مبانی علوم اعصاب اریک کندل؛ درد؛ گیرنده های درد حرارتی، مکانیکی و چند وجهی

طبق تعریف انجمن بین‌المللی مطالعه درد (International Association for the Study of Pain)، درد (Pain) یک حس ناخوشایند (Unpleasant Sensation) و تجربه عاطفی (Emotional Experience) است که با آسیب واقعی یا بالقوه بافت (Actual or Potential Tissue Damage) مرتبط بوده یا بر اساس چنین آسیبی توصیف می‌شود. سوزن‌سوزن شدن (Pricking)، سوزش (Burning)، درد مبهم یا تیرکشنده (Aching)، گزش (Stinging) و حالت زخم‌مانند یا حساسیت (Soreness) از جمله متمایزترین حالت‌های حسی (Sensory Modalities) هستند. همانند سایر حالت‌های حسی-پیکری (Somatosensory Modalities) شامل لمس (Touch)، فشار (Pressure) و حس موقعیت (Position Sense)، درد نقش یک عملکرد محافظتی (Protective Function) مهم را ایفا می‌کند و ما را از آسیب‌هایی که نیاز به اجتناب (Evasion) یا درمان (Treatment) دارند، آگاه می‌سازد. در کودکانی که با عدم حساسیت به درد (Insensitivity to Pain) متولد می‌شوند، آسیب‌های شدید اغلب بدون توجه باقی می‌مانند و می‌توانند منجر به آسیب دائمی بافت (Permanent Tissue Damage) شوند. با این حال، درد برخلاف سایر حالت‌های حسی-پیکری (Somatosensory Modalities) یا بینایی (Vision)، شنوایی (Hearing) و بویایی (Smell)، دارای یک کیفیت فوری و ابتدایی (Urgent and Primitive Quality) است و یک مؤلفه عاطفی قدرتمند (Powerful Emotional Component) را در خود دارد.

درک درد (perception of pain) امری ذهنی (subjective) است و تحت تأثیر عوامل متعددی قرار دارد. یک محرک حسی (sensory stimulus) یکسان می‌تواند پاسخ‌های کاملاً متفاوتی را در یک فرد تحت شرایط مختلف ایجاد کند. به عنوان مثال، بسیاری از سربازان زخمی (wounded soldiers) تا زمانی که از میدان نبرد (battlefield) خارج نشده‌اند، درد را احساس نمی‌کنند؛ ورزشکاران آسیب‌دیده اغلب تا پایان بازی از درد آگاه نمی‌شوند. به بیان ساده، هیچ محرک صرفاً دردناک (purely “painful” stimulus) وجود ندارد که همواره باعث درک درد (perception of pain) در همه افراد شود. تنوع درک درد، نمونه‌ای دیگر از اصلی است که در فصل‌های پیشین مشاهده کرده‌ایم: درد بیان مستقیم (direct expression) یک رویداد حسی (sensory event) نیست، بلکه محصول پردازش پیچیده در مغز (brain) از انواع سیگنال‌های عصبی (neural signals) است.

وقتی درد (pain) تجربه می‌شود، می‌تواند حاد (acute)، مداوم (persistent) یا در موارد شدید، مزمن (chronic) باشد. درد مداوم (persistent pain) مشخصه بسیاری از شرایط بالینی (clinical conditions) است و معمولاً دلیل مراجعه بیماران به پزشک (medical attention/physician) می‌باشد. در مقابل، درد مزمن (chronic pain) به نظر نمی‌رسد که هیچ هدف مفیدی (useful purpose) داشته باشد؛ بلکه تنها بیماران را دچار رنج و ناراحتی می‌کند. ماهیت بسیار فردی و ذهنی درد (highly individual and subjective nature of pain) یکی از عواملی است که تعریف عینی (objectively) و درمان بالینی (clinically) آن را به شدت دشوار می‌سازد.

در این فصل، فرآیندهای عصبی (neural processes) که زیربنای درک درد (underlie the perception of pain) در افراد عادی (normal individuals) هستند را مورد بررسی قرار می‌دهیم و منشأ (origins) برخی از حالت‌های غیرطبیعی درد (abnormal pain states) که به صورت بالینی (clinically) با آنها مواجه می‌شویم را توضیح می‌دهیم.

عوامل آسیب‌زا، گیرنده‌های درد حرارتی، مکانیکی و چندوجهی را فعال می‌کنند

(Noxious Insults Activate Thermal, Mechanical, and Polymodal Nociceptors) 

بسیاری از اندام‌های پیرامونی (peripheral organs)، از جمله پوست (skin) و ساختارهای زیرپوستی (subcutaneous structures) مانند مفاصل (joints) و عضلات (muscles) دارای گیرنده‌های حسی تخصصی (specialized sensory receptors) هستند که توسط عوامل آسیب‌زا (noxious insults) فعال می‌شوند. برخلاف گیرنده‌های حسی-پیکری تخصصی (specialized somatosensory receptors) برای لمس سبک (light touch) و فشار (pressure)، اکثر این گیرنده‌های درد (nociceptors) صرفاً انتهای عصبی آزاد (free nerve endings) نورون‌های حسی اولیه (primary sensory neurons) هستند. سه دسته اصلی گیرنده‌های درد (main classes of nociceptors) وجود دارد: حرارتی (thermal)، مکانیکی (mechanical) و چندوجهی (polymodal)، و همچنین یک دسته چهارم مرموز (enigmatic fourth class) به نام گیرنده‌های درد خاموش (silent nociceptors) که هنوز به طور کامل شناخته نشده‌اند.

