنفلورامین از بازار حذف شد زیرا باعث بیماری دریچهای قلبی و فشار خون اولیه ریوی در برخی بیماران میشد، عملی که از طریق اثرات محیطی آن بر روی 5HT و فعال شدن گیرندههای 5HT2 انجام میشد. (در خون، پلاکتها منبع قابل توجهی از 5HT هستند.) شواهدی وجود دارد که کاهش وزن ناشی از این عوامل از طریق فعال شدن گیرندههای 5HT2c در هیپوتالاموس داخلی انجام میشود (فصل ۱۰).
The brain expresses low levels of additional types of plasma membrane transporters, which may also contribute to the removal of monoamines from the synapse, although this remains speculative. There is evidence that certain members of the SLC29 (equilibrative nucleoside transporter) family, discussed in Chapter 8, can transport DA and 5HT nearly as effectively as DAT and SERT. Organic cation transporters (OCTs), which are expressed in discrete brain areas, are reported to transport E and histamine. While the physiologic role of OCTs requires further investigation, they may be involved in maintenance of salt and fluid homeostasis.
مغز سطوح پایینی از انواع اضافی ناقل غشای پلاسمایی را بیان میکند، که ممکن است به حذف مونوآمینها از سیناپس نیز کمک کند، اگرچه این موضوع همچنان حدس و گمان است. شواهدی وجود دارد که نشان میدهد اعضای خاصی از خانواده SLC29 (ناقل متعادل کننده نوکلئوزیدی)، که در فصل ۸ مورد بحث قرار گرفت، میتوانند DA و 5HT را تقریباً به اندازه DAT و SERT انتقال دهند. ناقلان کاتیون آلی (OCTs)، که در نواحی مجزای مغز بیان میشوند، برای انتقال E و هیستامین گزارش شده اند. در حالی که نقش فیزیولوژیکی OCTها نیاز به بررسی بیشتر دارد، آنها ممکن است در حفظ هموستاز نمک و مایع نقش داشته باشند.
Receptors
گیرندهها
Catecholamine receptors: All receptors for DA and NE belong to the G protein-coupled receptor (GPCR) superfamily. E does not have its own receptors, but utilizes the same receptors as NE. As described in Chapter 4, binding of neurotransmitters to GPCRs initiates a conformational change in the receptor such that it activates a G protein, which in turn is coupled to regulation of an ion channel or second messenger- generating enzyme. Although DA and NE each has only one plasma membrane transporter, each has numerous receptors encoded by different genes. Each of these receptors has unique pharmacologic properties and localization, features that can be exploited in the design of drugs. There are more receptors than G proteins; thus, there is some convergence of actions at the level of intracellular signaling (eg, D1 DA receptors, β۱ and β۲ -adrenergic receptors, and 5HT4 serotonin receptors activate the stimulatory G protein Gs), but specificity of action is maintained by the cell types on which these receptors are expressed, the location of the receptors on these cells (eg, distal or proximal dendrites, dendritic spines or shafts, perikarya, or presynaptic terminals), and their interactions with other receptor-activated signaling systems in the cells expressing them.
گیرندههای کاتکول آمین: همه گیرندههای DA و NE به ابرخانواده گیرندههای جفت شده با پروتئین جی (GPCR) تعلق دارند. E گیرندههای خود را ندارد، اما از همان گیرندههای NE استفاده میکند. همانطور که در فصل ۴ توضیح داده شد، اتصال انتقالدهندههای عصبی به GPCR باعث تغییر ساختاری در گیرنده میشود، به طوری که پروتئین G را فعال میکند، که به نوبه خود با تنظیم یک کانال یونی یا آنزیم مولد پیامرسان دوم جفت میشود. اگرچه DA و NE هر کدام تنها یک ناقل غشای پلاسمایی دارند، هر کدام دارای گیرندههای متعددی هستند که توسط ژنهای مختلف کدگذاری شده اند. هر یک از این گیرندهها دارای خواص دارویی و موضعیسازی منحصر به فردی هستند، ویژگیهایی که میتوان از آنها در طراحی داروها استفاده کرد. گیرندههای بیشتری نسبت به پروتئینهای G وجود دارد. بنابراین، مقداری همگرایی عملکرد در سطح سیگنال دهی درون سلولی وجود دارد (به عنوان مثال، گیرندههای D1 دوپامین، گیرندههای β۱ و β۲ آدرنرژیک، و گیرندههای 5HT4 سروتونین، پروتئین تحریک کننده G یعنی Gs را فعال میکنند)، اما ماهیت عملکرد وابسته به نوع سلولی است که این گیرندهها بر روی آنها بیان میشوند، مکان گیرندهها روی این سلولها (مانند دیستال یا پروگزیمال دندریت، خارهای یا شفتهای دندریتی، پریکاریونها یا پایانههای پیش سیناپسی) و برهمکنش آنها با سایر سیستمهای سیگنالینگ فعال شده توسط گیرنده در سلولهایی که آنها را بیان میکنند.
