اصول علم اعصاب اریک کندل؛ ادغام سیناپسی در سیستم عصبی مرکزی؛ گیرنده های یونوتروپیک گلوتامات

---

---

---

---

---

---

LIKE SYNAPTIC TRANSMISSION at the neuromuscular junction, most rapid signaling between neurons in the central nervous system involves ionotropic receptors in the postsynaptic membrane. Thus, many principles that apply to the synaptic connection between the motor neuron and skeletal muscle fiber at the neuromuscular junction also apply in the central nervous system. Nevertheless, synaptic trans- mission between central neurons is more complex for several reasons.

مانند انتقال سیناپتیک در اتصال عصبی عضلانی، بیشترین سیگنال دهی سریع بین نورون‌ها در سیستم عصبی مرکزی شامل گیرنده‌های یونوتروپیک در غشای پس‌سیناپسی است. بنابراین، بسیاری از اصولی که در ارتباط سیناپسی بین نورون حرکتی و فیبر عضلانی اسکلتی در محل اتصال عصبی عضلانی اعمال می‌شود، در سیستم عصبی مرکزی نیز اعمال می‌شود. با این وجود، انتقال سیناپسی بین نورون‌های مرکزی به دلایل متعددی پیچیده تر است.

First, although most muscle fibers are typically innervated by only one motor neuron, a central nerve cell (such as pyramidal neurons in the neocortex) receives connections from thousands of neurons. Second, muscle fibers receive only excitatory inputs, whereas central neurons receive both excitatory and inhibitory inputs. Third, all synaptic actions on muscle fibers are mediated by one neurotransmitter, acetylcholine (ACh), which activates only one type of receptor (the ionotropic nicotinic ACh receptor). A single central neuron, however, can respond to many different types of inputs, each mediated by a distinct transmitter that activates a specific type of receptor.

اولاً، اگرچه اکثر فیبرهای عضلانی معمولاً تنها توسط یک نورون حرکتی عصب دهی می‌شوند، یک سلول عصبی مرکزی (مانند نورون‌های هرمی‌در نئوکورتکس) اتصالات را از هزاران نورون دریافت می‌کند. دوم، فیبرهای عضلانی فقط ورودی‌های تحریکی دریافت می‌کنند، در حالی که نورون‌های مرکزی هر دو ورودی تحریکی و بازدارنده را دریافت می‌کنند. سوم، تمام اعمال سیناپسی بر روی فیبرهای عضلانی توسط یک انتقال دهنده عصبی به نام استیل کولین (ACh) انجام می‌شود که تنها یک نوع گیرنده (گیرنده نیکوتین ACh یونوتروپیک) را فعال می‌کند. با این حال، یک نورون مرکزی منفرد می‌تواند به انواع مختلفی از ورودی‌ها پاسخ دهد، که هر کدام توسط یک ترانسمیتر مجزا که نوع خاصی از گیرنده را فعال می‌کند، واسطه می‌شوند.

These receptors include ionotropic receptors, where binding of transmitter directly opens an ion channel, and metabotropic receptors, where transmitter binding indirectly regulates a channel by activating second messengers. As a result, unlike muscle fibers, central neurons must integrate diverse inputs into a single coordinated action.

این گیرنده‌ها شامل گیرنده‌های یونوتروپیک، که در آن اتصال ترانسمیتر به طور مستقیم یک کانال یونی را باز می‌کند، و گیرنده‌های متابوتروپیک، که در آن اتصال ترانسمیتر به طور غیرمستقیم یک کانال را با فعال کردن پیام رسان‌های دوم تنظیم می‌کند. در نتیجه، بر خلاف فیبرهای عضلانی، نورون‌های مرکزی باید ورودی‌های متنوعی را در یک عمل هماهنگ ادغام کنند.

Finally, the nerve-muscle synapse is a model of efficiency every action potential in the motor neuron produces an action potential in the muscle fiber. In comparison, connections made by a presynaptic neuron onto a central neuron are only modestly effective in many cases at least 50 to 100 excitatory neurons must fire together to produce a synaptic potential large enough to trigger an action potential in postsynaptic neurons.

در نهایت، سیناپس عصب-عضله مدلی از کارایی است که هر پتانسیل عمل در نورون حرکتی یک پتانسیل عمل در فیبر عضلانی ایجاد می‌کند. در مقایسه، اتصالات ایجاد شده توسط یک نورون پیش‌سیناپسی بر روی یک نورون مرکزی فقط در بسیاری از موارد به طور متوسط ​​مؤثر است، حداقل ۵۰ تا ۱۰۰ نورون تحریکی باید با هم شلیک کنند تا یک پتانسیل سیناپسی به اندازه کافی بزرگ برای ایجاد پتانسیل عمل در نورون‌های پس‌سیناپسی ایجاد شود.

The first insights into synaptic transmission in the central nervous system came from experiments by John Eccles and his colleagues in the 1950s on the synaptic inputs onto spinal motor neurons that control the stretch reflex, the simple behavior we considered in Chapter 3. The spinal motor neurons have been particularly useful for examining central synaptic mechanisms because they have large, accessible cell bodies and, most important, they receive both excitatory and inhibitory connections and therefore allow us to study the integrative action of the nervous system at the cellular level.

اولین بینش در مورد انتقال سیناپسی در سیستم عصبی مرکزی از آزمایش‌های جان اکلس و همکارانش در دهه ۱۹۵۰ بر روی ورودی‌های سیناپسی روی نورون‌های حرکتی نخاعی که رفلکس کشش را کنترل می‌کنند، به دست آمد، رفتار ساده‌ای که در فصل ۳ در نظر گرفتیم. نورون‌های حرکتی نخاعی. به ویژه برای بررسی مکانیسم‌های سیناپسی مرکزی مفید بوده اند، زیرا آنها دارای بدنه سلولی بزرگ و قابل دسترس هستند و مهمتر از همه، هر دو را دریافت می‌کنند. اتصالات تحریکی و بازدارنده و بنابراین به ما امکان می‌دهد تا عملکرد یکپارچه سیستم عصبی را در سطح سلولی مطالعه کنیم.

Central Neurons Receive Excitatory and Inhibitory Inputs

نورون‌های مرکزی ورودی‌های تحریکی و مهاری دریافت می‌کنند

To analyze the synapses that mediate the stretch reflex, Eccles activated a large population of axons of the sensory cells that innervate the stretch receptor organs in the quadriceps (extensor) muscle (Figure 13-1A,B). Nowadays the same experiments can be done by stimulating a single sensory neuron.

برای تجزیه و تحلیل سیناپس‌هایی که واسط رفلکس کشش هستند، اکلس جمعیت زیادی از آکسون‌های سلول‌های حسی را فعال کرد که اندام‌های گیرنده کششی را در عضله چهارسر ران (اکستانسور) عصب می‌دهند (شکل ۱۳-1A,B). امروزه می‌توان همین آزمایش‌ها را با تحریک یک نورون حسی انجام داد.

Passing sufficient current through a microelectrode into the cell body of a stretch-receptor sensory neuron that innervates the extensor muscle generates an action potential. This in turn produces a small excitatory postsynaptic potential (EPSP) in the motor neuron that innervates precisely the same muscle (in this case the quadriceps) monitored by the sensory neuron (Figure 13-1B, upper panel). The EPSP produced by one sensory cell, the unitary EPSP, depolarizes the extensor motor neuron by less than 1 mV, often only 0.2 to 0.4 mV, far below the threshold for generating an action potential. Typically, a depolarization of 10 mV or more is required to reach threshold.

عبور جریان کافی از طریق یک میکروالکترود به داخل بدنه سلولی یک نورون حسی گیرنده کششی که عضله اکستانسور را عصب می‌کند، پتانسیل عمل ایجاد می‌کند. این به نوبه خود یک پتانسیل پس‌سیناپسی تحریکی کوچک (EPSP) در نورون حرکتی ایجاد می‌کند که دقیقاً همان عضله (در این مورد عضله چهارسر ران) تحت نظارت نورون حسی را عصب دهی می‌کند (شکل ۱۳-1B، پانل بالایی). EPSP تولید شده توسط یک سلول حسی، EPSP واحد، نورون حرکتی اکستانسور را با کمتر از ۱ میلی ولت، اغلب تنها ۰.۲ تا ۰.۴ میلی ولت، بسیار کمتر از آستانه تولید پتانسیل عمل دپلاریزه می‌کند. به طور معمول، دپلاریزاسیون ۱۰ میلی ولت یا بیشتر برای رسیدن به آستانه مورد نیاز است.

The generation of an action potential in a motor neuron thus requires the near-synchronous firing of a number of sensory neurons. This can be observed in an experiment in which a population of sensory neurons is stimulated by passing current through an extracellular electrode. As the strength of the extracellular stimulus is increased, more sensory afferent fibers are excited, and the depolarization produced by the EPSP becomes larger. The depolarization eventually becomes large enough to bring the membrane potential of the motor neuron axon initial segment (the region with the lowest threshold) to the threshold for an action potential.

بنابراین، تولید یک پتانسیل عمل در یک نورون حرکتی به شلیک تقریباً همزمان تعدادی از نورون‌های حسی نیاز دارد. این را می‌توان در آزمایشی مشاهده کرد که در آن جمعیتی از نورون‌های حسی با عبور جریان از یک الکترود خارج سلولی تحریک می‌شوند. با افزایش قدرت محرک خارج سلولی، فیبرهای آوران حسی بیشتری برانگیخته می‌شوند و دپلاریزاسیون تولید شده توسط EPSP بزرگتر می‌شود. دپلاریزاسیون در نهایت به اندازه‌ای بزرگ می‌شود که پتانسیل غشایی بخش اولیه آکسون نورون حرکتی (ناحیه‌ای با پایین‌ترین آستانه) را به آستانه پتانسیل عمل برساند.