گیرنده‌های درد حرارتی (thermal nociceptors) توسط دمای شدید (extremes in temperature)، معمولاً بالاتر از ۴۵ درجه سانتی‌گراد (۱۱۵ درجه فارنهایت) یا پایین‌تر از ۵ درجه سانتی‌گراد (۴۱ درجه فارنهایت) فعال می‌شوند. این گیرنده‌ها (nociceptors) شامل پایانه‌های محیطی (peripheral endings) آکسون‌های Aδ با قطر کوچک و میلین نازک (small-diameter, thinly myelinated Aδ axons) هستند که پتانسیل‌های عمل (action potentials) را با سرعت ۵ تا ۳۰ متر بر ثانیه هدایت می‌کنند، و همچنین آکسون‌های فیبر C بدون میلین (unmyelinated C-fiber axons) که با سرعت کمتر از ۱.۰ متر بر ثانیه هدایت می‌شوند (شکل ۲۰-۱A).

گیرنده‌های درد مکانیکی (mechanical nociceptors) به طور بهینه توسط فشار شدید (intense pressure) اعمال شده بر پوست (skin) فعال می‌شوند و آنها نیز انتهای آکسون‌های Ad با میلین نازک (thinly myelinated Ad axons) هستند. گیرنده‌های درد چندوجهی (polymodal nociceptors) می‌توانند توسط محرک‌های مکانیکی، شیمیایی یا حرارتی با شدت بالا (high-intensity mechanical, chemical, or thermal stimuli)، چه گرم (hot) و چه سرد (cold)، فعال شوند. این دسته از گیرنده‌های درد (class of nociceptors) عمدتاً از فیبرهای C بدون میلین (unmyelinated C fibers) تشکیل شده‌اند (شکل ۲۰-۱A).

شکل ۲۰-۱ (Figure 20-1) انتشار پتانسیل‌های عمل (propagation of action potentials) در دسته‌های مختلف فیبرهای دردزا (different classes of nociceptive fibers).

A. سرعت هدایت پتانسیل‌های عمل (action potentials) تابع قطر مقطع عرضی هر فیبر (cross-sectional diameter of each fiber) است. قله‌های موج (wave peaks) در شکل به ترتیب زمان تأخیر (latency) و به صورت حروف الفبا برچسب‌گذاری شده‌اند. اولین قله و زیربخش‌های آن (first peak and its subdivisions) مجموع فعالیت الکتریکی فیبرهای A میلین‌دار (summed electrical activity of myelinated A fibers) را نشان می‌دهد. یک انحراف تأخیری با هدایت آهسته (delayed, slowly conducting deflection) نمایانگر مجموع پتانسیل‌های عمل فیبرهای C بدون میلین (summed action potentials of unmyelinated C fibers) است. پتانسیل عمل مرکب فیبرهای A (compound action potential of A fibers) بر روی پایه زمانی سریع‌تر (faster time-base) نمایش داده شده است تا مجموع پتانسیل‌های عمل چندین فیبر (summation of the action potentials of several fibers) را نشان دهد. (اقتباس شده با اجازه از Perl 2007. حق چاپ © 2007 Springer Nature.)

B. درد اول و دوم (first and second pain) به ترتیب توسط فیبرهای A دلتا (A delta fibers) و فیبرهای C (C fibers) منتقل می‌شوند. (اقتباس شده با اجازه از Fields 1987.)

این سه دسته از گیرنده‌های درد (classes of nociceptors) به طور گسترده در پوست (skin) و بافت‌های عمیق (deep tissues) توزیع شده‌اند و اغلب هم‌زمان فعال (co-activated) می‌شوند. وقتی چکشی (hammer) به انگشت شست (thumb) شما برخورد می‌کند، ابتدا درد تیز (sharp pain) یا «درد اول» (first pain) را احساس می‌کنید و به دنبال آن درد طولانی‌تر و گاهی سوزشی (prolonged aching and sometimes burning pain) یا «درد دوم» (second pain) ایجاد می‌شود (شکل ۲۰-۱B). درد تیز سریع (fast sharp pain) توسط فیبرهای Aδ (Aδ fibers) منتقل می‌شود که اطلاعات را از گیرنده‌های درد حرارتی و مکانیکی آسیب‌دیده (damaged thermal and mechanical nociceptors) حمل می‌کنند. درد مبهم آهسته (slow dull pain) توسط فیبرهای C (C fibers) منتقل می‌شود که سیگنال‌ها را از گیرنده‌های درد چندوجهی (polymodal nociceptors) انتقال می‌دهند.

گیرنده‌های درد خاموش (silent nociceptors) در احشاء (viscera) یافت می‌شوند. این دسته از گیرنده‌ها (class of receptors) معمولاً توسط تحریک مضر (noxious stimulation) فعال نمی‌شوند؛ بلکه التهاب (inflammation) و عوامل شیمیایی مختلف (various chemical agents) به طور چشمگیری آستانه تحریک آنها (firing threshold) را کاهش می‌دهند. فعال شدن این گیرنده‌ها (their activation) تصور می‌شود که به بروز پردردی ثانویه (secondary hyperalgesia) و حساسیت مرکزی (central sensitization) کمک کند، که هر دو از ویژگی‌های برجسته درد مزمن (prominent features of chronic pain) هستند.

