علوم اعصاب پروس؛ مسیرهای درد و دما برای صورت؛ حساسیت‌زایی

Pain and Temperature Pathways for the Face

Information about noxious and thermal stimulation of the face originates from first order neurons located in the trigeminal ganglion and from ganglia associated with cranial nerves VII, IX, and X (Figure 10.6B). After entering the pons, these small myelinated and unmyelinated trigeminal fibers descend to the medulla, forming the spinal trigeminal tract (or spinal tract of cranial nerve V) and terminate in two subdivisions of the spinal trigeminal nucleus: the pars interpolaris and pars caudalis. Axons from the second order neurons in these two trigeminal subdivisions cross the midline and terminate in a variety of targets in the brainstem and thalamus. Like their counterparts in the dorsal horn of the spinal cord, these targets can be grouped into those that mediate the discriminative aspects of pain and those that mediate the affective motivational aspects. The discriminative aspects of facial pain are thought to be mediated by projections to the contralateral ventral posterior medial nucleus (via the trigeminothalamic tract) and projections from the VPM to primary and secondary somatosensory cortex. Affective motivational aspects are mediated by connections to various targets in the reticular formation and parabrachial nucleus, as well as by the me- dial nuclei of the thalamus, which supply the cingulate and insular regions of cortex.

مسیرهای درد و دما برای صورت

اطلاعات مربوط به تحریک مضر و حرارتی صورت از نورون‌های رده اول واقع در گانگلیون سه قلو و از گانگلیون‌های مرتبط با اعصاب جمجمه‌ای VII، IX و X سرچشمه می‌گیرد (شکل 10.6B). پس از ورود به پل مغزی، این فیبرهای کوچک میلین‌دار و بدون میلین سه قلو به بصل النخاع پایین می‌روند و راه نخاعی سه قلو (یا راه نخاعی عصب جمجمه‌ای V) را تشکیل می‌دهند و در دو زیربخش هسته سه قلو نخاعی خاتمه می‌یابند: پارس اینترپولاریس و پارس کودالیس. آکسون‌های نورون‌های رده دوم در این دو زیربخش سه قلو از خط میانی عبور می‌کنند و در اهداف متنوعی در ساقه مغز و تالاموس خاتمه می‌یابند. مانند همتایان خود در شاخ پشتی نخاع، این اهداف را می‌توان به آنهایی که واسطه جنبه‌های تشخیصی درد هستند و آنهایی که واسطه جنبه‌های عاطفی-انگیزشی هستند، گروه‌بندی کرد. تصور می‌شود جنبه‌های تشخیصی درد صورت از طریق انتقال به هسته میانی خلفی شکمی طرف مقابل (از طریق مسیر تری‌ژمینوتالامیک) و انتقال از VPM به قشر حسی-پیکری اولیه و ثانویه میانجی‌گری می‌شوند. جنبه‌های انگیزشی عاطفی از طریق ارتباط با اهداف مختلف در تشکیلات مشبک و هسته پارابراکیال، و همچنین توسط هسته‌های میانی تالاموس، که نواحی سینگولیت و اینسولار قشر مغز را تغذیه می‌کنند، میانجی‌گری می‌شوند.

Other Modalities Mediated by the Anterolateral System

While the anterolateral system plays a critical role in mediating nociception, it is also responsible for transmitting a variety of other innocuous information to higher centers. For example, in the absence of the dorsal column system, the anterolateral system appears to be capable of mediating what is commonly called nondiscriminative touch, a form of tactile sensitivity that lacks the fine spatial resolution that can be supplied only by the dorsal column system. The C fiber low threshold mechanoreceptors mediate this nondiscriminative (sensual) touch. Thus, following damage to the dorsal column medial lemniscal system, a crude form of tactile sensation remains, one in which two point discrimination thresholds are increased and the ability to identify objects by touch alone (stereognosis) is markedly impaired.

سایر روش‌های واسطه‌گری شده توسط سیستم قدامی-جانبی

در حالی که سیستم قدامی-جانبی نقش مهمی در واسطه‌گری درد ایفا می‌کند، مسئول انتقال انواع اطلاعات بی‌ضرر دیگر به مراکز بالاتر نیز هست. به عنوان مثال، در غیاب سیستم ستون پشتی، به نظر می‌رسد سیستم قدامی-جانبی قادر به واسطه‌گری چیزی است که معمولاً لمس غیرتمایزی نامیده می‌شود، نوعی از حساسیت لمسی که فاقد وضوح مکانی دقیقی است که فقط توسط سیستم ستون پشتی قابل ارائه است. گیرنده‌های مکانیکی آستانه پایین فیبر C واسطه این لمس غیرتمایزی (حسی) هستند. بنابراین، پس از آسیب به سیستم لمنیسکال داخلی ستون پشتی، نوعی خام از حس لامسه باقی می‌ماند، نوعی که در آن آستانه‌های تمایز دو نقطه افزایش می‌یابد و توانایی شناسایی اشیاء تنها با لمس (استریگنوز) به طور قابل توجهی مختل می‌شود.