In addition to the EPSP produced in the extensor motor neuron, stimulation of extensor stretch-receptor neurons also produces a small inhibitory postsynaptic potential (IPSP) in the motor neuron that innervates the flexor muscle, which is antagonistic to the extensor muscle (Figure 13-1B, lower panel). This hyperpolarizing action is generated by an inhibitory interneuron, which receives excitatory input from the sensory neurons of the extensor muscle and in turn makes synapses with the motor neurons that innervate the flexor muscle. In the laboratory, a single interneuron can be stimulated intracellularly to directly elicit a small unitary IPSP in the motor neuron. Extracellular activation of an entire population of interneurons elicits a larger IPSP. If strong enough, IPSPs can counteract the EPSP and prevent the membrane potential from reaching threshold.

علاوه بر EPSP تولید شده در نورون حرکتی اکستانسور، تحریک نورون‌های گیرنده کششی اکستانسور نیز یک پتانسیل پس‌سیناپسی مهاری کوچک (IPSP) در نورون حرکتی ایجاد می‌کند که عضله فلکسور را عصب می‌کند، که آنتاگونیست با عضله بازکننده است (شکل ۱۳-1B، پانل پایین). این عمل هیپرپولاریزاسیون توسط یک نورون بازدارنده ایجاد می‌شود که ورودی تحریکی را از نورون‌های حسی عضله اکستانسور دریافت می‌کند و به نوبه خود با نورون‌های حرکتی که عضله فلکسور را عصب دهی می‌کنند، سیناپس ایجاد می‌کند. در آزمایشگاه، می‌توان یک نورون منفرد را درون سلولی تحریک کرد تا مستقیماً یک IPSP واحد کوچک در نورون حرکتی ایجاد کند. فعال سازی خارج سلولی کل جمعیت بین نورون‌ها باعث ایجاد IPSP بزرگتر می‌شود. اگر به اندازه کافی قوی باشد، IPSP‌ها می‌توانند EPSP را خنثی کنند و از رسیدن پتانسیل غشا به آستانه جلوگیری کنند.

Excitatory and Inhibitory Synapses Have Distinctive Ultrastructures and Target Different Neuronal Regions

سیناپس‌های تحریکی و مهاری فراساختارهای متمایز دارند و مناطق مختلف عصبی را هدف قرار می‌دهند.

As we learned in Chapter 11, the effect of a synaptic potential-whether it is excitatory or inhibitory-is determined not by the type of transmitter released from the presynaptic neuron but by the type of ion channels in the postsynaptic cell activated by the transmitter. Although some transmitters can pro- duce both EPSPs and IPSPs, by acting on distinct classes of ionotropic receptors at different synapses, most transmitters produce a single predominant type of synaptic response; that is, a transmitter is usually inhibitory or excitatory. For example, in the vertebrate central nervous system, neurons that release glutamate typically act on receptors that produce excitation; neurons that release γ-aminobutyric acid (GABA) or glycine act on receptors that produce inhibition.
The synaptic terminals of excitatory and inhibitory neurons can be distinguished by their ultrastructure.

همانطور که در فصل ۱۱ آموختیم، تأثیر یک پتانسیل سیناپسی – خواه تحریکی یا بازدارنده باشد – نه با نوع ترانسمیتر آزاد شده از نورون پیش‌سیناپسی، بلکه با نوع کانال‌های یونی در سلول پس‌سیناپسی که توسط ترانسمیتر فعال می‌شود تعیین می‌شود. اگرچه برخی ترانسمیتر‌ها می‌توانند هم EPSP و هم IPSP را تولید کنند، با عمل بر روی کلاس‌های مجزای گیرنده‌های یونوتروپیک در سیناپس‌های مختلف، اکثر ترانسمیتر‌ها یک نوع غالب پاسخ سیناپسی را تولید می‌کنند. یعنی یک ترانسمیتر معمولاً بازدارنده یا تحریک کننده است. به عنوان مثال، در سیستم عصبی مرکزی مهره‌داران، نورون‌هایی که گلوتامات آزاد می‌کنند، معمولاً روی گیرنده‌هایی که تحریک ایجاد می‌کنند، عمل می‌کنند. نورون‌هایی که اسید γ-aminobutyric (GABA) یا گلیسین را آزاد می‌کنند بر روی گیرنده‌هایی که مهار می‌کنند عمل می‌کنند.
پایانه‌های سیناپسی نورون‌های تحریکی و مهاری را می‌توان با فراساختار آنها تشخیص داد.

Figure 13-1 The combination of excitatory and inhibitory synaptic connections mediating the stretch reflex of the quadriceps muscle is typical of circuits in the central nervous system.

شکل ۱۳-۱ ترکیبی از اتصالات سیناپسی تحریکی و مهاری که واسطه رفلکس کشش عضله چهار سر ران می‌باشد، نمونه مدارهای موجود در سیستم عصبی مرکزی است.

A. A sensory neuron activated by a stretch receptor (muscle spindle) at the extensor (quadriceps) muscle makes an excitatory connection with an extensor motor neuron in the spinal cord that innervates this same muscle group. It also makes an excitatory connection with an interneuron, which in turn makes an inhibitory connection with a flexor motor neuron that innervates the antagonist (biceps femoris) muscle group. Conversely, an afferent fiber from the biceps (not shown) excites an interneuron that makes an inhibitory synapse on the extensor motor neuron.

الف) یک نورون حسی که توسط گیرنده کششی (دوک عضلانی) در عضله بازکننده (چهارسر ران) فعال می‌شود، با یک نورون حرکتی اکستانسور در نخاع ارتباط تحریکی برقرار می‌کند که همین گروه عضلانی را عصب دهی می‌کند. همچنین یک اتصال تحریکی با یک نورون داخلی ایجاد می‌کند، که به نوبه خود یک ارتباط مهاری با یک نورون حرکتی فلکسور ایجاد می‌کند که گروه عضلانی آنتاگونیست (دو سر ران) را عصب دهی می‌کند. برعکس، یک فیبر آوران از عضله دوسر (نشان داده نشده) یک نورون داخلی را تحریک می‌کند که سیناپس مهاری روی نورون حرکتی اکستانسور ایجاد می‌کند.

B. This idealized experimental setup shows the approaches to studying the inhibition and excitation of motor neurons in the pathway illustrated in part A. Upper panel: Two alternatives for eliciting excitatory postsynaptic potentials (E_PSPs) in the extensor motor neuron. A single presynaptic axon can be stimulated by inserting a current-passing electrode into the sensory neuron cell body. An action potential in the sensory neuron stimulated in this way triggers a small EPSP in the extensor motor neuron (black trace). Alternatively, the whole afferent nerve from the quadriceps can be stimulated electrically with an extracellular electrode. The excitation of many afferent neurons through the extracellular electrode generates a synaptic potential (dashed trace) large enough to initiate an action potential (red trace). Lower panel: The setup for eliciting and measuring inhibitory potentials in the flexor motor neuron. Intracellular stimulation of a single inhibitory interneuron receiving input from the quadriceps pathway produces a small inhibitory (hyperpolarizing) postsynaptic potential (IPSP) in the flexor motor neuron (black trace). Extracellular stimulation recruits numerous inhibitory neurons and generates a larger IPSP (red trace). (Action potentials in the sensory neuron and interneuron appear smaller because they were recorded at lower amplification than those in the motor neuron.)

ب. این مجموعه تجربی ایده آل، رویکردهای مطالعه مهار و تحریک نورون‌های حرکتی در مسیر نشان داده شده در بخش A را نشان می‌دهد. پانل بالایی: دو گزینه برای برانگیختن پتانسیل‌های پس‌سیناپسی تحریکی (EPSPs) در نورون حرکتی اکستانسوری. یک آکسون پیش‌سیناپسی منفرد را می‌توان با قرار دادن یک الکترود عبور جریان در بدنه سلول عصبی حسی تحریک کرد. یک پتانسیل عمل در نورون حسی که از این طریق تحریک می‌شود، یک EPSP کوچک در نورون حرکتی اکستانسور (مسیر سیاه) ایجاد می‌کند. روش دیگر، کل عصب آوران از چهار سر ران را می‌توان به صورت الکتریکی با یک الکترود خارج سلولی تحریک کرد. برانگیختگی بسیاری از نورون‌های آوران از طریق الکترود خارج سلولی، یک پتانسیل سیناپسی (مسیر خط‌‌چین) به اندازه کافی بزرگ برای شروع یک پتانسیل عمل (مسیر قرمز) ایجاد می‌کند. پانل پایین: راه اندازی برای استخراج و اندازه گیری پتانسیل‌های مهاری در نورون حرکتی فلکسور. تحریک درون سلولی یک نورون بازدارنده منفرد دریافت کننده ورودی از مسیر چهارسر ران، پتانسیل پس‌سیناپسی مهاری (هیپرپلاریزه کننده) کوچکی (IPSP) در نورون حرکتی فلکسور (مسیر سیاه) ایجاد می‌کند. تحریک خارج سلولی نورون‌های بازدارنده متعددی را جذب می‌کند و IPSP بزرگتر (مسیر قرمز) ایجاد می‌کند. (پتانسیل‌های عمل در نورون حسی و نورون داخلی کوچکتر به نظر می‌رسند، زیرا با تقویت کمتری نسبت به نورون حرکتی ثبت شده‌اند.)

Two morphological types of synapses are common in the brain: Gray types I and II (named after E. G. Gray, who described them using electron microscopy). Most type I synapses are glutamatergic and excitatory, whereas most type II synapses are GABAergic and inhibitory. Type I synapses have round synaptic vesicles, an electron-dense region (the active zone) on the presynaptic membrane, and an even larger electron- dense region in the postsynaptic membrane opposed to the active zone (known as the postsynaptic density), which gives type I synapses an asymmetric appearance. Type II synapses have oval or flattened synaptic vesicles and less obvious presynaptic membrane specializations and postsynaptic densities, resulting in a more symmetric appearance (Figure 13-2). (Although type I synapses are mostly excitatory and type II inhibitory, the two morphological types have proved to be only a first approximation to transmitter biochemistry. Immunocytochemistry affords much more reliable distinctions between transmitter types, as discussed in Chapter 16).