محرک‌های مضر (noxious stimuli) انتهای عصبی برهنه آکسون‌های آوران (bare nerve endings of afferent axons) را دپلاریزه (depolarize) می‌کنند و پتانسیل‌های عمل (action potentials) ایجاد می‌کنند که به سمت مراکز عصبی منتشر (propagated centrally) می‌شوند. این فرآیند چگونه رخ می‌دهد؟ غشای گیرنده درد (membrane of the nociceptor) شامل گیرنده‌هایی (receptors) است که انرژی حرارتی (thermal)، مکانیکی (mechanical) یا شیمیایی (chemical) محرک‌های مضر را به پتانسیل الکتریکی دپلاریزه (depolarizing electrical potential) تبدیل می‌کنند. یکی از این پروتئین‌ها عضوی از خانواده بزرگی از کانال‌های یونی پتانسیل گیرنده گذرا (transient receptor potential, TRP ion channels) است. این کانال-گیرنده (receptor-channel) به نام TRPV1 به طور انتخابی توسط نورون‌های درد (nociceptive neurons) بیان می‌شود و واسطه اعمال دردزا (pain-producing actions) کپسایسین (capsaicin)، ماده فعال فلفل تند (hot peppers) و بسیاری از مواد شیمیایی تند دیگر (other pungent chemicals) است. کانال TRPV1 (TRPV1 channel) همچنین توسط محرک‌های حرارتی مضر (noxious thermal stimuli) فعال می‌شود، با آستانه فعال‌سازی (threshold for activation) حدود ۴۵ درجه سانتی‌گراد، دمایی که باعث درد گرمایی (heat pain) می‌شود. نکته مهم این است که جریان‌های غشایی واسطه TRPV1 (TRPV1-mediated membrane currents) با کاهش pH، که از ویژگی‌های محیط شیمیایی التهاب (chemical milieu of inflammation) است، تقویت می‌شوند.

سایر کانال‌های گیرنده (receptor-channels) از خانواده کانال‌های TRP (TRP channel family) توسط گیرنده‌های درد (nociceptors) بیان می‌شوند و زمینه‌ساز درک (underlie the perception) طیف وسیعی از دماها (temperatures)، از سرما (cold) تا گرمای شدید (intense heat) هستند. از جمله کانال‌های مورد توجه TRPM8 است، یک کانال حساس به منتول و سرما (menthol-responsive and cold-sensing channel) که احتمالاً واسطه حساسیت شدید به سرمای (extreme cold hypersensitivity) تولید شده توسط بسیاری از داروهای شیمی‌درمانی (chemotherapeutic drugs) مانند اگزالیپلاتین (oxaliplatin) است. TRPA1 به انواع محرک‌های تحریک‌کننده (irritants)، از روغن خردل (mustard oil) گرفته تا سیر (garlic) و حتی آلاینده‌های هوا (air pollutants) پاسخ می‌دهد (شکل ۲۰-۲). به‌تازگی، خانواده‌ای از مبدل‌های مکانیکی (mechanical transducers) به نام Piezo1 و Piezo2 شرح داده شده است (فصل ۱۸). این کانال‌ها (channels) ممکن است مشارکت‌کننده‌های مهم در حساسیت مکانیکی (important contributors to mechanical hypersensitivity) باشند که از ویژگی‌های برجسته بسیاری از بیماری‌های درد مزمن (prominent feature of many chronic pain conditions) است.

علاوه بر این مجموعه کانال‌های TRP (constellation of TRP channels)، نورون‌های حسی (sensory neurons) بسیاری از گیرنده‌ها و کانال‌های یونی (receptors and ion channels) دیگر را بیان می‌کنند که در انتقال محرک‌های محیطی (transduction of peripheral stimuli) نقش دارند. گیرنده‌های درد (nociceptors) به طور انتخابی کانال‌های ⁺Na وابسته به ولتاژ (voltage-gated Na⁺ channels) مختلفی را بیان می‌کنند که هدف بی‌حس‌کننده‌های موضعی (local anesthetics) هستند و درد (pain) را به طور مؤثر مسدود می‌کنند. (به دندانپزشکی فکر کنید که می‌تواند درد دندان (tooth pain) را به طور کامل از بین ببرد.) گیرنده‌های درد (nociceptors) کانال‌های ⁺Na را بیان می‌کنند که یا حساس (sensitive) یا مقاوم (resistant) به تترودوتوکسین (tetrodotoxin, TTX) هستند. یکی از کانال‌های حساس به TTX (TTX-sensitive channel)، Nav1.7، است. این کانال بخشی از مکانیسم مولکولی کلیدی (key molecular mechanism) در درک درد (perception of pain) در انسان است، همان‌طور که در افراد نادری (rare individuals) که جهش از دست دادن عملکرد (loss-of-function mutation) در ژن SCN9A (SCN9A gene) مربوطه دارند، مشاهده شده است. این افراد نسبت به درد (pain) حساس نیستند (insensitive) اما از نظر سایر عملکردها سالم هستند و پاسخ‌های طبیعی حسی (sensory responses) به لمس (touch)، دما (temperature)، حس عمقی (proprioception)، قلقلک (tickle) و فشار (pressure) نشان می‌دهند. یک دسته دوم جهش‌ها (second class of mutations) در ژن SCN9A (SCN9A gene) منجر به تحریک‌پذیری بیش از حد گیرنده‌های درد (hyperexcitability of nociceptors) می‌شود؛ افراد دارای این جهش‌ها یک بیماری ارثی (inherited condition) به نام اریتروملالژیا (erythromelalgia) را نشان می‌دهند که در آن درد سوزشی شدید و مداوم (intense, ongoing burning pain) در اندام‌ها (extremities) همراه با قرمزی عمیق (profound redness, vasodilation) وجود دارد. از آنجا که Nav1.7 (Nav1.7)، برخلاف بسیاری از کانال‌های ⁺Na وابسته به ولتاژ دیگر (other voltage-gated Na⁺ channels)، در سیستم عصبی مرکزی (central nervous system) یافت نمی‌شود، شرکت‌های داروسازی (pharmaceutical companies) در حال توسعه آنتاگونیست‌هایی (antagonists) هستند که امیدواریم رویکردی جدید (novel approach) برای تنظیم پردازش درد (regulating pain processing) ارائه دهند بدون عوارض جانبی نامطلوب (adverse side effects) که ممکن است با تجویز سیستمیک لیدوکائین (systemic administration of lidocaine) رخ دهد. لیدوکائین تمام زیرگروه‌های کانال‌های ⁺Na وابسته به ولتاژ (subtypes of voltage-gated Na⁺ channels) را مسدود می‌کند.