DA receptors (6-3) are divided into the D1 family (D1 and D5 receptors, coupled to G, or the related Golf) and the D2 family (D2, D3, and D4, coupled to Gi/Go, and to beta-arrestin signaling). D2 and D3 receptors function as inhibitory presynaptic autoreceptors and as postsynaptic receptors (ie, heteroreceptors expressed on noncatecholamine neurons). D2 receptors have two splice variants, D2short and D2long; however, distinct functional roles of these isoforms have not been identified. Numerous medications produce their clinical effects via actions on DA receptors. All antipsychotic drugs are antagonists of D2 receptors (Chapter 17). By contrast, D2 agonists (eg, bromocriptine) are useful in the treatment of Parkinson disease and hyperprolactinemia (Chapters 10 and 18). Pramipexole and ropinirole are agonists at D2 -like receptors, with some selectivity toward D3 receptors, and show some promise in the treatment of Parkinson disease and restless leg syndrome.
گیرندههای DA (6-3) به خانواده D1 (گیرندههای D1 و D5، جفت شده با G یا مرتبط با Golf) و خانواده D2 (D2 ،D3 و D4، جفت شده به Gi/Go و به سیگنالینگ بتا-آرستین). گیرندههای D2 و D3 بهعنوان گیرندههای پیشسیناپسی مهاری و بهعنوان گیرندههای پس سیناپسی عمل میکنند (یعنی گیرندههای ناهمسانی که روی نورونهای غیر کاتکول آمین بیان میشوند). گیرندههای D2 دارای دو نوع اتصال D2short و D2long هستند. با این حال، نقش عملکردی متمایز این ایزوفرمها شناسایی نشده است. داروهای متعددی اثرات بالینی خود را از طریق اعمال بر روی گیرندههای DA ایجاد میکنند. تمام داروهای ضد روان پریشی آنتاگونیست گیرندههای D2 هستند (فصل ۱۷). حال آنکه آگونیستهای D2 (به عنوان مثال، بروموکریپتین) در درمان بیماری پارکینسون و هیپرپرولاکتینمی مفید هستند (فصل ۱۰ و ۱۸). پرامیپکسول و روپینیرول آگونیست گیرندههای D2 مانند هستند، با مقداری انتخاب پذیری نسبت به گیرندههای D3، و در درمان بیماری پارکینسون و سندرم پای بیقرار امیدوار کننده هستند.
۶-۳ The Dopaminergic Receptor Family
۶-۳ خانواده گیرندههای دوپامینرژیک
1Asterisks indicate selective agonists and antagonists.
2D2 Long and D2 short forms, which differ in the length of the thin cytoplasmic loop, have been doned. Although they are expressed in different brain regions, the functional significance of these splice variants is not known.
۱ ستارهها آگونیستها و آنتاگونیستهای انتخابی را نشان میدهند.
۲ فرمهای D2 بلند و D2 کوتاه که در طول حلقه نازک سیتوپلاسمی متفاوت هستند، انجام شده است. اگرچه آنها در نواحی مختلف مغز بیان میشوند، اما اهمیت عملکردی این انواع پیرایش مشخص نیست.
Adrenergic receptors are divided into a and ẞ families, both of which have multiple receptor subtypes (6-4). Each subtype responds in varying degrees to both NE and E. All β receptors are Gs -coupled, and most α۱ receptors are Gq -coupled; α۲ receptors, which are generally Gi -coupled, function as inhibitory autoreceptors and as postsynaptic receptors. Many medications on the market act via adrenergic receptors; most of their actions are in the autonomic nervous system, as discussed in Chapter 9.
گیرندههای آدرنرژیک به خانوادههای α و β تقسیم میشوند که هر دو دارای زیرگروههای گیرندههای متعدد هستند (۶-۴). هر زیرگروه در درجات مختلف به هر دو NE و E پاسخ میدهد. همه گیرندههای بتا به Gs جفت هستند، و اکثر گیرندههای آلفا ۱ به Gq جفت هستند. گیرنده های α۲ عموماً جفت شده با Gi هستند و به عنوان گیرندههای مهاری و به عنوان گیرندههای پس سیناپسی عمل میکنند. بسیاری از داروهای موجود در بازار از طریق گیرندههای آدرنرژیک عمل میکنند. بیشتر اعمال آنها در سیستم عصبی خودمختار است، همانطور که در فصل ۹ بحث شد.
۶-۴ The Adrenergic Receptor Family
۶-۴ خانواده گیرندههای آدرنرژیک
۱ Asterisks indicate selective aganists and antagonists. See Chapter 9 for the clinical use of some of these agents.
۱ ستارهها آگونیستها و آنتاگونیستهای انتخابی را نشان میدهند. برای استفاده بالینی برخی از این عوامل به فصل ۹ مراجعه کنید.
The physiologic responses elicited by receptor stimulation vary not only among receptors but also for any given receptor, depending on the neuronal cell type involved. The latter phenomenon occurs because the ion channels regulated by GPCRs are separate molecules (as described in Chapters 2-4), unlike the situation for receptors that are ligand-gated channels, and different signaling molecules and ion channels are found in different cells types. For example, an ion channel that is inhibited by protein kinase A phosphorylation may predominate in one cell type, but a channel activated by protein kinase A phosphorylation might predominate in another, leading to very different responses to activation of the same receptor. Because the physiologic responses elicited by catecholamine receptor activation are numerous and complex, only general themes related to these responses are presented here.