دو نوع مورفولوژیکی سیناپس در مغز رایج است: نوع خاکستری I و II (به نام E. G. Gray که آنها را با استفاده از میکروسکوپ الکترونی توصیف کرد). بیشتر سیناپس‌های نوع I گلوتاماترژیک و تحریک‌کننده هستند، در حالی که بیشتر سیناپس‌های نوع II، گابائرژیک و مهاری هستند. سیناپس‌های نوع I دارای وزیکول‌های سیناپسی گرد، یک ناحیه الکترونی متراکم (منطقه فعال) در غشای پیش‌سیناپسی، و یک ناحیه الکترون متراکم حتی بزرگ‌تر در غشای پس‌سیناپسی در مقابل ناحیه فعال (معروف به دانسیته پس‌سیناپسی) هستند. سیناپس نوع I ظاهری نامتقارن دارد. سیناپس‌های نوع II دارای وزیکول‌های سیناپسی بیضی یا مسطح و تخصص‌های غشای پیش‌سیناپسی و تراکم‌های پس‌سیناپسی کمتری هستند که در نتیجه ظاهر متقارن‌تری دارند (شکل ۱۳-۲). (اگرچه سیناپس‌های نوع I عمدتاً تحریک‌کننده و مهارکننده نوع II هستند، اما ثابت شده است که این دو نوع مورفولوژیک تنها اولین تقریب برای بیوشیمی‌ترانسمیتر هستند. همانطور که در فصل ۱۶ بحث شد، ایمونوسیتوشیمی تمایزات بسیار مطمئن‌تری بین انواع ترانسمیتر ارائه می‌دهد).

Although dendrites are normally postsynaptic and axon terminals presynaptic, all four regions of the nerve cell-axon, presynaptic terminals, cell body, and dendrites-can be presynaptic or post- synaptic sites of chemical synapses. The most common types of contact, illustrated in Figure 13-2, are axodendritic, axosomatic, and axoaxonic (by convention, the presynaptic element is identified first). Excitatory synapses are typically axodendritic and occur mostly on dendritic spines. Inhibitory synapses are normally formed on dendritic shafts, the cell body, and the axon initial segment. Dendrodendritic and somasomatic synapses are also found, but they are rare.

اگرچه دندریت‌ها به طور معمول پس‌سیناپسی و پایانه‌های آکسون پیش‌سیناپسی هستند، هر چهار ناحیه سلول عصبی آکسون، پایانه‌های پیش‌سیناپسی، بدن سلولی و دندریت‌ها می‌توانند محل‌های پیش‌سیناپسی یا پس‌سیناپسی سیناپس‌های شیمیایی باشند. رایج ترین انواع تماس، که در شکل ۱۳-۲ نشان داده شده است، آکسودندریتیک، آکسوسوماتیک و آکسواکسونیک هستند (طبق قرارداد، ابتدا عنصر پیش‌سیناپسی شناسایی می‌شود). سیناپس‌های تحریکی به طور معمول آکسودندریتیک هستند و بیشتر در خارهای دندریتیک ایجاد می‌شوند. سیناپس‌های بازدارنده معمولاً روی شفت‌های دندریتیک، بدنه سلولی و بخش اولیه آکسون تشکیل می‌شوند. سیناپس‌های دندرودندریتیک و سومازوماتیک نیز یافت می‌شوند، اما نادر هستند.

As a general rule, the proximity of a synapse to the axon initial segment is thought to determine its effectiveness. A given postsynaptic current generated at a site near the cell body will produce a greater change in membrane potential at the trigger zone of the axon initial segment, and therefore have a greater influence on action potential output than an equal current generated at more remote sites in the dendrites. This is because some of the charge entering the postsynaptic membrane at a remote site will leak out of the dendritic membrane as the synaptic potential propagates to the cell body (Chapter 9). Some neurons compensate for this effect by placing more glutamate receptors at distal synapses than at proximal synapses, ensuring that inputs at different locations along the dendritic tree will have a more equivalent influence at the initial segment. In contrast to axodendritic and axosomatic input, most axoaxonic synapses have no direct effect on the trigger zone of the postsynaptic cell. Instead, they affect neural activity by controlling the amount of transmitter released from the presynaptic terminals (Chapter 15).

به عنوان یک قاعده کلی، نزدیکی یک سیناپس به بخش اولیه آکسون برای تعیین اثربخشی آن تصور می‌شود. یک جریان پس‌سیناپسی داده شده تولید شده در یک مکان نزدیک بدن سلول، تغییر بیشتری در پتانسیل غشاء در ناحیه ماشه ای بخش اولیه آکسون ایجاد می‌کند، و بنابراین تأثیر بیشتری بر خروجی پتانسیل عمل نسبت به جریان مساوی در مکان‌های دورتر ایجاد می‌کند. دندریت‌ها این به این دلیل است که با انتشار پتانسیل سیناپسی به بدن سلولی، مقداری از بار وارد شده به غشای پس‌سیناپسی در یک مکان دور از غشای دندریتیک به بیرون نشت می‌کند (فصل ۹). برخی از نورون‌ها این اثر را با قرار دادن گیرنده‌های گلوتامات بیشتری در سیناپس‌های دیستال نسبت به سیناپس‌های پروگزیمال جبران می‌کنند و اطمینان حاصل می‌کنند که ورودی‌ها در مکان‌های مختلف در امتداد درخت دندریتیک تأثیری معادل‌تر در بخش اولیه خواهند داشت. برخلاف ورودی آکسودندریتیک و آکسوسوماتیک، اکثر سیناپس‌های آکسواکسون تأثیر مستقیمی‌بر ناحیه ماشه‌ای سلول پس‌سیناپسی ندارند. در عوض، آنها با کنترل میزان ترانسمیتر آزاد شده از پایانه‌های پیش‌سیناپسی بر فعالیت عصبی تأثیر می‌گذارند (فصل ۱۵).

Figure 13-2 The two most common morphological types of synapses in the central nervous system are Gray type I and type II. Type I is usually excitatory, whereas type II is usually inhibitory. Differences include the shape of vesicles, the prominence of pre- synaptic densities, total area of the active zone, width of the synaptic cleft, and presence of a dense basement membrane. Type I synapses typically contact specialized dendritic projections, called spines, and less commonly contact the shafts of dendrites. Type II synapses contact the cell body (axosomatic), dendritic shaft (axodendritic), axon initial segment (axoaxonic), and presynaptic terminals of another neuron (not shown).

شکل ۱۳-۲ دو نوع مورفولوژیکی رایج سیناپس‌ها در سیستم عصبی مرکزی، نوع خاکستری I و نوع II هستند. نوع I معمولاً تحریکی است، در حالی که نوع II معمولاً مهاری است. تفاوت‌ها شامل شکل وزیکول‌ها، برجستگی تراکم‌های پیش‌سیناپسی، مساحت کل ناحیه فعال، عرض شکاف سیناپسی و وجود غشای پایه متراکم است. سیناپس‌های نوع I معمولاً با برجستگی‌های دندریتی تخصصی به نام خارها تماس می‌گیرند و کمتر با شفت‌های دندریت تماس می‌گیرند. سیناپس‌های نوع II با جسم سلولی (آکسوسوماتیک)، شفت دندریتیک (آکسودندریتیک)، بخش اولیه آکسون (آکسواکسونیک)، و پایانه‌های پیش‌سیناپسی یک نورون دیگر (نشان داده نشده) تماس می‌گیرند.

Excitatory Synaptic Transmission Is Mediated by Ionotropic Glutamate Receptor-Channels Permeable to Cations

انتقال سیناپسی تحریکی توسط گیرنده‌های گلوتامات یونوتروپیک – کانال‌های نفوذپذیر به کاتیون‌ها انجام می‌شود.

The excitatory transmitter released from the pre- synaptic terminals of the stretch-receptor sensory neurons is the amino acid L-glutamate, the major excitatory transmitter in the brain and spinal cord. Eccles and his colleagues discovered that the EPSP in spinal motor cells results from the opening of ionotropic glutamate receptor-channels, which are permeable to both Na+ and K+. This ionic mechanism is similar to that produced by ACh at the neuromuscular junction described in Chapter 12. Like the ACh receptor-channels, glutamate receptor-channels conduct both Na+ and K+ with nearly equal permeability. As a result, the reversal potential for current flow through these channels is 0 mV (see Figure 12-7).

ترانسمیتر تحریکی آزاد شده از پایانه‌های پیش‌سیناپسی نورون‌های حسی گیرنده کششی، اسید آمینه L-گلوتامات، ترانسمیتر اصلی تحریک کننده در مغز و نخاع است. اکلس و همکارانش کشف کردند که EPSP در سلول‌های حرکتی نخاعی ناشی از باز شدن کانال‌های گیرنده گلوتامات یونوتروپیک است که به +Na و +K نفوذپذیر است. این مکانیسم یونی شبیه به مکانیزم تولید شده توسط ACh در محل اتصال عصبی عضلانی شرح داده شده در فصل ۱۲ است. مانند کانال های گیرنده ACh، کانال های گیرنده گلوتامات هر دو +Na و +K را با نفوذپذیری تقریباً برابر هدایت می کنند. در نتیجه، پتانسیل معکوس برای جریان جریان از طریق این کانال‌ها ۰ میلی ولت است (شکل ۱۲-۷ را ببینید).