گیرنده‌های درد (nociceptors) همچنین یک گیرنده پورینرژیک یونوتروپیک (ionotropic purinergic receptor) به نام PTX3 را بیان می‌کنند که توسط آدنوزین تری‌فسفات (adenosine triphosphate, ATP) آزاد شده از سلول‌های محیطی (peripheral cells) پس از آسیب بافتی (tissue damage) فعال می‌شود. علاوه بر این، این گیرنده‌ها اعضای خانواده گیرنده‌های جفت‌شده با پروتئین G مرتبط با Mas (Mas-related G protein-coupled receptor, Mrg) را بیان می‌کنند که توسط لیگاندهای پپتیدی (peptide ligands) فعال می‌شوند و گیرنده‌های درد (nociceptors) را نسبت به سایر مواد شیمیایی آزاد شده در محیط محلی (chemicals released in their local environment) حساس می‌سازند (شکل ۲۰-۷ را ببینید). زیرمجموعه‌هایی از این آوران‌های بدون میلین (unmyelinated afferents) همچنین شامل کانال‌های گیرنده‌ای (receptor-channels) هستند که به انواع مواد تحریک‌کننده خارش (itch-provoking substances)، از جمله هیستامین (histamine) و کلروکین خارش‌زا (chloroquine) پاسخ می‌دهند. بنابراین، این گیرنده‌ها و کانال‌ها (these receptors and channels) اهداف جذاب (attractive targets) برای توسعه داروهای انتخابی (selective drugs) برای نورون‌های حسی (sensory neurons) پاسخگو به درد (pain) و محرک‌های تحریک‌کننده خارش (itch-provoking stimuli) هستند.

فعال شدن کنترل نشده گیرنده‌های درد (nociceptors) با چندین شرایط پاتولوژیک (pathological conditions) مرتبط است. دو حالت درد رایج که ناشی از تغییرات در فعالیت گیرنده‌های درد (nociceptor activity) هستند، آلودینیا (allodynia) و هایپرآلژزیا (hyperalgesia) می‌باشند. بیماران مبتلا به آلودینیا (allodynia) در پاسخ به محرک‌هایی که معمولاً بی‌ضرر هستند، احساس درد می‌کنند: نوازش سبک پوست آفتاب‌سوخته (sunburned skin)، حرکت مفاصل در بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید (rheumatoid arthritis) و حتی عمل برخاستن از رختخواب در صبح پس از یک تمرین شدید. با این وجود، بیماران مبتلا به آلودینیا (allodynia) به طور مداوم درد را تجربه نمی‌کنند؛ در غیاب محرک محیطی (peripheral stimulus)، دردی وجود ندارد. در مقابل، بیماران مبتلا به هایپرآلژزیا (hyperalgesia) – پاسخ اغراق‌آمیز به محرک‌های مضر (noxious stimuli) – معمولاً در غیاب تحریک حسی (sensory stimulation)، درد مداوم را گزارش می‌کنند.

شکل 20-2: کانال‌های یونی پتانسیل گیرنده گذرا (Transient receptor potential) در نورون‌های دردزا (nociceptive neurons).

A. ثبت‌های انجام شده از اووسیت‌های زنوپوس (Xenopus oocytes) که با mRNA کدکننده کانال‌های پتانسیل گیرنده گذرا (transient receptor potential, TRP channels) تزریق شده‌اند، حساسیت حرارتی (thermosensitivity) این کانال‌ها را نشان می‌دهند. دمایی (temperature, centigrade) که در آن یک کانال TRP خاص فعال می‌شود، با انحراف رو به پایین ثبت (downward deflection of the recording) نشان داده شده است. (عکس سمت چپ با اجازه از Erwin Siegel 1987 بازتولید شده است؛ ردپاها در سمت راست با اجازه از Tominaga و Caterina 2004 بازتولید شده‌اند.)

B. پروفایل‌های پاسخ دمایی (temperature response profiles) کانال‌های مختلف TRP بیان‌شده توسط نورون‌های گانگلیون ریشه پشتی (dorsal root ganglion neurons). (اقتباس‌شده با اجازه از Jordt, McKemy, و Julius 2003؛ Dhaka, Viswanath, و Patapoutian 2006.)

C. برادی‌کینین (Bradykinin, BK) به گیرنده‌های متصل به پروتئین G (G protein-coupled receptors) در سطح نورون‌های آوران اولیه (primary afferent neurons) متصل می‌شود تا فسفولیپاز C (phospholipase C, PLC) را فعال کند. این فعال‌سازی منجر به هیدرولیز فسفاتیدیل اینوزیتول بیس‌فسفات غشایی (phosphatidylinositol bisphosphate, PIP2)، تولید اینوزیتول 1،4،5-تری‌فسفات (inositol 1,4,5-trisphosphate, IP3) و آزادسازی ⁺Ca² از ذخایر درون سلولی (intracellular stores) می‌شود. فعال شدن پروتئین کیناز C (protein kinase C, PKC) فعالیت کانال TRP (TRP channel activity) را تنظیم می‌کند. کانال TRPV1 حساس شده و باعث باز شدن کانال و ورود Ca²⁺ (Ca²⁺ influx) می‌شود. (منبع: Bautista et al., 2006)