پاسخهای فیزیولوژیکی ناشی از تحریک گیرنده نه تنها در بین گیرندهها، بلکه برای هر گیرنده خاص، بسته به نوع سلول عصبی درگیر، متفاوت است. پدیده دوم به این دلیل رخ میدهد که کانالهای یونی تنظیمشده توسط GPCRها، مولکولهای جداگانهای هستند (همانطور که در فصلهای ۲-۴ توضیح داده شد)، بر خلاف وضعیت گیرندههایی که کانالهای دریچهدار لیگاند هستند، و مولکولهای سیگنالدهنده و کانالهای یونی مختلف که در انواع سلولهای مختلف یافت میشوند. برای مثال، ممکن است در یک نوع سلول مهار یک کانال یونی توسط فسفوریلاسیون پروتئین کیناز A غالب باشد، اما ممکن است در سلول دیگری فعال شدن آن کانال یونی توسط فسفوریلاسیون پروتئین کیناز A غالب باشد بنابراین فعال شدن یک نوع گیرنده منجر به پاسخهای بسیار متفاوت شده است. از آنجایی که پاسخهای فیزیولوژیکی ناشی از فعالسازی گیرنده کاتکول آمین متعدد و پیچیده هستند، تنها موضوعات کلی مرتبط با این پاسخها در اینجا ارائه میشوند.
The electrophysiologic consequences of activation of D1 -like receptors have been extremely difficult to pin down because of conflicting reports. Such inconsistencies likely reflect the heterogeneity of the cell types that have been studied, and also the complex cascades of protein kinases and protein phosphatases that are influenced by D۱ -like receptors and that regulate many types of ion channels. The consequences of D۲ receptor activation appear to be more uniform, and frequently give rise to inhibitory responses, like most Gi /Go -linked receptors, caused by the activation of inwardly rectifying K+ channels (Chapter 4).
پی بردن به پیامدهای الکتروفیزیولوژیک فعال شدن گیرندههای D1 مانند به دلیل گزارشهای متناقض بسیار دشوار است. چنین تناقضاتی احتمالاً منعکس کننده ناهمگنی انواع سلولی است که مورد مطالعه قرار گرفتهاند، و همچنین آبشارهای پیچیده پروتئین کینازها و پروتئین فسفاتازها که تحت تأثیر گیرندههای D1 مانند هستند و بسیاری از انواع کانالهای یونی را تنظیم میکنند. عواقب فعالسازی گیرنده D2 یکنواختتر به نظر میرسد و اغلب منجر به پاسخهای بازدارنده میشود، مانند اکثر گیرندههای مرتبط با Gi/Go، که ناشی از فعالسازی کانالهای +K اصلاحکننده داخلی است (فصل ۴).
β-ARs (6-13), coupled to Gs, lead to the activation of adenylyl cyclase, the synthesis of cAMP, and the activation of protein kinase A (Chapter 4). Such activation in turn leads to excitatory or inhibitory effects in neurons, depending on the protein kinase A substrates expressed in the particular cell type. In addition, cAMP can, independently of protein kinase A, activate cyclic nucleotide-gated channels called HCN (hyperpolarization- and cyclic nucleotide-activated) channels (Chapter 2). In the cerebral cortex and hippocampus, β-AR activation facilitates the excitation of pyramidal cells by blocking the activity of a Ca۲+– activated K+ channel. In contrast, in cardiac muscle, β-AR activation leads to the phosphorylation and activation of voltage-gated Ca۲+ channels, representing the mechanism by which NE released from sympathetic neurons and circulating E released from the adrenal medulla increase the force and rate of cardiac contraction.
گیرندههای بتا آدرنرژیک (۶-۱۳)، همراه با Gs، منجر به فعال شدن آدنیلیل سیکلاز، سنتز cAMP و فعال شدن پروتئین کیناز A میشوند (فصل ۴). چنین فعال سازی به نوبه خود منجر به اثرات تحریکی یا بازدارنده در نورونها میشود که بستگی به سوبستراهای پروتئین کیناز A بیان شده در آن نوع سلولی خاص دارد. علاوه بر این، cAMP میتواند مستقل از پروتئین کیناز A، کانالهای دریچه دار نوکلئوتیدی حلقوی به نام کانالهای HCN (هیپرپلاریزاسیون و فعالشده با نوکلئوتید حلقوی) را فعال کند (فصل ۲). در قشر مغز و هیپوکامپ، فعالسازی گیرندههای بتا آدرنرژیک با مسدود کردن فعالیت کانال +K فعالشده توسط +Ca۲ تحریک سلولهای هرمی را تسهیل میکند. حال آنکه، در عضله قلب، فعالسازی گیرندههای بتا آدرنرژیک منجر به فسفوریلاسیون و فعالسازی کانالهای +Ca۲ وابسته به ولتاژ میشود، که نشاندهنده مکانیسمی است که توسط آن NE آزاد شده از نورونهای سمپاتیک و اپینفرین آزاد شده از بخش مرکزی فوق کلیه، نیرو و سرعت انقباض قلبی را افزایش میدهد.