Glutamate receptors can be divided into two broad categories: ionotropic receptors and metabotropic receptors (Figure 13-3). There are three major types of ionotropic glutamate receptors: AMPA, kainate, and NMDA, named according to the types of pharmacological agonists that activate them. (α-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionic acid, kainate, and N-methyl-n-aspartate, respectively). These receptors are also differentially sensitive to antagonists. The NMDA receptor is selectively blocked by the drug APV (2-amino-5-phosphono- valeric acid). The AMPA and kainate receptors are not affected by APV, but both are blocked by the drug CNQX (6-cyano-7-nitroquinoxaline-2,3-dione). Because of this shared pharmacological sensitivity, these two types are sometimes called the non-NMDA receptors. Another important distinction between NMDA and non-NMDA receptors is that the NMDA receptor channel is highly permeable to Ca2+, whereas most non-NMDA receptors are not. There are several types of metabotropic glutamate receptors, most of which can be activated by trans-(1S,3R)-1-amino-1,3- cyclopentanedicarboxylic acid (ACPD).

گیرنده‌های گلوتامات را می‌توان به دو دسته کلی تقسیم کرد: گیرنده‌های یونوتروپیک و گیرنده‌های متابوتروپیک (شکل ۱۳-۳). سه نوع اصلی گیرنده‌های گلوتامات یونوتروپیک وجود دارد: AMPA، کاینات و NMDA که بر اساس انواع آگونیست‌های دارویی که آنها را فعال می‌کنند نامگذاری شده اند. (به ترتیب α-آمینو-۳-هیدروکسی-۵-متیل ایزوکسازول-۴-پروپیونیک اسید، کاینات و N-متیل-n-آسپارتات). این گیرنده‌ها به طور متفاوتی نسبت به آنتاگونیست‌ها حساس هستند. گیرنده NMDA به طور انتخابی توسط داروی APV (اسید ۲-آمینو-۵-فسفونوالریک) مسدود می‌شود. گیرنده‌های AMPA و کاینات تحت تأثیر APV قرار نمی‌گیرند، اما هر دو توسط داروی CNQX (6-cyano-7-nitroquinoxaline-2,3-dione) مسدود می‌شوند. به دلیل این حساسیت دارویی مشترک، این دو نوع گاهی اوقات گیرنده‌های غیر NMDA نامیده می‌شوند. تمایز مهم دیگر بین گیرنده‌های NMDA و غیر NMDA این است که کانال گیرنده NMDA نسبت به +Ca2 نفوذپذیری بالایی دارد، در حالی که اکثر گیرنده‌های غیر NMDA اینگونه نیستند. انواع مختلفی از گیرنده‌های متابوتروپیک گلوتامات وجود دارد که اکثر آنها می‌توانند توسط ترانس-(1S,3R)-1-آمینو-۱,۳- سیکلوپنتاندی کربوکسیلیک اسید (ACPD) فعال شوند.

Figure 13-3 Different classes of glutamate receptors regulate excitatory synaptic actions in neurons in the spinal cord and brain.

شکل ۱۳-۳ کلاس‌های مختلف گیرنده‌های گلوتامات، اعمال سیناپسی تحریکی را در نورون‌های نخاع و مغز تنظیم می‌کنند.

A. Ionotropic glutamate receptors directly gate ion channels permeable to cations. The AMPA and kainate types bind the glutamate agonists AMPA or kainate, respectively; these receptors contain a channel that is permeable to Na+ and K+. The NMDA receptor binds the glutamate agonist NMDA; it contains a channel permeable to Ca2+, K+, and Na+. It has binding sites for glutamate, glycine, Zn2+, phencyclidine (PCP, or angel dust), MK801 (an experimental drug), and Mg2+, each of which regulates the functioning of the channel differently.

الف. گیرنده‌های یونوتروپیک گلوتامات به طور مستقیم کانال‌های یونی قابل نفوذ به کاتیون‌ها را در می‌گیرند. انواع AMPA و kainate به ترتیب آگونیست‌های گلوتامات AMPA یا kainate را متصل می‌کنند. این گیرنده‌ها حاوی کانالی هستند که به +Na و +K نفوذپذیر است. گیرنده NMDA به آگونیست گلوتامات NMDA متصل می‌شود. این شامل یک کانال قابل نفوذ به +Ca2+ ،K و +Na است. دارای محل اتصال برای گلوتامات، گلیسین، +Zn2، فن سیکلیدین (PCP یا گرد و غبار فرشته)، MK801 (یک داروی آزمایشی) و +Mg2 است که هر کدام عملکرد کانال را به طور متفاوتی تنظیم می‌کنند.

B. Binding of glutamate (Glu) to metabotropic glutamate receptors indirectly gates ion channels by activating a GTP-binding protein (G protein), which in turn interacts with effector molecules that alter metabolic and ion channel activity (Chapter 11).

ب. اتصال گلوتامات (Glu) به گیرنده‌های متابوتروپیک گلوتامات به طور غیرمستقیم کانال‌های یونی را با فعال کردن یک پروتئین متصل شونده به GTP (پروتئین G)، که به نوبه خود با مولکول‌های عاملی که فعالیت متابولیک و کانال یونی را تغییر می‌دهند، برهم کنش می‌کند (فصل ۱۱).

The action of all ionotropic glutamate receptors is excitatory or depolarizing because the reversal potential of their ionic current is near zero, causing channel opening to produce a depolarizing inward current at negative membrane potentials. In contrast, metabotropic receptors can produce either excitation or inhibition, depending on the reversal potential of the ionic currents that they regulate and whether they promote channel opening or channel closing.

عملکرد تمام گیرنده‌های گلوتامات یونوتروپیک تحریکی یا دپلاریز کننده است زیرا پتانسیل معکوس جریان یونی آنها نزدیک به صفر است و باعث می‌شود که کانال باز شود و در پتانسیل‌های منفی غشاء جریان دپلاریز کننده به سمت داخل تولید کند. در مقابل، گیرنده‌های متابوتروپیک بسته به پتانسیل معکوس جریان‌های یونی که تنظیم می‌کنند و اینکه آیا باعث باز شدن یا بسته شدن کانال می‌شوند، می‌توانند تحریک یا مهار ایجاد کنند.

The Ionotropic Glutamate Receptors Are Encoded by a Large Gene Family

گیرنده‌های یونوتروپیک گلوتامات توسط یک خانواده ژنی بزرگ کدگذاری می‌شوند

Over the past 30 years, a large variety of genes coding for the subunits of all the major neurotransmitter receptors have been identified. In addition, many of these subunit genes are alternatively spliced, generating further diversity. This molecular analysis demonstrates evolutionary linkages among the structure of receptors that enable us to classify them into three distinct families (Figure 13-4).

در طول ۳۰ سال گذشته، تنوع زیادی از ژن‌های کدکننده برای زیر واحدهای گیرنده‌های اصلی انتقال‌دهنده عصبی شناسایی شده‌اند. علاوه بر این، بسیاری از این ژن‌های زیرواحد به صورت متناوب به هم متصل می‌شوند و تنوع بیشتری را ایجاد می‌کنند. این تحلیل مولکولی پیوندهای تکاملی بین ساختار گیرنده‌ها را نشان می‌دهد که ما را قادر می‌سازد آنها را به سه خانواده مجزا طبقه بندی کنیم (شکل ۱۳-۴).

The ionotropic glutamate receptor family includes the AMPA, kainate, and NMDA receptors. The genes encoding the AMPA and kainate receptors are more closely related to one another than are the genes encoding the NMDA receptors. Surprisingly, the glutamate receptor family bears little resemblance to the two other gene families that encode ionotropic receptors (one of which encodes the nicotinic ACh, GABA, and glycine receptors, and the other the ATP receptors, as described later).

خانواده گیرنده‌های گلوتامات یونوتروپیک شامل گیرنده‌های AMPA، کاینات و NMDA می‌باشد. ژن‌های کدکننده گیرنده‌های AMPA و کاینات نسبت به ژن‌هایی که گیرنده‌های NMDA را کد می‌کنند، نزدیک‌تر به یکدیگر مرتبط هستند. با کمال تعجب، خانواده گیرنده‌های گلوتامات شباهت کمی‌به دو خانواده ژن دیگر دارند که گیرنده‌های یونوتروپیک را کد می‌کنند (که یکی از آنها گیرنده‌های نیکوتینی ACh، GABA و گلیسین را کد می‌کند و دیگری گیرنده‌های ATP، همانطور که بعدا توضیح داده شد).

The AMPA, kainate, and NMDA receptors are tetramers composed of two or more types of related subunits, with all four subunits arranged around a central pore. The AMPA receptor subunits are encoded by four separate genes (GluA1-GluA4), whereas the kainate receptor subunits are encoded by five different genes (GluK1-GluK5). Autoantibodies to the GluA3 subunit of the AMPA receptor are thought to play an important role in some forms of epilepsy. These antibodies actually mimic glutamate by activating GluA3- containing receptors, resulting in excessive excitation and seizures. NMDA receptors, on the other hand, are encoded by a family consisting of five genes that fall into two groups: The GluN1 gene encodes one type of subunit, whereas four distinct GluN2 genes (A-D) encode a second type. Each NMDA receptor contains two GluN1 subunits and two GluN2 subunits.

گیرنده‌های AMPA، کاینات و NMDA تترامرهایی هستند که از دو یا چند نوع زیر واحد مرتبط تشکیل شده اند که هر چهار زیرواحد در اطراف یک منفذ مرکزی چیده شده اند. زیر واحدهای گیرنده AMPA توسط چهار ژن جداگانه (GluA1-GluA4) کدگذاری می‌شوند، در حالی که زیر واحدهای گیرنده کاینات توسط پنج ژن مختلف (GluK1-GluK5) کدگذاری می‌شوند. تصور می‌شود که اتوآنتی بادی‌های زیر واحد GluA3 گیرنده AMPA نقش مهمی‌در برخی از اشکال صرع دارند. این آنتی‌بادی‌ها در واقع با فعال کردن گیرنده‌های حاوی GluA3، گلوتامات را تقلید می‌کنند و در نتیجه تحریک بیش از حد و تشنج ایجاد می‌کنند. از طرف دیگر، گیرنده‌های NMDA توسط خانواده ای متشکل از پنج ژن کدگذاری می‌شوند که به دو گروه تقسیم می‌شوند: ژن GluN1 یک نوع زیرواحد را کد می‌کند، در حالی که چهار ژن متمایز GluN2 (A-D) نوع دوم را رمزگذاری می‌کنند. هر گیرنده NMDA شامل دو زیر واحد GluN1 و دو زیر واحد GluN2 است.