درد مداوم (persistent pain) را می‌توان به دو دسته کلی تقسیم کرد: درد ناشی از اختلال (nociceptive pain) و درد نوروپاتیک (neuropathic pain). درد ناشی از اختلال (nociceptive pain) در اثر فعال شدن گیرنده‌های درد (nociceptors) در پوست (skin) یا بافت نرم (soft tissue) در پاسخ به آسیب بافتی (tissue injury) ایجاد می‌شود و معمولاً با التهاب (inflammation) همراه است. رگ‌به‌رگ شدن (sprains) و کشیدگی عضلات (strains)، انواع خفیفی از درد ناشی از اختلال (nociceptive pain) ایجاد می‌کنند، در حالی که آرتروز (arthritis) یا توموری (tumor) که به بافت نرم (soft tissue) حمله می‌کند، درد ناشی از اختلال (nociceptive pain) بسیار شدیدتری ایجاد می‌کنند. به طور معمول، درد ناشی از اختلال (nociceptive pain) با داروهای ضدالتهاب غیراستروئیدی (nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs) درمان می‌شود و در صورت شدت بالا، با مواد افیونی (opiates) مانند مورفین (morphine) کنترل می‌گردد.

درد نوروپاتیک (neuropathic pain) ناشی از آسیب مستقیم (direct injury) به اعصاب (nerves) در سیستم عصبی محیطی یا مرکزی (peripheral or central nervous system) است و اغلب با احساس سوزش (burning) یا برق‌گرفتگی (electric sensation) همراه می‌باشد. دردهای نوروپاتیک (neuropathic pains) شامل سندرم درد منطقه‌ای پیچیده (complex regional pain syndrome) است که می‌تواند حتی پس از آسیب بسیار جزئی (very minor damage) به عصب محیطی اندام (limb peripheral nerve) رخ دهد؛ نورالژی پس از هرپس (post-herpetic neuralgia)، درد شدیدی که بسیاری از بیماران پس از دوره‌ای از زونا (shingles) تجربه می‌کنند؛ یا نورالژی تری‌ژمینال (trigeminal neuralgia)، درد شدید و تیرکشنده در صورت (face) که ناشی از یک آسیب‌شناسی هنوز ناشناخته (unknown pathology) در عصب تری‌ژمینال (trigeminal nerve) است. سایر دردهای نوروپاتیک (neuropathic pains) شامل درد اندام خیالی (phantom limb pain) است که می‌تواند پس از قطع عضو (limb amputation) رخ دهد (شکل 20-14 را ببینید). در برخی موارد، درد خودبه‌خودی (spontaneous)، مداوم و اغلب سوزشی (burning) حتی بدون محرک محیطی (peripheral stimulus) نیز رخ می‌دهد، پدیده‌ای که بی‌حسی دولوروسا (anesthesia dolorosa) نامیده می‌شود. این سندرم (syndrome) می‌تواند پس از تلاش برای درمان نورالژی تری‌ژمینال (trigeminal neuralgia) با از بین بردن نورون‌های حسی تری‌ژمینال (ablating trigeminal sensory neurons) ایجاد شود. دردهای نوروپاتیک (neuropathic pains) به داروهای ضدالتهاب غیراستروئیدی (nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs) پاسخ نمی‌دهند و معمولاً به مواد افیونی (opiates) پاسخ ضعیفی دارند. در نهایت، ضایعات سیستم عصبی مرکزی (lesions of the central nervous system)، مانند بیماری مولتیپل اسکلروزیس (multiple sclerosis)، پس از سکته مغزی (stroke) یا آسیب نخاعی (spinal cord injury)، می‌توانند منجر به حالت‌های درد نوروپاتیک مرکزی (central neuropathic pain states) شوند. از آنجا که از دست دادن کنترل‌های مهاری (loss of inhibitory controls)، همان‌طور که در صرع (epilepsy) رخ می‌دهد، عامل مهمی در درد نوروپاتیک (neuropathic pain) است، درمان خط اول برای این نوع درد، همان‌طور که انتظار می‌رود، شامل داروهای ضدتشنج (anticonvulsants)، به ویژه گاباپنتینوئیدها (gabapentinoids) می‌باشد. (اشاره به اسید γ-آمینوبوتیریک [GABA] (γ-aminobutyric acid, GABA) بر اساس شباهت ساختاری گاباپنتین (gabapentin) به GABA بود. با این حال، گاباپنتین (gabapentin) در واقع با اتصال به زیرواحد α2δ کانال‌های ⁺Ca² وابسته به ولتاژ (α2δ-subunit of voltage-gated Ca²⁺ channels) عمل می‌کند و در نهایت باعث کاهش آزادسازی انتقال‌دهنده عصبی (decreasing neurotransmitter release) می‌شود.)

سیگنال‌های گیرنده‌های درد به نورون‌های شاخ پشتی نخاع منتقل می‌شوند

(Signals From Nociceptors Are Conveyed to Neurons in the Dorsal Horn of the Spinal Cord) 

احساس محرک‌های مضر (sensation of noxious stimuli) از سیگنال‌هایی در شاخه‌های آکسونی محیطی (peripheral axonal branches) نورون‌های حسی دردزا (nociceptive sensory neurons) ناشی می‌شود که جسم سلولی (cell bodies) آن‌ها در گانگلیون‌های ریشه پشتی (dorsal root ganglia) قرار دارد. شاخه‌های مرکزی (central branches) این نورون‌ها به شکلی بسیار منظم در نخاع (spinal cord) ختم می‌شوند و اکثر آن‌ها در شاخ پشتی (dorsal horn) قرار دارند. نورون‌های آوران اولیه (primary afferent neurons) که حالت‌های حسی متمایز (distinct sensory modalities) را منتقل می‌کنند، در لامینه‌های مختلف (different laminae) ختم می‌شوند (شکل 20-3B)، به طوری که یک ارتباط دقیق بین سازماندهی آناتومیکی نورون‌های شاخ پشتی (anatomical organization of dorsal horn neurons)، خواص گیرنده‌ای آن‌ها (receptive properties) و عملکرد آن‌ها در پردازش حسی (function in sensory processing) وجود دارد.