As already alluded to, the anterolateral system is responsible for mediating innocuous temperature sensation. The sensation of warmth and cold is thought to be subserved by separate sets of primary afferents: warm fibers that respond with increasing spike discharge rates to increases in temperature, and cold fibers that respond with increasing spike discharge to decreases in temperature. Neither of these afferents responds to mechanical stimulation, and they are distinct from afferents that respond to temperatures that are considered painful (noxious heat, above 43°C; or noxious cold, below -17°C). The recent identification of TRP channels with sensitivity to temperatures in the innocuous range TRPV3 and TRPV4, which respond to warm temperatures, and TRPM8, which responds to cold temperatures raises the possibility of labeled lines for the transmission of warmth and cold, beginning at the level of transduction and continuing within central pathways. Consistent with this idea, the information supplied by innocuous warm and cold afferents is relayed to higher centers by distinct classes of secondary neurons that reside in lamina I of the spinal cord. In addition, subsets of C fibers, called pruriceptors, are activated by prurigenic (itch-inducing) chemicals. Interestingly, many pruriceptors also respond to painful stimuli, and how circuitry in the spinal cord decode itch versus pain is an active area of research.

همانطور که قبلاً اشاره شد، سیستم قدامی-جانبی مسئول واسطه‌گری حس دمای بی‌ضرر است. تصور می‌شود که حس گرما و سرما توسط مجموعه‌های جداگانه‌ای از آوران‌های اولیه ارائه می‌شود: فیبرهای گرم که با افزایش نرخ تخلیه اسپایک به افزایش دما پاسخ می‌دهند و فیبرهای سرد که با افزایش تخلیه اسپایک به کاهش دما پاسخ می‌دهند. هیچ یک از این آوران‌ها به تحریک مکانیکی پاسخ نمی‌دهند و با آوران‌هایی که به دماهایی که دردناک در نظر گرفته می‌شوند (گرمای مضر، بالای ۴۳ درجه سانتیگراد؛ یا سرمای مضر، زیر ۱۷- درجه سانتیگراد) پاسخ می‌دهند، متمایز هستند. شناسایی اخیر کانال‌های TRP با حساسیت به دما در محدوده بی‌ضرر TRPV3 و TRPV4 که به دماهای گرم پاسخ می‌دهند و TRPM8 که به دماهای سرد پاسخ می‌دهد، احتمال وجود خطوط برچسب‌گذاری شده برای انتقال گرما و سرما را افزایش می‌دهد که از سطح انتقال شروع شده و در مسیرهای مرکزی ادامه می‌یابد. مطابق با این ایده، اطلاعات ارائه شده توسط آوران‌های گرم و سرد بی‌ضرر توسط طبقات متمایزی از نورون‌های ثانویه که در لایه I نخاع قرار دارند، به مراکز بالاتر منتقل می‌شوند. علاوه بر این، زیرمجموعه‌هایی از فیبرهای C، به نام گیرنده‌های خارش، توسط مواد شیمیایی خارش‌زا (القاکننده خارش) فعال می‌شوند. جالب توجه است که بسیاری از گیرنده‌های خارش به محرک‌های دردناک نیز پاسخ می‌دهند و اینکه چگونه مدارات نخاع، خارش را در مقابل درد رمزگشایی می‌کنند، یک حوزه تحقیقاتی فعال است.

Indeed, the emerging view of lamina I is that it consists of several distinct classes of modality selective neurons that convey noxious and innocuous types of sensory information into the anterolateral system. These include individual classes of neurons that are sensitive to a variety of stimuli: sharp (first) pain, burning (second) pain, innocuous warmth, innocuous cold, the sense of itch, slow mechanical stimulation (sensual touch), and a class of inputs that innervates muscles and senses lactic acid and other metabolites that are released during muscle contraction. The latter could contribute to the “burn” or ache that can. accompany strenuous exercise.