6-۱۳ Model of a β-adrenergic receptor (β-AR). This crystal structure of the receptor color codes the seven transmembrane domains characteristic of all GPCRs. (Reproduced from http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Beta-2_adrenergic_receptor.png.)
۶-۱۳ مدل گیرنده بتا آدرنرژیک (β-AR). رنگ این ساختار کریستالی گیرنده کد کننده هفت دُمین گذرنده از غشا است که مشخصه همه GPCRها است. (بازنشر از http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Beta-2_adrenergic receptor.png.)
The activation of α۱ receptors by means of Gq coupling triggers the phosphatidylinositol cascade, which can have multiple effects on neuronal excitability. In contrast, the activation of ɑ۲ receptors, typically through Gi coupling, causes inhibitory responses in many cells; indeed ɑ۲ receptors serve as autoreceptors on NE neurons as stated earlier.
فعال شدن گیرندههای α۱ با استفاده از جفت شدن با Gq باعث ایجاد آبشار فسفاتیدیل اینوزیتول میشود که میتواند اثرات متعددی بر تحریک پذیری عصبی داشته باشد. حال آنکه فعال شدن گیرندههای ɑ۲، به طور معمول از طریق جفت شدن با Gi باعث پاسخهای مهاری در بسیاری از سلولها میشود. همان طور که قبلاً گفته شد، گیرندههای ɑ۲ به عنوان اتورسپتور روی نورونهای NE عمل میکنند.
The brain and certain peripheral tissues also express receptors for so-called “trace amines,” which refer to endogenous amines (eg, tryptamine) that are structurally related to catecholamines and present in mammalian brain at extremely low levels. Trace amines can activate trace amine-associated receptors (TAARs) that are G protein-coupled. There is some evidence that amphetamine and related drugs can bind to TAARS; however, the functional importance of trace amines and TAARS remains unknown.
مغز و بافتهای محیطی خاص نیز گیرندههایی را برای آمینهایی موسوم به «آمینهای کمیاب» بیان میکنند که به آمینهای درونزا (مثلاً تریپتامین) اشاره دارد که از نظر ساختاری با کاتکول آمینها مرتبط هستند و در مغز پستانداران در سطوح بسیار پایین وجود دارند. آمینهای کمیاب میتوانند گیرندههای مرتبط با آمینهای کمیاب (TAARs) را فعال کنند این گیرندهها با پروتئین G جفت شدهاند. شواهدی وجود دارد که نشان میدهد آمفتامین و داروهای مرتبط میتوانند به TAARs متصل شوند. با این حال، اهمیت عملکردی آمینهای کمیاب و TAARs ناشناخته باقی مانده است.
Serotonin receptors: There are 13 known human 5HT receptors (6-5), 12 of which are GPCRs and 1, the 5HT3 receptor, is ionotropic. Activation of the 5HT3 receptor by 5HT opens a nonselective cation channel and triggers a rapid, transient depolarizing current that is carried by Na+ and K+. Like the nicotinic cholinergic and GABAA receptors, 5HT3 receptors are pentamers with subunits arrayed around a central pore. Several variants of the 5HT3 have been reported, but little is known about their differing functions and pharmacology.
گیرندههای سروتونین: در انسان ۱۳ گیرنده 5HT شناخته شده (۶-۵) وجود دارد که ۱۲ تای آنها GPCR و ۱ گیرنده (5HT3)، یونوتروپیک است. فعال شدن گیرنده 5HT3 توسط 5HT یک کانال کاتیونی غیرانتخابی را باز میکند و یک جریان دپلاریزاسیون سریع و گذرا را ایجاد میکند که توسط +Na و +K انتقال میدهند. مانند گیرندههای نیکوتین کولینرژیک و گاباآ، گیرندههای 5HT3 پنتامرهایی با زیر واحدهایی هستند که در اطراف یک منفذ مرکزی قرار گرفته اند. انواع مختلفی از 5HT3 گزارش شده است، اما اطلاعات کمیدر مورد عملکردها و فارماکولوژی متفاوت آنها وجود دارد.
۶-۵ The Serotonergic Receptor Family
۶-۵ خانواده گیرندههای سروتونرژیک
DMT, N, N-diethylamine, MCPP, metackleghenylpiperazine
1Historically, the nomenclature of 5HT receptors was complicated because so many subtypes were cloned. Represented in the table is the currently accepted nomenclature.
2mRNA expression has been determined for some subtypes in rat brain and may differ from patterns of expression in human brain.
3Other examples include lysergic acid (LSD), psilocybin, and mescaline.
4Fenfluramine has weak agonist activity at the 5HT, receptor, but an active metabolite, norfenfluramine, is a potent full agonist.
5Multiple isoforms of this receptor have been described.