بسیاری از نورون‌ها (neurons) در سطحی‌ترین لامینه شاخ پشتی (most superficial lamina of the dorsal horn)، که لامینه I (lamina I) یا لایه حاشیه‌ای (marginal layer) نامیده می‌شود، به محرک‌های مضر (noxious stimuli) منتقل شده توسط فیبرهای Aδ و C (Aδ and C fibers) پاسخ می‌دهند. از آنجا که این نورون‌ها به صورت انتخابی به تحریک مضر (noxious stimulation) پاسخ می‌دهند، به آن‌ها نورون‌های اختصاصی درد (nociceptive-specific neurons) گفته می‌شود. این مجموعه نورون‌ها به مغز میانی (midbrain) و تالاموس (thalamus) ارسال می‌شوند. دسته دوم نورون‌های لامینه I (lamina I neurons) ورودی را از فیبرهای C (C fibers) دریافت می‌کنند که به صورت انتخابی توسط محرک‌های سرد (cool stimuli) فعال می‌شوند. سایر دسته‌های نورون‌های لامینه I (lamina I neurons) به صورت درجه‌بندی شده (graded fashion) به هر دو تحریک مکانیکی بی‌ضرر و مضر (innocuous and noxious mechanical stimulation) پاسخ می‌دهند و بنابراین نورون‌های طیف دینامیکی وسیع (wide dynamic range neurons) نامیده می‌شوند. 

لامینه II (Lamina II)، یا جسم ژلاتینی (substantia gelatinosa)، یک لایه متراکم (densely packed layer) است که شامل طبقات مختلف نورون‌های رابط موضعی (different classes of local interneurons)، برخی تحریکی (excitatory) و برخی مهاری (inhibitory) می‌باشد. برخی از این نورون‌های رابط (interneurons) به طور انتخابی به ورودی‌های تحریک‌کننده درد (pain-provoking inputs) پاسخ می‌دهند، در حالی که برخی دیگر به طور انتخابی توسط محرک‌های تحریک‌کننده خارش (itch-provoking stimuli) فعال می‌شوند. لامینه‌های III و IV (Laminae III and IV) حاوی ترکیبی از نورون‌های رابط موضعی (local interneurons) و نورون‌های پروجکشنی فوق نخاعی (supraspinal projection neurons) هستند. بسیاری از این نورون‌ها از فیبرهای آوران Aβ (Aβ afferent fibers) که به محرک‌های پوستی بی‌ضرر (innocuous cutaneous stimuli) مانند انحراف موها (deflection of hairs) و فشار سبک (light pressure) پاسخ می‌دهند، ورودی دریافت می‌کنند. لامینه V (Lamina V) حاوی نورون‌هایی (neurons) است که به طیف گسترده‌ای از محرک‌های مضر (noxious stimuli) پاسخ می‌دهند و به ساقه مغز (brain stem) و تالاموس (thalamus) پروجکشن می‌کنند. این نورون‌ها ورودی‌های مستقیمی از فیبرهای Aβ و Aδ (Aβ and Aδ fibers) دریافت می‌کنند و از آنجا که دندریت‌های آن‌ها (dendrites) به لامینه II (lamina II) امتداد دارند، توسط گیرنده‌های درد فیبر C (C-fiber nociceptors) نیز عصب‌دهی می‌شوند (شکل 20-3B).

Neurons in lamina V also receive input from nociceptors in visceral tissues. The convergence of somatic and visceral nociceptive inputs onto individual lamina V neurons provides one explanation for a phenomenon called “referred pain,” a condition in which pain from injury to a visceral tissue is perceived as originating from a region of the body surface. Patients with myocardial infarction, for example, frequently report pain from the left arm as well as the chest (Figure 20-4). This phenomenon occurs because a single lamina V neuron receives sensory input from both regions, and thus a signal from this neuron does not inform higher brain centers about the source of the input. As a consequence, the brain often incorrectly attributes the pain to the skin, possibly because cutaneous inputs predominate. Another anatomical explanation for instances of referred pain is that the axons of nociceptive sensory neurons branch in the periphery, innervating both skin and visceral targets. 

نورون‌های موجود در لایه V همچنین از گیرنده‌های درد در بافت‌های احشایی ورودی دریافت می‌کنند. همگرایی ورودی‌های درد سوماتیک و احشایی به نورون‌های منفرد لایه V، توضیحی برای پدیده‌ای به نام “درد ارجاعی” ارائه می‌دهد، وضعیتی که در آن درد ناشی از آسیب به بافت احشایی به عنوان درد ناشی از ناحیه‌ای از سطح بدن درک می‌شود. به عنوان مثال، بیماران مبتلا به انفارکتوس میوکارد، اغلب درد را از بازوی چپ و همچنین قفسه سینه گزارش می‌کنند (شکل 20-4). این پدیده به این دلیل رخ می‌دهد که یک نورون لایه V ورودی حسی را از هر دو ناحیه دریافت می‌کند و بنابراین سیگنالی از این نورون، مراکز بالاتر مغز را در مورد منبع ورودی مطلع نمی‌کند. در نتیجه، مغز اغلب به اشتباه درد را به پوست نسبت می‌دهد، احتمالاً به این دلیل که ورودی‌های پوستی غالب هستند. توضیح آناتومیکی دیگر برای موارد درد ارجاعی این است که آکسون‌های نورون‌های حسی درد در محیط منشعب می‌شوند و هم پوست و هم اهداف احشایی را عصب‌دهی می‌کنند.