Figure 13-4 The three families of ionotropic receptors.

شکل ۱۳-۴ سه خانواده گیرنده‌های یونوتروپیک.

A. The nicotinic ACh, GABA_A, and glycine receptor-channels are all pentamers composed of several types of related subunits. As shown here, the ligand-binding domain is formed by the extracellular amino-terminal region of the protein. Each subunit has a membrane domain with four membrane-spanning α-helixes (M1-M4) and a short extracellular carboxyl terminus. The M2 helix lines the channel pore.

الف. کانال‌های گیرنده نیکوتینی ACh ،GABA_A و گلیسین همگی پنتامرهایی هستند که از چندین نوع زیر واحد مرتبط تشکیل شده‌اند. همانطور که در اینجا نشان داده شده است، دامنه اتصال لیگاند توسط ناحیه آمینو پایانه خارج سلولی پروتئین تشکیل می‌شود. هر زیرواحد دارای یک دامنه غشایی با چهار مارپیچ α (M1-M4) و یک پایانه کربوکسیل خارج سلولی کوتاه است. مارپیچ M2 منافذ کانال را می‌پوشاند.

B. The glutamate receptor-channels are tetramers, often composed of two different types of closely related subunits (here denoted 1 and 2). The subunits have a large extracellular amino terminus, a membrane domain with three membrane-spanning α-helixes (M1, M3, and M4), a large extracellular loop connecting the M3 and M4 helixes, and an intracellular carboxyl terminus. The M2 segment forms a loop that dips into and out of the cytoplasmic side of the membrane, contributing to the selectivity filter of the channel. The glutamate binding site is formed by residues in the extracellular amino terminus and in the M3-M4 extracellular loop.

ب. کانالهای گیرنده گلوتامات تترامرهایی هستند که اغلب از دو نوع مختلف زیرواحدهای نزدیک به هم مرتبط هستند (در اینجا با ۱ و ۲ مشخص شده است). زیرواحدها دارای یک پایانه آمینو خارج سلولی بزرگ، یک دامنه غشایی با سه مارپیچ α در پوشش غشایی (M1، M3 و M4)، یک حلقه خارج سلولی بزرگ که مارپیچ‌های M3 و M4 را به هم متصل می‌کند، و یک پایانه کربوکسیل درون سلولی دارند. بخش M2 حلقه ای را تشکیل می‌دهد که به سمت سیتوپلاسمی‌غشا فرو می‌رود و به سمت فیلتر انتخابی کانال کمک می‌کند. محل اتصال گلوتامات توسط باقی مانده‌ها در انتهای آمینو خارج سلولی و در حلقه خارج سلولی M3-M4 تشکیل می‌شود.

C. The adenosine triphosphate (ATP) receptor-channels (or purinergic P2X receptors) are trimers. Each subunit possesses two membrane-spanning a-helixes (M1 and M2) and a large extracellular loop that binds ATP. The M2 helix lines the pore.

ج. کانال‌های گیرنده آدنوزین تری فسفات (ATP) (یا گیرنده‌های P2X پورینرژیک) تریمر هستند. هر زیر واحد دارای دو مارپیچ (M1 و M2) پوشاننده غشاء و یک حلقه خارج سلولی بزرگ است که ATP را متصل می‌کند. مارپیچ M2 منافذ را می‌پوشاند.

Glutamate Receptors Are Constructed From a Set of Structural Modules

گیرنده‌های گلوتامات از مجموعه ای از ماژول‌های ساختاری ساخته می‌شوند

All ionotropic glutamate receptor subunits share a common architecture with similar motifs. Eric Gouaux and colleagues have provided important insights into the structure of the ionotropic glutamate receptors, initially through an X-ray crystallographic model of an AMPA receptor composed of four GluA2 subunits. The subunits have a large extracellular amino-terminal domain, which is followed in the primary amino acid sequence by an extracellular ligand-binding domain and a transmembrane domain (Figures 13-4B and 13-5). The transmembrane domain contains three transmembrane α-helixes (M1, M3, and M4) and a loop (M2) between the M1 and M3 helixes that dips into and out of the cytoplasmic side of the membrane. This M2 loop resembles the pore-lining P loop of K+ channels and helps form the selectivity filter of the channel (see Figure 8-12).

همه زیرواحدهای گیرنده گلوتامات یونوتروپیک معماری مشترکی با نقوش مشابه دارند. Eric Gouaux و همکارانش در ابتدا از طریق یک مدل کریستالوگرافی اشعه ایکس از یک گیرنده AMPA متشکل از چهار زیر واحد GluA2، بینش‌های مهمی‌در مورد ساختار گیرنده‌های گلوتامات یونوتروپیک ارائه کرده اند. زیرواحدها دارای یک دامنه آمینو پایانه خارج سلولی بزرگ هستند که در دنباله اسید آمینه اولیه توسط یک دامنه اتصال لیگاند خارج سلولی و یک دامنه گذرنده دنبال می‌شود (شکل‌های ۱۳-4B و ۱۳-۵). دامنه گذر غشایی شامل سه مارپیچ α گذرنده (M1، M3 و M4) و یک حلقه (M2) بین مارپیچ‌های M1 و M3 است که به داخل و خارج سمت سیتوپلاسمی‌غشاء فرو می‌رود. این حلقه M2 شبیه حلقه P پوشش منافذ کانال‌های +K است و به شکل گیری فیلتر انتخاب کانال کمک می‌کند (شکل ۸-۱۲ را ببینید).

Both extracellular domains are homologous to bacterial amino acid binding protein domains. The ligand- binding domain is a bi-lobed clamshell-like structure (Figure 13-5A), whereas the amino-terminal domain is homologous to the glutamate-binding domain of metabotropic glutamate receptors but does not bind glutamate. Instead, in the ionotropic glutamate receptors, this domain is involved in subunit assembly, the modulation of receptor function by ligands other than glutamate, and/or the interaction with other synaptic proteins to regulate synapse development.

هر دو حوزه خارج سلولی همولوگ با دامنه‌های پروتئینی اتصال دهنده اسید آمینه باکتریایی هستند. دامنه اتصال لیگاند یک ساختار صدف مانند دو لوب است (شکل ۱۳-5A)، در حالی که دامنه آمینو ترمینال همولوگ با دامنه اتصال گلوتامات گیرنده‌های متابوتروپیک گلوتامات است اما گلوتامات را متصل نمی‌کند. در عوض، در گیرنده‌های گلوتامات یونوتروپیک، این دامنه در مونتاژ زیر واحد، مدولاسیون عملکرد گیرنده توسط لیگاندهایی غیر از گلوتامات، و/یا تعامل با سایر پروتئین‌های سیناپسی برای تنظیم توسعه سیناپس نقش دارد.

The ligand-binding domain is formed by two distinct regions in the linear sequence of the protein. One region comprises the end of the amino-terminal domain up to the M1 transmembrane helix; the second region is formed by the large extracellular loop connecting the M3 and M4 helixes (Figure 13-5A). In the ionotropic receptors, the binding of a molecule of glutamate within the clamshell triggers the closure of the lobes of the clam- shell; competitive antagonists also bind to the clamshell but fail to trigger clamshell closure. This suggests that the conformational change associated with clamshell closure is important for opening the ion channel.

دامنه اتصال لیگاند توسط دو ناحیه مجزا در توالی خطی پروتئین تشکیل می‌شود. یک منطقه شامل انتهای دامنه آمینو ترمینال تا مارپیچ گذرنده M1 است. ناحیه دوم توسط حلقه خارج سلولی بزرگی که مارپیچ‌های M3 و M4 را به هم متصل می‌کند تشکیل می‌شود (شکل ۱۳-5A). در گیرنده‌های یونوتروپیک، اتصال یک مولکول گلوتامات در پوسته تاشو باعث بسته شدن لوب‌های پوسته می‌شود. آنتاگونیست‌های رقابتی نیز به پوسته تاشو متصل می‌شوند اما نمی‌توانند باعث بسته شدن تاشو شوند. این نشان می‌دهد که تغییر ساختاری مرتبط با بسته شدن پوسته تاشو برای باز کردن کانال یونی مهم است.

In addition to the core subunits that form the receptor-channel, AMPA receptors contain additional (or auxiliary) subunits that regulate receptor trafficking to the membrane and function. One important class of auxiliary subunits comprises the transmembrane AMPA receptor regulatory proteins (TARPs). A TARP subunit has four transmembrane domains, and its association with the pore-forming AMPA receptor subunits enhances the surface membrane trafficking, synaptic localization, and gating of the AMPA receptors. The first TARP family member to be identified was stargazin, which was isolated through a genetic screen in the stargazer mutant mouse, so named because these animals have a tendency to tip their heads backward and stare upward. Loss of stargazin leads to a complete loss of AMPA receptors from cerebellar granule cells, which results in cerebellar ataxia and frequent seizures. Other members of the TARP family are similarly required for AMPA receptor trafficking to the surface membrane in other types of neurons.