6 A related 5HT5A receptor is expressed in rodents, but is not found in humans.
DMT مخفف N ،N-دی اتیلامین، MCPP، متاکلگنیل پیپرازین
۱ از منظر تاریخی، نامگذاری گیرندههای 5HT یک چالش بود، زیرا بسیاری از زیرگروهها مشابه بودند. نامگذاری پذیرفته شدهٔ حال حاضر در جدول نشان داده شده است.
۲ بیان mRNA برای برخی از زیرگروهها در مغز موش تعیین شده است و ممکن است با الگوهای بیان در مغز انسان متفاوت باشد.
۳ نمونههای دیگر عبارتند از اسید لیسرژیک (LSD)، سیلوسایبین و مسکالین.
۴ فن فلورامین دارای فعالیت آگونیست ضعیفی در گیرنده 5HT است، اما یک متابولیت فعال، نورفن فلورامین، یک آگونیست کامل قوی است.
۵ ایزوفرم چندگانه این گیرنده شرح داده شده است.
۶ گیرنده 5HT5A خانواده A در جوندگان بیان میشود، اما در انسان یافت نشده است.
5HT1A receptors function as somatodendritic autoreceptors because they reside on the cell bodies and dendrites of 5HT neurons; their activation reduces cell firing and inhibits the synthesis and release of 5HT. The activation of serotonergic autoreceptors expressed on presynaptic nerve terminals, 5HT1B and 5HT1D receptors, decreases local synthesis and release of transmitter. 5HT1A, 5HT1B, and 5HT1D receptors are highly homologous, and signal by coupling to the inhibitory G protein, Gi. It is believed that their inhibitory effects on serotonergic neurons, like those of other Gi -linked receptors, are mediated by the activation of inwardly rectifying K+ channels, the inhibition of voltage-gated Ca2+ channels, and the inhibition of adenylyl cyclase. The actions of these autoreceptors are represented in 6-14. These various 5HT receptors are also expressed on nonserotonergic neurons where they mediate the postsynaptic actions of the neurotransmitter.
گیرندههای 5HT1A بهعنوان اتورسپتور سوماتودندریتیک عمل میکنند، زیرا روی جسم سلولی و دندریتهای نورونهای 5HT قرار دارند. فعال شدن آنها شلیک سلولی را کاهش میدهد و از سنتز و آزادسازی 5HT جلوگیری میکند. فعال شدن اتورسپتورهای سروتونرژیک بیان شده در پایانههای عصبی پیش سیناپسی (گیرندههای 5HT1B و 5HT1D) سنتز موضعی و آزادسازی ترانسمیتر را کاهش میدهد. گیرندههای 5HT1A ،5HT1B و 5HT1D بسیار مشابه هستند و با جفت شدن به پروتئین مهار کننده G یعنی Gi سیگنال میدهند. اعتقاد بر این است که اثرات مهاری آنها بر نورونهای سروتونرژیک، مانند سایر گیرندههای مرتبط با Giهاست یعنی با فعالسازی کانالهای پتاسیمی یک طرفه داخلی، مهار کانالهای دریچهدار و وابسته به ولتاژ کلسیمی و مهار آدنیلیل سیکلاز انجام میشود. اعمال این اتورسپتورها در ۶-۱۴ نشان داده شده است. این گیرندههای مختلف 5HT همچنین بر روی نورونهای غیرسروتونرژیک بیان میشوند که در آن اعمال پس سیناپسی انتقالدهنده عصبی را میانجیگری میکنند.
6-۱۴ Serotonergic autoreceptors. The 5HT1A receptor is a somatodendritic autoreceptor. It resides on cell bodies and dendrites and regulates not only cell firing and therefore release of serotonin but also serotonin synthesis, by influencing second messenger systems that regulate tryptophan hydroxylase. The 5HT 1B/1D receptors are localized on presynaptic terminals and regulate the synthesis and release of serotonin.
۶-۱۴ اتورسپتورهای سروتونرژیک. گیرنده 5HT1A یک اتورسپتور سوماتودندریتیک است. این گیرنده روی جسم سلولی و دندریتها قرار دارد و نه تنها شلیک سلولی و در نتیجه آزادسازی سروتونین تنظیم میکنند بلکه با تأثیر بر سیستمهای پیامرسان دوم که تریپتوفان هیدروکسیلاز را تنظیم میکنند، سنتز سروتونین را نیز تنظیم میکنند. گیرندههای 5HT 1B/1D در پایانههای پیش سیناپسی قرار دارند و سنتز و آزادسازی سروتونین را تنظیم میکنند.