Figure 20-3 Nociceptive fibers terminate in different laminae of the dorsal horn of the spinal cord.

شکل 20-3 فیبرهای درد در لایه‌های مختلف شاخ خلفی نخاع خاتمه می‌یابند.

A. There are three main classes of peripheral nociceptor as well as the silent nociceptors, which are activated by inflammation and various chemical substances.

الف) سه دسته اصلی از گیرنده‌های درد محیطی و همچنین گیرنده‌های درد خاموش وجود دارد که توسط التهاب و مواد شیمیایی مختلف فعال می‌شوند.

B. Neurons in lamina I of the dorsal horn receive direct input from myelinated (Aδ) nociceptive fibers and both direct and indirect input from unmyelinated (C) nociceptive fibers via interneurons in lamina II. Lamina V neurons receive low-threshold input from large-diameter myelinated Aẞ mechanoreceptive fibers as well as inputs from nociceptive Aδ and C fibers. Lamina V neurons send dendrites to lamina IV, where they are contacted by the terminals of Aẞ primary afferents. Axon terminals of lamina II interneurons can make contact with dendrites in lamina III that arise from cells in lamina V. Aα primary afferents contact motor neurons and interneurons in the ventral spinal cord (not shown). (Adapted, with permission, from Fields 1987.)

ب. نورون‌های موجود در لایه I شاخ پشتی، ورودی مستقیم از فیبرهای درد میلین‌دار (Aδ) و ورودی مستقیم و غیرمستقیم از فیبرهای درد بدون میلین (C) را از طریق نورون‌های رابط در لایه II دریافت می‌کنند. نورون‌های لایه V ورودی با آستانه پایین را از فیبرهای مکانیکی گیرنده Aẞ با قطر بزرگ میلین‌دار و همچنین ورودی‌هایی از فیبرهای درد Aδ و C دریافت می‌کنند. نورون‌های لایه V، دندریت‌ها را به لایه IV می‌فرستند، جایی که توسط پایانه‌های آوران‌های اولیه Aẞ با آنها تماس گرفته می‌شود. پایانه‌های آکسون نورون‌های رابط لایه II می‌توانند با دندریت‌های موجود در لایه III که از سلول‌های لایه V ناشی می‌شوند، تماس برقرار کنند. آوران‌های اولیه Aα با نورون‌های حرکتی و نورون‌های رابط در نخاع شکمی تماس برقرار می‌کنند (نشان داده نشده است). (اقتباس شده، با اجازه، از Fields 1987.)

Neurons in lamina VI receive inputs from large- diameter primary afferent fibers that innervate muscles and joints. These neurons are activated by innocuous joint movement and do not contribute to the transmission of nociceptive information. Many neurons in laminae VII and VIII, the intermediate and ventral regions of the spinal cord, do respond to noxious stimuli. These neurons typically have complex response properties because the inputs from nociceptors to these neurons are conveyed through many intervening synapses. Neurons in lamina VII often respond to stimulation of either side of the body, whereas most dorsal horn neurons receive unilateral input. The activation of lamina VII neurons is therefore thought to contribute to the diffuse quality of many pain conditions.

نورون‌های موجود در لایه ششم نخاع، ورودی‌هایی از فیبرهای آوران اولیه با قطر بزرگ که عضلات و مفاصل را عصب‌دهی می‌کنند، دریافت می‌کنند. این نورون‌ها با حرکت بی‌ضرر مفاصل فعال می‌شوند و در انتقال اطلاعات درد نقشی ندارند. بسیاری از نورون‌ها در لایه‌های هفتم و هشتم، نواحی میانی و شکمی نخاع، به محرک‌های دردناک پاسخ می‌دهند. این نورون‌ها معمولاً دارای خواص پاسخ پیچیده‌ای هستند زیرا ورودی‌های گیرنده‌های درد به این نورون‌ها از طریق سیناپس‌های مداخله‌گر زیادی منتقل می‌شوند. نورون‌های لایه هفتم اغلب به تحریک هر دو طرف بدن پاسخ می‌دهند، در حالی که اکثر نورون‌های شاخ خلفی ورودی یک طرفه دریافت می‌کنند. بنابراین تصور می‌شود که فعال شدن نورون‌های لایه هفتم در کیفیت انتشار بسیاری از شرایط درد نقش دارد.

Nociceptive sensory neurons that activate neurons in the dorsal horn of the spinal cord release two major classes of neurotransmitters. Glutamate is the primary neurotransmitter of all primary sensory neurons, regardless of sensory modality. Neuropeptides are released as cotransmitters by many nociceptors with unmyelinated axons. These peptides include substance P, calcitonin gene-related peptide (CGRP), somatostatin, and galanin (Figure 20-5). Glutamate is stored in small, electron-lucent vesicles, whereas pep- tides are sequestered in large, dense-core vesicles at the central terminals of nociceptive sensory neurons (Figure 20-6). Separate storage sites permit these two classes of neurotransmitters to be selectively released under different physiological conditions.