علاوه بر زیر واحدهای اصلی که کانال گیرنده را تشکیل می‌دهند، گیرنده‌های AMPA حاوی زیرواحدهای اضافی (یا کمکی) هستند که تبادلات سلولی گیرنده به غشاء و عملکرد را تنظیم می‌کنند. یکی از دسته‌های مهم زیرواحدهای کمکی، پروتئین‌های تنظیم‌کننده گیرنده AMPA گذرنده (TARPs) است. یک زیرواحد TARP دارای چهار حوزه گذرنده است و ارتباط آن با زیرواحدهای گیرنده AMPA ایجاد کننده منافذ باعث افزایش تبادلات سلولی غشای سطحی، محلی سازی سیناپسی و دریچه گیری گیرنده‌های AMPA می‌شود. اولین عضو خانواده TARP که شناسایی شد stargazin بود که از طریق یک صفحه ژنتیکی در موش جهش یافته ستاره‌نگار جدا شد، به این دلیل که این حیوانات تمایل دارند سر خود را به عقب خم کنند و به سمت بالا خیره شوند. از دست دادن stargazin منجر به از دست دادن کامل گیرنده‌های AMPA از سلول‌های گرانول مخچه می‌شود که منجر به آتاکسی مخچه و تشنج‌های مکرر می‌شود. سایر اعضای خانواده TARP به طور مشابه برای تبادلات سلولی گیرنده AMPA به غشای سطحی در انواع دیگر نورون‌ها مورد نیاز هستند.

High-resolution cryo-electron microscopy has revealed the structure of TARP subunits in association with the AMPA receptor subunits (Figure 13-5D,E). These studies suggest that interactions between a TARP subunit and the ligand-binding domain clam- shell of an AMPA receptor can stabilize the receptor in the glutamate-bound open state, thereby enhancing the channel open time, single-channel conductance, and affinity for glutamate.

میکروسکوپ الکترونی کرایو با وضوح بالا ساختار زیر واحدهای TARP را در ارتباط با زیر واحدهای گیرنده AMPA نشان داده است (شکل ۱۳-5D،E). این مطالعات نشان می‌دهند که برهمکنش‌های بین یک زیر واحد TARP و لایه تاشوی دامنه اتصال لیگاند یک گیرنده AMPA می‌تواند گیرنده را در حالت باز متصل به گلوتامات تثبیت کند، در نتیجه زمان باز کانال، هدایت تک کانالی و میل ترکیبی برای گلوتامات را افزایش می‌دهد. .

Given the homology among the various subtypes of glutamate receptors, it is not surprising that the overall structure of the kainate and NMDA receptors is similar to that of the homomeric GluA2 receptor. However, there are some important differences that give rise to the distinct physiological functions of the different receptors. The high permeability of the NMDA receptor-channels to Ca2+ has been localized to a single amino acid residue in the pore-forming M2 loop. All NMDA receptor subunits contain the neutral residue asparagine at this position in the pore. In most types of AMPA receptor subunits, the residue at this position is the uncharged amino acid glutamine; in the GluA2 subunit, however, the corresponding M2 residue is arginine, a positively charged basic amino acid. Inclusion of even a single GluA2 subunit prevents the AMPA receptor-channel from conducting Ca2+ (Figure 13-6B), most likely as a result of strong electrostatic repulsion by the arginine. The opening of AMPA receptor-channels in cells that lack the GluA2 subunit can produce a significant Ca2+ influx because the pores of these receptors lack the positively charged arginine residue.

با توجه به تشابه بین انواع مختلف گیرنده‌های گلوتامات، تعجب آور نیست که ساختار کلی گیرنده‌های کاینات و NMDA مشابه گیرنده‌های همومریک GluA2 باشد. با این حال، تفاوت‌های مهمی وجود دارد که منجر به عملکردهای فیزیولوژیکی متمایز گیرنده‌های مختلف می‌شود. نفوذپذیری بالای کانال‌های گیرنده NMDA به کلسیم به یک باقیمانده اسید آمینه منفرد در حلقه M2 منفذی تبدیل شده است. همه زیر واحدهای گیرنده NMDA حاوی باقیمانده خنثی آسپاراژین در این موقعیت در منافذ هستند. در اکثر انواع زیر واحدهای گیرنده AMPA، باقیمانده در این موقعیت اسید آمینه بدون بار گلوتامین است. در زیر واحد GluA2، با این حال، باقی مانده M2 مربوطه آرژنین است، یک اسید آمینه بازی با بار مثبت. گنجاندن حتی یک زیر واحد GluA2 از کانال گیرنده AMPA از هدایت +Ca2 جلوگیری می‌کند (شکل ۱۳-6B)، به احتمال زیاد در نتیجه دافعه الکترواستاتیک قوی توسط آرژنین. باز شدن کانال‌های گیرنده AMPA در سلول‌هایی که فاقد زیرواحد GluA2 هستند می‌تواند هجوم قابل توجهی +Ca2 ایجاد کند زیرا منافذ این گیرنده‌ها فاقد باقیمانده آرژنین با بار مثبت هستند.

Interestingly, the DNA of the GluA2 gene does not encode an arginine residue at this position in the M2 loop but rather codes for a glutamine residue. After transcription, the codon for glutamine in the GluA2 mRNA is replaced with one for arginine through an enzymatic process termed RNA editing (Figure 13-6A). The importance of this RNA editing was investigated using a genetically modified mouse whose GluA2 gene was engineered so that the relevant nucleotide in the glutamine codon could no longer be changed to arginine. Such mice develop seizures and die within a few weeks after birth, presumably because the high Ca2+ permeability of all the AMPA receptors results in an excess of intracellular Ca2+.

جالب است که DNA ژن GluA2 یک باقیمانده آرژنین را در این موقعیت در حلقه M2 رمزگذاری نمی‌کند، بلکه برای یک باقیمانده گلوتامین کد می‌کند. پس از رونویسی، کدون گلوتامین در mRNA ژن GluA2 با یکی از آرژنین از طریق یک فرآیند آنزیمی‌به نام ویرایش RNA جایگزین می‌شود (شکل ۱۳-6A). اهمیت این ویرایش RNA با استفاده از یک موش اصلاح شده ژنتیکی بررسی شد که ژن GluA2 آن مهندسی شده بود به طوری که نوکلئوتید مربوطه در کدون گلوتامین دیگر نمی‌تواند به آرژنین تغییر یابد. چنین موش‌هایی در عرض چند هفته پس از تولد دچار تشنج می‌شوند و می‌میرند، احتمالاً به این دلیل که نفوذپذیری بالای +Ca2 تمام گیرنده‌های AMPA باعث افزایش بیش از حد +Ca2 داخل سلولی می‌شود.

Figure 13-5 Atomic structure of an ionotropic glutamate receptor.

شکل ۱۳-۵ ساختار اتمی یک گیرنده گلوتامات یونوتروپیک.

A. Schematic organization of the ionotropic glutamate receptors. The receptors contain a large extracellular amino terminus, a transmembrane domain containing three membrane-spanning α-helixes (M1, M3, and M4), and a loop that dips into the cytoplasmic side of the membrane (M2). The ligand-binding domain is formed by the extracellular region of the receptor on the amino-terminal side of the M1 segment and by the extracellular loop connecting M3 and M4. These two regions intertwine to form a clamshell-like structure that binds glutamate and various pharmacological agonists and competitive antagonists. A similar structure is formed at the extreme amino terminus of the receptor. In ionotropic glutamate receptors, this amino-terminal domain does not bind glutamate but is thought to modulate receptor function and synapse development. (Reproduced, with permission, from Armstrong et al. 1998.)

الف. سازماندهی شماتیک گیرنده‌های گلوتامات یونوتروپیک. گیرنده‌ها حاوی یک پایانه آمینو خارج سلولی بزرگ، یک دامنه گذر غشایی شامل سه مارپیچ α پوشا به غشاء (M1، M3 و M4) و حلقه ای هستند که در سمت سیتوپلاسمی غشاء (M2) فرو می‌رود. دامنه اتصال لیگاند توسط ناحیه خارج سلولی گیرنده در سمت آمینو پایانی بخش M1 و توسط حلقه خارج سلولی که M3 و M4 را به هم متصل می‌کند، تشکیل می‌شود. این دو ناحیه در هم تنیده شده و ساختاری شبیه تاشو تشکیل می‌دهند که گلوتامات و آگونیست‌های دارویی مختلف و آنتاگونیست‌های رقابتی را به هم متصل می‌کند. ساختار مشابهی در انتهای آمینو انتهایی گیرنده تشکیل می‌شود. در گیرنده‌های گلوتامات یونوتروپیک، این دامنه آمینو ترمینال به گلوتامات متصل نمی‌شود، اما تصور می‌شود که عملکرد گیرنده و توسعه سیناپس را تعدیل می‌کند. (بازتولید شده، با اجازه، از آرمسترانگ و همکاران ۱۹۹۸.)

B. Three-dimensional X-ray crystal structure of a single AMPA receptor GluA2 subunit. This side view shows the amino-terminal, ligand-binding, and transmembrane domains (compare to panel A). The M1, M3, and M4 transmembrane a-helixes are indicated, as is a short a-helix in the M2 loop. A molecule of a competitive antagonist of glutamate bound to the ligand- binding domain is shown (red space-filling representation). The cytoplasmic loops connecting the membrane a-helixes were not resolved in the structure and have been drawn as dashed lines. (Reproduced, with permission, from Sobolevsky, Rosconi, and Gouaux 2009.)

ب. ساختار کریستالی اشعه ایکس سه بعدی یک زیر واحد GluA2 گیرنده AMPA. این نمای جانبی حوزه‌های آمینو ترمینال، پیوند لیگاند و گذرنده را نشان می‌دهد (در مقایسه با پانل A). مارپیچ‌های گذرنده M1، M3 و M4، همانطور که یک مارپیچ کوتاه در حلقه M2 نشان داده شده است. یک مولکول از یک آنتاگونیست رقابتی گلوتامات متصل به حوزه اتصال لیگاند نشان داده شده است (نمایش فضای پرکننده قرمز). حلقه‌های سیتوپلاسمی‌متصل کننده مارپیچ‌های غشایی در ساختار حل نشدند و به صورت خطوط چین کشیده شده اند. (تکثیر شده، با اجازه، از Sobolevsky، Rosconi، و Gouaux 2009.)