در واقع، دیدگاه نوظهور در مورد لایه I این است که از چندین دسته مجزا از نورون‌های انتخابیِ حالت تشکیل شده است که انواع اطلاعات حسی مضر و بی‌ضرر را به سیستم قدامی-جانبی منتقل می‌کنند. این دسته‌ها شامل دسته‌های جداگانه‌ای از نورون‌ها هستند که به محرک‌های متنوعی حساس هستند: درد شدید (اول)، درد سوزشی (دوم)، گرمای بی‌ضرر، سرمای بی‌ضرر، حس خارش، تحریک مکانیکی آهسته (لمس حسی) و دسته‌ای از ورودی‌ها که عضلات را عصب‌دهی می‌کنند و اسید لاکتیک و سایر متابولیت‌هایی را که در حین انقباض عضلات آزاد می‌شوند، حس می‌کنند. مورد اخیر می‌تواند در “سوختگی” یا دردی که می‌تواند با ورزش شدید همراه باشد، نقش داشته باشد.

Is lamina I merely an eclectic mixture of cells with different properties, or might a unifying theme account for this diversity? It has been proposed that the lamina I system functions as the sensory input to a network that is responsible for representing the physiological condition of the body-a modality that has been called interoception, to distinguish it from exteroception (touch and pressure) and proprioception. These inputs drive the homeostatic mechanisms that maintain an optimal internal state. Some of these mechanisms are automatic, and the changes necessary to maintain homeostasis can be mediated by reflexive adjustment of the autonomic nervous system (see Chapter 21). For example, changes in temperature evoke autonomic reflexes (e.g., sweating or shivering) that counter a disturbance to the body’s optimal temperature. Homeostatic disturbances are sometimes too great to be mediated by autonomic reflexes alone and require behavioral adjustments (e.g., putting on or taking off a sweater) to restore balance. In this conception, the sensations associated with the activation of the lamina I system-whether pleasant or noxious-motivate the initiation of behaviors appropriate to maintaining the physiological homeostasis of the body.

آیا لایه I صرفاً ترکیبی التقاطی از سلول‌ها با ویژگی‌های متفاوت است، یا ممکن است یک موضوع واحد این تنوع را توضیح دهد؟ پیشنهاد شده است که سیستم لایه I به عنوان ورودی حسی به شبکه‌ای عمل می‌کند که مسئول نمایش وضعیت فیزیولوژیکی بدن است – روشی که به آن حس درونی گفته می‌شود تا آن را از حس بیرونی (لمس و فشار) و حس عمقی متمایز کند. این ورودی‌ها مکانیسم‌های هومئوستاتیک را هدایت می‌کنند که حالت داخلی بهینه را حفظ می‌کنند. برخی از این مکانیسم‌ها خودکار هستند و تغییرات لازم برای حفظ هومئوستاتیک را می‌توان با تنظیم رفلکسی سیستم عصبی خودکار انجام داد (به فصل 21 مراجعه کنید). به عنوان مثال، تغییرات دما رفلکس‌های خودکار (مثلاً تعریق یا لرز) را برانگیخته می‌کند که با اختلال در دمای بهینه بدن مقابله می‌کنند. اختلالات هومئوستاتیک گاهی اوقات بسیار زیاد هستند که به تنهایی توسط رفلکس‌های خودکار قابل رفع نیستند و برای بازگرداندن تعادل نیاز به تنظیمات رفتاری (مثلاً پوشیدن یا درآوردن ژاکت) دارند. در این مفهوم، احساسات مرتبط با فعال شدن سیستم لایه I – چه خوشایند و چه مضر – انگیزه شروع رفتارهای مناسب برای حفظ هموستاز فیزیولوژیکی بدن را ایجاد می‌کنند.

FIGURE 10.6 Discriminative pain pathways. Comparison of the pathways mediating the discriminative aspects of pain and temperature for (A) the body and (B) the face.

شکل ۱۰.۶ مسیرهای درد تمایزی (مسئول جنبه‌های تمایزی درد). مقایسهٔ مسیرهایی که جنبه‌های تمایزیِ درد و دما را منتقل می‌کنند، برای (A) بدن و (B) صورت. 

Sensitization

Following a painful stimulus associated with tissue damage (e.g., cuts, scrapes, bruises, and burns), stimuli in the area of the injury and the surrounding region that would ordinarily be perceived as slightly painful are perceived as significantly more so, a phenomenon referred to as hyperalgesia. A good example of hyperalgesia is the increased sensitivity to temperature that occurs after sunburn. This effect is due to changes in neuronal sensitivity that occur at the level of peripheral receptors as well as their central targets.