نورون‌های حسی درد که نورون‌های شاخ خلفی نخاع را فعال می‌کنند، دو دسته اصلی از انتقال‌دهنده‌های عصبی را آزاد می‌کنند. گلوتامات، انتقال‌دهنده عصبی اصلی همه نورون‌های حسی اولیه، صرف نظر از روش حسی، است. نوروپپتیدها به عنوان انتقال‌دهنده‌های کمکی توسط بسیاری از گیرنده‌های درد با آکسون‌های بدون میلین آزاد می‌شوند. این پپتیدها شامل ماده P، پپتید مرتبط با ژن کلسی‌تونین (CGRP)، سوماتوستاتین و گالانین هستند (شکل 20-5). گلوتامات در وزیکول‌های کوچک و الکترون-لوسنت ذخیره می‌شود، در حالی که پپتیدها در وزیکول‌های بزرگ و هسته متراکم در پایانه‌های مرکزی نورون‌های حسی درد محصور شده‌اند (شکل 20-6). جایگاه‌های ذخیره‌سازی جداگانه به این دو دسته از انتقال‌دهنده‌های عصبی اجازه می‌دهد تا تحت شرایط فیزیولوژیکی مختلف به صورت انتخابی آزاد شوند.

Of the neuropeptide transmitters released by nociceptive sensory neurons, the actions of substance P, a member of the neurokinin peptide family, have been studied in most detail. Substance P is released from the central terminals of nociceptive afferents in response to tissue injury or after intense stimulation of peripheral nerves. Its interaction with neurokinin receptors on dorsal horn neurons elicits slow excitatory postsynaptic potentials that prolong the depolarization elicited by glutamate. Although the physiological actions of glutamate and neuropeptides on dorsal horn neurons are different, these transmitters act coordinately to regulate the firing properties of dorsal horn neurons.

از میان فرستنده‌های نوروپپتیدی آزاد شده توسط نورون‌های حسی درد، عملکرد ماده P، عضوی از خانواده پپتیدهای نوروکینین، با جزئیات بیشتری مورد مطالعه قرار گرفته است. ماده P از پایانه‌های مرکزی آوران‌های درد در پاسخ به آسیب بافتی یا پس از تحریک شدید اعصاب محیطی آزاد می‌شود. تعامل آن با گیرنده‌های نوروکینین روی نورون‌های شاخ پشتی، پتانسیل‌های پس‌سیناپسی تحریکی آهسته‌ای را ایجاد می‌کند که دپلاریزاسیون ناشی از گلوتامات را طولانی‌تر می‌کند. اگرچه عملکردهای فیزیولوژیکی گلوتامات و نوروپپتیدها روی نورون‌های شاخ پشتی متفاوت است، اما این فرستنده‌ها به طور هماهنگ برای تنظیم خواص شلیک نورون‌های شاخ پشتی عمل می‌کنند.

Figure 20-4 Signals from nociceptors in the viscera can be felt as “referred pain” elsewhere in the body.

شکل 20-4 سیگنال‌های گیرنده‌های درد در احشاء می‌توانند به صورت “درد ارجاعی” در سایر نقاط بدن احساس شوند.

A. Myocardial infarction and angina can be experienced as deep referred pain in the chest and left arm. The source of the pain cannot be readily predicted from the site of referred pain.

الف) انفارکتوس میوکارد و آنژین صدری می‌توانند به صورت درد ارجاعی عمقی در قفسه سینه و بازوی چپ تجربه شوند. منبع درد را نمی‌توان به راحتی از محل درد ارجاعی پیش‌بینی کرد.

B. Convergence of visceral and somatic afferent fibers may account for referred pain. Nociceptive afferent fibers from the viscera and fibers from specific areas of the skin converge on the same projection neurons in the dorsal horn. The brain has no way of knowing the actual site of the noxious stimulus and mistakenly associates a signal from a visceral organ with an area of skin. (Adapted, with permission, from Fields 1987.)

ب. همگرایی فیبرهای آوران احشایی و سوماتیک ممکن است علت درد ارجاعی باشد. فیبرهای آوران درد از احشاء و فیبرهای نواحی خاصی از پوست در همان نورون‌های برون‌ریزی در شاخ پشتی همگرا می‌شوند. مغز هیچ راهی برای شناخت محل واقعی محرک مضر ندارد و به اشتباه سیگنالی از یک اندام احشایی را با ناحیه‌ای از پوست مرتبط می‌کند. (اقتباس شده، با اجازه، از Fields 1987.)

Details of the interaction of neuropeptides with their receptors on dorsal horn neurons have suggested strategies for chronic pain regulation. Infusion of substance P coupled to a neurotoxin into the dorsal horn of experimental animals results in selective destruction of neurons that express neurokinin receptors. Animals treated in this way fail to develop the central sensitization that is normally associated with peripheral injury. This method of neuronal ablation is more selective than traditional surgical interventions such as partial spinal cord transection (anterolateral cordotomy) and is being considered as a treatment for patients suffering from otherwise intractable chronic pain.

جزئیات برهمکنش نوروپپتیدها با گیرنده‌هایشان روی نورون‌های شاخ پشتی، استراتژی‌هایی را برای تنظیم درد مزمن پیشنهاد کرده است. تزریق ماده P همراه با یک نوروتوکسین به شاخ پشتی حیوانات آزمایشگاهی منجر به تخریب انتخابی نورون‌هایی می‌شود که گیرنده‌های نوروکینین را بیان می‌کنند. حیواناتی که به این روش درمان می‌شوند، حساسیت مرکزی را که معمولاً با آسیب محیطی همراه است، ایجاد نمی‌کنند. این روش تخریب نورونی نسبت به مداخلات جراحی سنتی مانند قطع جزئی نخاع (کوردوتومی قدامی-جانبی) انتخابی‌تر است و به عنوان درمانی برای بیمارانی که از درد مزمن غیرقابل درمان رنج می‌برند، در نظر گرفته می‌شود.