Pharmacology of serotonin receptors: Extensive attention has been given to the development of agents that selectively target individual 5HT receptors either as probes of neural function or as putative drugs. Partial 5HT1A receptor agonists, for example, buspirone and gepirone, have been used to treat generalized anxiety disorder (GAD). They lack the risks of dependence, sedation, or abuse that characterize benzodiazepines, but exhibit only modest efficacy (Chapter 15). Sumatriptan and a large number of related triptan drugs, which activate 5HT1D receptors, are important treatments for migraine headaches (Chapter 20). Clozapine, and many second-generation antipsychotic drugs, such as risperidone and olanzapine, are antagonists at 5HT2A receptors in addition to their D۲ antagonist properties. As stated earlier, 5HT2A receptor antagonism appears to counteract some of the risk of Parkinson-like side effects caused by D۲ receptor antagonism that is required for their therapeutic effects. Hopes that 5HT2A receptor antagonism also contributes to the therapeutic effects of antipsychotic drugs have not been borne out. The idea that 5HT2A receptor blockade might be antipsychotic derived partly from the observation that the hallucinogens, sometimes also described as “psychedelic drugs,” are partial agonists at 5HT2A receptors (6-3). As was mentioned above, 5HT3 antagonists, such as ondansetron and granisetron, are effective antiemetics that lack the Parkinson-like side effects of D۲ receptor antagonists. There is great interest in the therapeutic potential of drugs that activate or inhibit the other 5HT receptor subtypes, for example, 5HT2c agonists as antiobesity drugs (Chapter 10) or 5HT۴ agonists as antidepressants (Chapter 15), but clinical experience with most of these molecules remains in early stages.
فارماکولوژی گیرندههای سروتونین: توجه گسترده ای به توسعه عواملی داده شده است که به طور انتخابی گیرندههای منخصر به فرد 5HT را به عنوان بررسیهای عملکرد عصبی یا به عنوان داروهای احتمالی مورد هدف قرار میدهند. آگونیستهای جزئی گیرنده 5HT1A، به عنوان مثال، بوسپیرون و ژپیرون، برای درمان اختلال اضطراب فراگیر (GAD) استفاده شده است. آنها فاقد ویژگیهای بارز بنزودیازپینها یعنی خطرات وابستگی، آرام بخش یا سوء مصرفی هستند، اما اثربخشی متوسطی از خود نشان میدهند (فصل ۱۵). سوماتریپتان و تعداد زیادی از داروهای تریپتان مرتبط، که گیرندههای 5HT1D را فعال میکنند، درمانهای مهمی برای سردردهای میگرنی هستند (فصل ۲۰). کلوزاپین، و بسیاری از داروهای ضد روان پریشی نسل دوم، مانند ریسپریدون و اولانزاپین، علاوه بر خواص آنتاگونیستی D۲، در گیرندههای 5HT2A آنتاگونیست هستند. همانطور که قبلاً گفته شد، به نظر میرسد آنتاگونیستی گیرنده 5HT2A با برخی از خطرات جانبی مشابه پارکینسون ناشی از آنتاگونیستی گیرنده D۲ که برای اثرات درمانی آنها لازم است، مقابله میکند. گرچه اثبات نشده است اما امید است که آنتاگونیستی گیرنده 5HT2A نیز به اثرات درمانی داروهای ضد روان پریشی کمک کند. این ایده که مسدودی گیرنده 5HT2A ممکن است ضد روان پریشی باشد، تا حدی از این مشاهدات ناشی میشود که توهم زاها، که گاهی اوقات به عنوان «داروهای روانگردان» نیز توصیف میشوند، آگونیستهای جزئی در گیرندههای 5HT2A هستند (۶-۳). همانطور که در بالا ذکر شد، آنتاگونیستهای 5HT۳، مانند اندانسترون و گرانیسترون، ضد استفراغ موثری هستند که فاقد عوارض جانبی شبه پارکینسونی آنتاگونیستهای گیرنده D۲ هستند. علاقه زیادی به پتانسیل درمانی داروهایی وجود دارد که سایر زیرگروههای گیرنده 5HT را فعال یا مهار میکنند، به عنوان مثال، آگونیستهای 5HT2c به عنوان داروهای ضد چاقی (فصل ۱۰) یا آگونیستهای 5HT۴ به عنوان داروهای ضد افسردگی (فصل ۱۵)، اما تجربه بالینی با اکثر این مولکول ها در مراحل اولیه باقی مانده است.
۶-۳ Hallucinogens
۶-۳ توهم زا
Hallucinogens, also called psychedelic drugs, are most notable for altering perception. The first scientifically characterized hallucinogen is the indolamine D-lysergic acid diethylamide (LSD; “acid”; see figure). However, others such as mescaline (from the peyote cactus) and psilocybin (from psilocybin mushrooms) have been used in non-Western religious ceremonies and herbal medicine well before such drugs were chemically synthesized. Aside from LSD and psilocybin, another indolamine hallucinogen is N, N -dimethylamine (DMT). Phenethylamine hallucinogens include mescaline and dimethoxymethylamphetamine (DOM).
مواد توهم زا که داروهای روانگردان نیز نامیده میشوند، برای تغییر ادراک قابل توجه هستند. اولین توهم زا که از نظر علمی مشخص شده است ایندولامین دی-لایزرژیک اسید دی اتیل آمید است (LSD؛ «اسید»؛ شکل را ببینید). با این حال، داروهای دیگری مانند مسکالین (از کاکتوس پیوت) و سیلوسایبین (از قارچ سیلوسایبین) در مراسم مذهبی غیرغربی و طب گیاهی بسیار قبل از سنتز شیمیایی این داروها استفاده شده اند. به غیر از LSD و سیلوسایبین، توهمزای دیگر ایندولامین ان، ان- دیمتیلآمین (DMT) است. توهم زاهای فن اتیل آمین شامل مسکالین و دی متوکسی متیل آمفتامین (DOM) است.