C. This side view shows the structure of a receptor assembled from four identical GluA2 subunits (the subunits are colored differently for illustrative purposes). The subunits associate through their extracellular domains as a pair of dimers (two- fold symmetry). In the amino-terminal domain, one dimer is formed by the blue and yellow subunits, the other dimer by the red and green subunits. In the ligand-binding domain, the subunits change partners. In one dimer, the blue subunit associates with the red subunit, whereas in the other dimer, the yellow subunit associates with the green subunit. In the transmembrane region, the subunits associate as a four-fold symmetric tetramer. The significance of this highly unusual subunit arrangement is not fully understood. (Reproduced, with permission, from Sobolevsky, Rosconi, and Gouaux 2009.)

ج. این نمای جانبی ساختار گیرنده‌ای را نشان می‌دهد که از چهار زیرواحد GluA2 یکسان مونتاژ شده است (زیر واحدها برای اهداف توضیحی رنگ‌های متفاوتی دارند). زیرواحدها از طریق حوزه‌های خارج سلولی خود به عنوان یک جفت دایمر (تقارن دو برابری) به هم متصل می‌شوند. در حوزه آمینو ترمینال، یک دایمر توسط زیر واحدهای آبی و زرد و دایمر دیگر توسط زیر واحدهای قرمز و سبز تشکیل می‌شود. در حوزه اتصال لیگاند، زیر واحدها شرکای خود را تغییر می‌دهند. در یک دایمر، زیر واحد آبی با زیر واحد قرمز مرتبط است، در حالی که در دایمر دیگر، زیر واحد زرد با زیر واحد سبز مرتبط است. در ناحیه گذر غشایی، زیر واحدها به عنوان یک تترامر متقارن چهار برابری مرتبط می‌شوند. اهمیت این آرایش زیرواحد بسیار غیرعادی به طور کامل درک نشده است. (تکثیر شده، با اجازه، از Sobolevsky، Rosconi، و Gouaux 2009.)

D. Cartoon side view of auxiliary TARP subunits (blue) associated with pore-forming GluA2 subunits. For simplicity, only the trans- membrane and ligand-binding domain of two of the four GluA2 subunits is shown. Two of four TARP subunits are also shown. Binding of glutamate causes the clamshell-like ligand-binding domain to close, leading to a conformational change in the transmembrane domain that opens the pore. An electrostatic interaction between TARP and GluA2 stabilizes the receptor in the open state. (Adapted, with permission, from Mayer 2016. Copyright © ۲۰۱۶ Elsevier Ltd.)

د. نمای کارتونی زیر واحدهای کمکی TARP (آبی) مرتبط با زیرواحدهای GluA2 تشکیل دهنده منافذ. برای سادگی، تنها حوزه پیوند غشایی و لیگاند دو زیرواحد از چهار زیرواحد GluA2 نشان داده شده است. دو تا از چهار زیر واحد TARP نیز نشان داده شده است. اتصال گلوتامات باعث بسته شدن دامنه اتصال لیگاند مانند تاشو می‌شود که منجر به تغییر ساختاری در حوزه گذر غشایی می‌شود که منافذ را باز می‌کند. برهمکنش الکترواستاتیکی بین TARP و GluA2 باعث تثبیت گیرنده در حالت باز می‌شود. (اقتباس شده، با مجوز، از Mayer 2016. حق چاپ © ۲۰۱۶ Elsevier Ltd.)

E. Three-dimensional structure of the TARP-GluA2 complex. The α-helixes are shown as cylinders. The four TARP subunits are shown in blue. Transmembrane and ligand-binding domains of GluA2 subunits are shown in yellow and green. (Adapted, with permission, from Mayer 2016. Copyright © ۲۰۱۶ Elsevier Ltd.)

E. ساختار سه بعدی مجتمع TARP-GluA2. مارپیچ‌های α به صورت استوانه ای نشان داده شده اند. چهار زیر واحد TARP به رنگ آبی نشان داده شده اند. حوزه‌های گذرنده و پیوند لیگاند زیر واحدهای GluA2 به رنگ زرد و سبز نشان داده شده است. (اقتباس شده، با مجوز، از Mayer 2016. حق چاپ © ۲۰۱۶ Elsevier Ltd.)

Figure 13-6 Determinants of calcium ion permeability of the AMPA receptor-channel.

شکل ۱۳-۶ عوامل تعیین کننده نفوذپذیری یون کلسیم کانال گیرنده AMPA.

A. Comparison of amino acid sequences in the M2 region of the AMPA receptor-channel coded by the GluA2 gene before and after RNA editing. The unedited transcript codes for the polar residue glutamine (Q, the single-letter amino acid notation), whereas the edited transcript codes for the positively charged residue arginine (R). In adults, the GluA2 protein exists almost exclusively in the edited form.

الف. مقایسه توالی اسیدهای آمینه در ناحیه M2 کانال گیرنده AMPA کدگذاری شده توسط ژن GluA2 قبل و بعد از ویرایش RNA. رونوشت ویرایش نشده کدهای گلوتامین باقیمانده قطبی (Q، نماد اسید آمینه تک حرفی)، در حالی که رونوشت ویرایش شده برای آرژنین باقی مانده با بار مثبت (R) کد می‌کند. در بزرگسالان، پروتئین GluA2 تقریباً منحصراً به شکل ویرایش شده وجود دارد.

B. AMPA receptor-channels expressed from unedited transcripts conduct Ca2+ (left traces), whereas those expressed from edited transcripts do not (right traces). The traces show currents elicited by glutamate with either extracellular Na* (top) or Ca2+ (bottom) as the predominant permeant cation. (Reproduced, with permission, from Sakmann 1992. Copyright © ۱۹۹۲ Elsevier.)

ب. کانال‌های گیرنده AMPA که از رونوشت‌های ویرایش نشده بیان می‌شوند، +Ca2 (ردپای سمت چپ) را هدایت می‌کنند، در حالی که آن‌هایی که از رونوشت‌های ویرایش‌شده بیان می‌شوند، (ردپای سمت راست) را انجام نمی‌دهند. ردیابی‌ها جریان‌هایی را نشان می‌دهند که توسط گلوتامات با +Na خارج سلولی (بالا) یا +Ca2 (پایین) به عنوان کاتیون غالب غالب ایجاد می‌شوند. (تکثیر شده، با اجازه، از Sakmann 1992. حق چاپ © ۱۹۹۲ Elsevier.)

NMDA and AMPA Receptors Are Organized by a Network of Proteins at the Postsynaptic Density

گیرنده‌های NMDA و AMPA توسط شبکه ای از پروتئین‌ها در دانسیته پس‌سیناپسی سازماندهی شده اند.

How are the different glutamate receptors localized and arranged at excitatory synapses? Like most ionotropic receptors, glutamate receptors are normally clustered at postsynaptic sites in the membrane, precisely opposed to glutamatergic presynaptic terminals. The vast majority of excitatory synapses in the mature nervous system contain both NMDA and AMPA receptors, whereas in early development, synapses containing only NMDA receptors are common. The pattern of receptor localization and expression at individual synapses depends on a large number of regulatory proteins that constitute the postsynaptic density and help organize the three- dimensional structure of the postsynaptic cell membrane.

چگونه گیرنده‌های مختلف گلوتامات در سیناپس‌های تحریکی موضعی و مرتب می‌شوند؟ مانند بسیاری از گیرنده‌های یونوتروپیک، گیرنده‌های گلوتامات معمولاً در مکان‌های پس‌سیناپسی در غشاء، دقیقاً مخالف پایانه‌های پیش‌سیناپسی گلوتاماترژیک قرار می‌گیرند. اکثریت قریب به اتفاق سیناپس‌های تحریکی در سیستم عصبی بالغ حاوی گیرنده‌های NMDA و AMPA هستند، در حالی که در مراحل اولیه، سیناپس‌های حاوی گیرنده‌های NMDA رایج هستند. الگوی محلی سازی و بیان گیرنده در سیناپس‌های منفرد به تعداد زیادی پروتئین تنظیمی‌بستگی دارد که دانسیته پس‌سیناپسی را تشکیل می‌دهند و به سازماندهی ساختار سه بعدی غشای سلولی پس‌سیناپسی کمک می‌کنند.

The postsynaptic density (PSD) is a remarkably stable structure, permitting its biochemical isolation, purification, and characterization. Electron microscopic studies of intact and isolated PSDs provide a strikingly detailed view of their structure (Figure 13-7A). By using gold-labeled antibodies, it is possible to identify specific protein components of the postsynaptic membrane, including the location and number of glutamate receptors. A typical PSD is around 350 nm in diameter and contains about 20 NMDA receptors, which tend to be localized near the center of the PSD, and 10 to 50 AMPA receptors, which are less centrally localized. The metabotropic glutamate receptors are located on the periphery, outside the main area of the PSD. All three receptor types interact with a wide array of cytoplasmic and membrane proteins to ensure their proper localization (Figure 13-7C).

دانسیته پس‌سیناپسی (PSD) یک ساختار قابل توجه پایدار است که امکان جداسازی، خالص سازی و خصوصیات بیوشیمیایی آن را فراهم می‌کند. مطالعات میکروسکوپی الکترونی PSD‌های دست نخورده و ایزوله نمای دقیق و قابل توجهی از ساختار آنها ارائه می‌دهد (شکل ۱۳-7A). با استفاده از آنتی بادی‌های نشاندار شده با طلا، می‌توان اجزای پروتئینی خاص غشای پس‌سیناپسی، از جمله محل و تعداد گیرنده‌های گلوتامات را شناسایی کرد. یک PSD معمولی حدود ۳۵۰ نانومتر قطر دارد و حاوی حدود ۲۰ گیرنده NMDA است که تمایل دارند در نزدیکی مرکز PSD قرار گیرند و ۱۰ تا ۵۰ گیرنده AMPA که کمتر در مرکز قرار دارند. گیرنده‌های متابوتروپیک گلوتامات در حاشیه، خارج از ناحیه اصلی PSD قرار دارند. هر سه نوع گیرنده با آرایه وسیعی از پروتئین‌های سیتوپلاسمی‌و غشایی تعامل دارند تا از محلی سازی مناسب آنها اطمینان حاصل شود (شکل ۱۳-7C).