[گویا منظور نویسنده از N, N -dimethylamine (DMT). دی متیل تریپتامین N,N-dimethyltryptamine (DMT) است.]
Altered perceptions include illusions and hallucinations. These are most commonly visual, but can occur in any sensory modality. In addition, the drugs can cause synesthesia, in which stimulation of one sensory modality can produce experiences in another (eg, “hearing colors” or “tasting sounds”). Hallucinogens also produce cognitive effects, such as dissociation or depersonalization, and emotional effects, which can range from an experience of pleasant intoxication to severe anxiety.
ادراکات تغییر یافته شامل هالوسینیشن و ایلوژن است. اینها معمولاً بصری هستند، اما میتوانند در هر مدالیته (محرک) حسی رخ دهند. علاوه بر این، داروها میتوانند باعث ایجاد سینستزی (هم حسی) شوند، که در آن تحریک یک مدالیته حسی میتواند تجربیاتی را در دیگر حسها ایجاد کند (به عنوان مثال،«شنیدن رنگها» یا «چشیدن صداها»). مواد توهم زا همچنین اثرات شناختی مانند گسستگی یا مسخ شخصیت و اثرات عاطفی ایجاد میکنند که میتواند از تجربه مسمومیت خوشایند تا اضطراب شدید متغیر باشد.
[انجمن روانشناسی آمریکا(APA): نوعی سینستزی که در آن احساس رنگ هنگام شنیدن صداها احساس می شود. آواشناسی نیز نامیده می شود. فرهنگ جامع روانپزشکی(CDP): این پدیده را معمولا یک اختلال توهمی تلقی می کنند که با احساس رنگ بهنگام شنیدن اصوات مشخص است. یک بیمار اسکیزوفرنیک می گفت که مردم با او رنگی صحبت می کنند و منظورش این بود که با شنیدن صداها رنگ هایی را می دیده است.
ویکی پدیا انگلیسی (wikipedia): یک پدیده ادراکی است که در آن تحریک یک مسیر حسی یا شناختی منجر به تجربیات غیرارادی در یک مسیر حسی یا شناختی دوم می شود. افرادی که سابقه مادام العمر چنین تجربیاتی را گزارش می کنند به عنوان سینستت شناخته می شوند. آگاهی از ادراکات سیناستتیک از فردی به فرد دیگر متفاوت است.]
LSD is a nonselective serotonin receptor agonist; however, its effects and those of all other hallucinogenic drugs on sensory perception are mediated through partial agonism of 5HT2A receptors. There are reports that hallucinogens cause unique behavioral effects, compared with nonhallucinogenic 5HT2A acting drugs, through ligand-directed or biased signaling where they target distinct intracellular signaling cascades (Chapter 1). Hallucinogens produce their sensory effects because of the dense innervation of the cerebral cortex, including sensory cortex, by serotonin fibers and high levels of expression of 5HT2A receptors in these regions (see 6-10). Under normal circumstances, serotonin modulates sensory processing and attention in response to changes in the levels of arousal and to environmental stimuli.
LSD یک آگونیست غیرانتخابی گیرنده سروتونین است. با این حال، اثرات آن و سایر داروهای توهمزا بر ادراک حسی از طریق آگونیسم جزئی گیرندههای 5HT2A انجام میشود. گزارشهایی وجود دارد که توهمزاها در مقایسه با داروهای غیرتوهمزای عامل 5HT2A، از طریق سیگنالدهی هدایتشده یا بایاس، اثرات رفتاری منحصربهفردی ایجاد میکنند که در آن آبشارهای سیگنالدهی درون سلولی مشخصی را هدف قرار میدهند (فصل ۱). توهم زاها اثرات حسی خود را به دلیل عصب دهی متراکم قشر مغز، از جمله قشر حسی، توسط فیبرهای سروتونین و سطوح بالای بیان گیرندههای 5HT2A در این نواحی ایجاد میکنند (به ۶-۱۰ مراجعه کنید). در شرایط عادی، سروتونین پردازش حسی و توجه را در پاسخ به تغییرات در سطوح برانگیختگی و محرکهای محیطی تعدیل میکند.
LSD and other hallucinogens were tested as potential therapeutic agents for a range of disorders including schizophrenia and drug addiction (eg, alcoholism). Given their potent effects, blinding was not possible in clinical trials design. In any case, efficacy was not convincingly demonstrated. Some hallucinogens have been tried as adjuncts to psychotherapy, but it has been difficult to study them given their illegal status in most countries.
LSD و سایر مواد توهم زا به عنوان عوامل درمانی بالقوه برای طیف وسیعی از اختلالات از جمله اسکیزوفرنی و اعتیاد به مواد مخدر (به عنوان مثال، اعتیاد به الکل) مورد آزمایش قرار گرفتند. با توجه به اثرات قوی آنها، کورسازی در طراحی کارآزماییهای بالینی امکان پذیر نبود. در هر صورت، اثربخشی به طور قانع کننده ای نشان داده نشد. برخی از توهم زاها به عنوان مکمل روان درمانی آزمایش شده اند، اما با توجه به وضعیت غیرقانونی بودن این مواد مطالعه آنها در بیشتر کشورها دشوار بوده است.
Alternative signaling cascades Studies over the past decade have shown that the activation of GPCRs leads to the stimulation of so-called alternative signaling cascades mediated, not by G proteins, but by a family of proteins called arrestins (or β-arrestins based on their initial description in conjunction with the β-AR). Early studies showed that the phosphorylation of the β-AR, bound by ligand, by G protein receptor kinases (GRKS) triggers the recruitment of β-arrestin, which then mediates downregulation of the receptor (Chapter 4) via its internalization (6-15). More recently, however, such recruitment of β-arrestin has been shown to activate several additional signaling cascades, including MAP-kinase and Ca2+ pathways. Interestingly, receptor agonists can differ in their ability to activate “canonical” (G protein-mediated) versus “noncanonical” (B-arrestin-mediated) pathways-a phenomenon referred to as ligand-directed or biased signaling and such diversity of signaling has been documented for many types of GPCRs. An example of biased signaling at DA receptors, which might be relevant to antipsychotic drug action, is discussed in Chapter 17.
مطالعات آبشارهای سیگنالینگ جایگزین، در دهه گذشته نشان داده اند که فعال شدن GPCRها منجر به تحریک به اصطلاح آبشارهای سیگنالینگ جایگزین میشود. این مسئله توسط پروتئینهای G انجام نمیشود، بلکه توسط خانواده ای از پروتئینها به نام آرستینها (یا بتا-ارستینها بر اساس توصیف اولیه آنها در رابطه با گیرنده بتا آدرنرژیک) انجام میشود. مطالعات اولیه نشان داد که فسفوریلاسیون گیرنده بتا آدرنرژیک، متصل شده به لیگاند، توسط کینازهای گیرنده پروتئین جی (GRKS) باعث به کارگیری بتا-ارستین میشود، که سپس از طریق درونی سازی (۶-۱۵) سبب سرکوب آن گیرنده میشوند (فصل ۴). با این حال، اخیراً نشان داده شده است که چنین استفاده از B-arrestin چندین آبشار سیگنالینگ اضافی را فعال میکند، از جمله مسیرهای MAP-kinase و +Ca۲. جالب توجه است، توانایی آگونیستهای گیرنده میتواند برای فعال کردن مسیرهای «متعارف» (با واسطه پروتئین G) در مقابل مسیرهای «غیر متعارف» (با واسطه B-arrestin) متفاوت باشد – پدیده ای که به عنوان سیگنال دهی جانبدارانه یا لیگاند سمت و سویافته شناخته میشود و چنین تنوعی از سیگنال دهی برای بسیاری از انواع GPCRها مستند شده است. نمونه ای از سیگنال دهی جانبدارانه در گیرندههای DA، که ممکن است به عملکرد داروهای ضد روان پریشی مرتبط باشد، در فصل ۱۷ مورد بحث قرار گرفته است.
۶-۱۵ Receptor trafficking. G protein-coupled receptor trafficking involves a series of molecular events after ligand binding takes place (step 1). Phosphorylation of the ligand-bound receptor occurs (step 2); arrestin then binds to the phosphorylated receptor-ligand complex (step 3). Bound arrestin complexes with clathrin lattices to bring about receptor sequestration in clathrin-coated pits and internalization by means of a dynamin-mediated process (step 4). After the receptor is internalized in a vesicle, acidification alters its conformation and triggers the release of the ligand (step 5). The receptor is dephosphorylated before it is recycled to the cell membrane (step 6).
۶-۱۵ قاچاق گیرنده. قاچاق گیرنده جفت شده با پروتئین G شامل یک سری رویدادهای مولکولی پس از اتصال لیگاند میشود (مرحله ۱). فسفوریلاسیون گیرنده متصل به لیگاند رخ میدهد (مرحله ۲). سپس آرستین به کمپلکس گیرنده لیگاند فسفریله شده متصل میشود (مرحله ۳). کمپلکسهای آرستین را با شبکههای کلاترین متصل میکند تا جداسازی گیرنده را در چالههای پوششدهی شده با کلاترین و درونیسازی با استفاده از یک فرآیند با واسطه دینامین ایجاد کند (مرحله ۴). پس از اینکه گیرنده در یک وزیکول درونی شد، اسیدی شدن ساختار آن را تغییر میدهد و باعث آزاد شدن لیگاند میشود (مرحله ۵). گیرنده قبل از این که به غشای سلولی واگردانده شود دفسفریله میشود (مرحله ۶).
CV استاد گرانقدر آقای دکتر علی شهبازی