One of the most prominent proteins in the PSD important for the clustering of glutamate receptors is PSD-95 (PSD protein of 95 kD molecular weight). PSD-95 is a membrane-associated protein that contains three repeated regions-the so-called PDZ domains- important for protein-protein interactions. (The PDZ domains are named after the three proteins in which they were first identified: PSD-95, the DLG tumor sup- pressor protein in Drosophila, and a protein termed ZO-1.) The PDZ domains bind to specific sequences at the carboxy terminus of a number of proteins. In PSD-95, the PDZ domains bind the NMDA receptor and Shaker-type voltage-gated K+ channels, thereby localizing and concentrating these channels at post- synaptic sites. PSD-95 also interacts with the postsynaptic membrane protein neuroligin, which contacts the presynaptic membrane protein neurexin in the synaptic cleft, an interaction important for synapse development. Mutations in neuroligin are thought to contribute to some cases of autism.

یکی از برجسته‌ترین پروتئین‌های PSD که برای خوشه‌بندی گیرنده‌های گلوتامات مهم است، PSD-95 (پروتئین PSD با وزن مولکولی ۹۵ کیلو دالتون) است. PSD-95 یک پروتئین مرتبط با غشاء است که شامل سه ناحیه تکرار شونده – به اصطلاح دامنه‌های PDZ – برای برهمکنش پروتئین-پروتئین مهم است. (دامنه‌های PDZ از سه پروتئینی که برای اولین بار در آنها شناسایی شدند نامگذاری شده اند: PSD-95، پروتئین سرکوب کننده تومور DLG در مگس سرکه، و پروتئینی به نام ZO-1.) دامنه‌های PDZ به توالی‌های خاصی در کربوکسی متصل می‌شوند. انتهای تعدادی از پروتئین‌ها در PSD-95، دامنه‌های PDZ به گیرنده NMDA و کانال‌های دریچه‌دار وابسته به ولتاژ نوع شیکر +K متصل می‌شوند، در نتیجه این کانال‌ها را در مکان‌های پس‌سیناپسی محلی و متمرکز می‌کنند. PSD-95 همچنین با نورولیژین پروتئین غشای پس‌سیناپسی که با پروتئین غشای پیش‌سیناپسی نورکسین در شکاف سیناپسی تماس می‌گیرد، تعامل می‌کند، تعاملی که برای توسعه سیناپس مهم است. تصور می‌شود که جهش در نورولیگین در برخی موارد اوتیسم نقش دارد.

Figure 13-7 The postsynaptic cell membrane is organized into a macromolecular complex at excitatory synapses. Proteins containing PDZ domains help organize the distribution of AMPA and NMDA glutamate receptors at the postsynaptic density. (Reproduced, with permission, from Sheng and Hoogenrad 2007. Micrographs provided by Thomas S. Reese and Xiaobing Chen; National Institutes of Health, USA.)

شکل ۱۳-۷ غشای سلولی پس‌سیناپسی به صورت یک کمپلکس ماکرومولکولی در سیناپس‌های تحریکی سازماندهی شده است. پروتئین‌های حاوی دامنه‌های PDZ به سازماندهی توزیع گیرنده‌های گلوتامات AMPA و NMDA در دانسیته پس‌سیناپسی کمک می‌کنند. (تکثیر شده، با اجازه، از شنگ و هوگنراد ۲۰۰۷. میکروگراف‌های ارائه شده توسط توماس اس. ریس و شیائوبینگ چن؛ مؤسسه ملی بهداشت، ایالات متحده آمریکا.)

A. Electron microscope images of biochemically purified post-synaptic densities, showing organization of the protein network. The membrane lipid bilayer is no longer present. Left: View of postsynaptic density from what would normally be the outside of the cell. This image consists of the extracellular domains of various receptors and membrane proteins. Right: View of a postsynaptic density from what would normally be the cytoplasmic side of the membrane. White dots show immunolabeled guanylate kinase anchoring protein, an important component of the postsynaptic density.

الف. تصاویر میکروسکوپ الکترونی از دانسیته‌های پس‌سیناپسی خالص شده بیوشیمیایی، که سازماندهی شبکه پروتئین را نشان می‌دهد. دولایه لیپیدی غشایی دیگر وجود ندارد. سمت چپ: نمای دانسیته پس‌سیناپسی از آنچه که معمولاً بیرون سلول است. این تصویر از حوزه‌های خارج سلولی گیرنده‌های مختلف و پروتئین‌های غشایی تشکیل شده است. سمت راست: نمای دانسیته پس‌سیناپسی از قسمتی که معمولاً سمت سیتوپلاسمی‌غشاء است. نقاط سفید پروتئین لنگر گوانیلات کیناز نشاندار شده با ایمنی را نشان می‌دهد که جزء مهم دانسیته پس‌سیناپسی است.

B. The distribution of NMDA receptors, AMPA receptors, and PSD-95, a prominent postsynaptic density protein, at a synapse.

ب. توزیع گیرنده‌های NMDA، گیرنده‌های AMPA و PSD-95، یک پروتئین با دانسیته پس‌سیناپسی برجسته، در یک سیناپس.

C. The network of receptors and their interacting proteins in the postsynaptic density. PSD-95 contains three PDZ domains at its amino terminus and two other protein-interacting motifs at its carboxyl terminus, an SH3 domain and guanylate kinase (GK) domain. Certain PDZ domains of PSD-95 bind to the carboxyl terminus of the GluN2 subunit of the NMDA receptor. PSD-95 does not directly interact with AMPA receptors but binds to the carboxyl terminus of the TARP family of membrane proteins, which interact with the AMPA receptors as auxiliary subunits. PSD-95 also acts as a scaffold for various cytoplasmic proteins by binding to GK-associated protein (GKAP), which interacts with Shank, a large protein that associates into a meshwork linking the various components of the postsynaptic density. PSD-95 also interacts with the cytoplasmic region of neuroligin. The metabotropic glutamate receptor is localized on the periphery of the synapse where it interacts with the protein Homer, which in turn binds to Shank.

ج. شبکه گیرنده‌ها و پروتئین‌های متقابل آنها در دانسیته پس‌سیناپسی. PSD-95 شامل سه دامنه PDZ در پایانه آمینه خود و دو نقش متقابل پروتئین دیگر در انتهای کربوکسیل خود، یک دامنه SH3 و دامنه گوانیلات کیناز (GK) است. دامنه‌های PDZ خاصی از PSD-95 به انتهای کربوکسیل زیر واحد GluN2 گیرنده NMDA متصل می‌شوند. PSD-95 مستقیماً با گیرنده‌های AMPA تعامل نمی‌کند، اما به انتهای کربوکسیل خانواده پروتئین‌های غشایی TARP متصل می‌شود که با گیرنده‌های AMPA به عنوان زیرواحدهای کمکی تعامل دارند. PSD-95 همچنین با اتصال به پروتئین مرتبط با GK (GKAP) به عنوان داربستی برای پروتئین‌های سیتوپلاسمی‌مختلف عمل می‌کند، که با Shank، پروتئین بزرگی که به شبکه‌ای متصل می‌شود که اجزای مختلف دانسیته پس‌سیناپسی را به هم پیوند می‌دهد، تعامل دارد. PSD-95 همچنین با ناحیه سیتوپلاسمی‌نورولیژین تعامل دارد. گیرنده متابوتروپیک گلوتامات در حاشیه سیناپس قرار دارد و در آنجا با پروتئین هومر تعامل می‌کند که به نوبه خود به سانک متصل می‌شود.

Although PSD-95 does not directly bind to AMPA receptors, it does interact with the TARP subunits. The proper localization of AMPA receptors in the postsynaptic membrane depends on the interaction between the carboxy terminus of the TARP subunit and PSD-95.

اگرچه PSD-95 مستقیماً به گیرنده‌های AMPA متصل نمی‌شود، اما با زیر واحدهای TARP تعامل دارد. مکان یابی مناسب گیرنده‌های AMPA در غشای پس‌سیناپسی به تعامل بین انتهای کربوکسی زیر واحد TARP و PSD-95 بستگی دارد.

AMPA receptors also bind to a distinct PDZ domain protein called GRIP, and metabotropic glutamate receptors interact with yet another PDZ domain protein called Homer. In addition to interacting with receptors, proteins with PDZ domains interact with many other cellular proteins, including proteins that bind to the actin cytoskeleton, providing a scaffold around which a complex of postsynaptic proteins is constructed. Indeed, a biochemical analysis of the PSD has identified dozens of proteins that participate in NMDA or AMPA receptor complexes.

گیرنده‌های AMPA همچنین به پروتئین دامنه PDZ متمایز به نام GRIP متصل می‌شوند و گیرنده‌های متابوتروپیک گلوتامات با یک پروتئین دامنه PDZ دیگر به نام هومر تعامل دارند. علاوه بر تعامل با گیرنده‌ها، پروتئین‌های دارای دامنه‌های PDZ با بسیاری دیگر از پروتئین‌های سلولی، از جمله پروتئین‌هایی که به اسکلت سلولی اکتین متصل می‌شوند، داربستی را فراهم می‌کنند که مجموعه‌ای از پروتئین‌های پس‌سیناپسی در اطراف آن ساخته می‌شوند. در واقع، تجزیه و تحلیل بیوشیمیایی PSD ده‌ها پروتئین را شناسایی کرده است که در مجتمع‌های گیرنده NMDA یا AMPA شرکت می‌کنند.

---

---

---

---

---

---

---

---