حساسیت‌زایی

به دنبال یک محرک دردناک مرتبط با آسیب بافتی (مثلاً بریدگی، خراش، کبودی و سوختگی)، محرک‌های موجود در ناحیه آسیب و ناحیه اطراف آن که معمولاً کمی دردناک تلقی می‌شوند، به طور قابل توجهی دردناک‌تر ادراک می‌شوند، پدیده‌ای که به عنوان هیپرآلژزی شناخته می‌شود. یک مثال خوب از هیپرآلژزی، افزایش حساسیت به دما است که پس از آفتاب‌سوختگی رخ می‌دهد. این اثر به دلیل تغییراتی در حساسیت نورونی است که در سطح گیرنده‌های محیطی و همچنین اهداف مرکزی آنها رخ می‌دهد.

Peripheral sensitization results from the interaction of nociceptors with the “inflammatory soup” of substances. released when tissue is damaged. These substances arise from activated nociceptors or from non neuronal cells that reside within, or migrate to, the injured area. Nociceptors release peptides and neurotransmitters such as substance P, calcitonin generelated peptide (CGRP), and ATP, all of which further contribute to the inflammatory response (vasodilation, swelling, and the release of histamine from mast cells). The list of non neuronal cells that contribute to this inflammatory soup includes mast cells, platelets, basophils, macrophages, neutrophils, endothelial cells, keratinocytes, and fibroblasts. These cells are responsible for releasing extracellular protons, arachidonic acid and other lipid metabolites, bradykinin, histamine, serotonin, prostaglandins, nucleotides, nerve growth factor (NGF), and numerous cytokines, chief among them interleukin 1β (IL-1β) and tumor necrosis factor α (TNF-α). Most of these substances interact directly with receptors or ion channels of nociceptive fibers, augmenting their response (Figure 10.7). For example, the responses of the TRPV1 receptor to heat can be potentiated by direct interaction of the channel with extracellular protons or lipid metabolites. NGF and bradykinin also potentiate the activity of the TRPV1 receptors, but do so indirectly through the actions of separate cell surface receptors (TrkA and bradykinin receptors, respectively) and their associated intracellular signaling pathways. The prostaglandins are thought to contribute to peripheral sensitization by binding to G-protein coupled receptors that increase levels of cyclic AMP within nociceptors. Prostaglandins also reduce the threshold depolarization required for generating action potentials via phosphorylation of a specific class of TTX resistant sodium channels that are expressed in nociceptors. Cytokines can directly increase sodium channel activity, via activation of the MAP kinase signaling pathway, and can also potentiate the inflammatory response via increased production of prostaglandins, NGF, bradykinin, and extracellular protons.

حساسیت محیطی ناشی از تعامل گیرنده‌های درد با “سوپ التهابی” موادی است که هنگام آسیب بافت آزاد می‌شوند. این مواد از گیرنده‌های درد فعال شده یا از سلول‌های غیر عصبی که در ناحیه آسیب دیده قرار دارند یا به آن مهاجرت می‌کنند، ناشی می‌شوند. گیرنده‌های درد، پپتیدها و انتقال‌دهنده‌های عصبی مانند ماده P، پپتید مرتبط با ژن کلسی‌تونین (CGRP) و ATP را آزاد می‌کنند که همگی در پاسخ التهابی (گشادی عروق، تورم و آزاد شدن هیستامین از ماست سل‌ها) نقش دارند. فهرست سلول‌های غیر عصبی که در این سوپ التهابی نقش دارند شامل ماست سل‌ها، پلاکت‌ها، بازوفیل‌ها، ماکروفاژها، نوتروفیل‌ها، سلول‌های اندوتلیال، کراتینوسیت‌ها و فیبروبلاست‌ها است. این سلول‌ها مسئول آزاد کردن پروتون‌های خارج سلولی، اسید آراشیدونیک و سایر متابولیت‌های لیپیدی، برادی‌کینین، هیستامین، سروتونین، پروستاگلاندین‌ها، نوکلئوتیدها، فاکتور رشد عصبی (NGF) و سیتوکین‌های متعدد، از جمله مهمترین آنها اینترلوکین 1β (IL-1β) و فاکتور نکروز توموری α (TNF-α) هستند. اکثر این مواد مستقیماً با گیرنده‌ها یا کانال‌های یونی فیبرهای درد تعامل دارند و پاسخ آنها را افزایش می‌دهند (شکل 10.7). به عنوان مثال، پاسخ‌های گیرنده TRPV1 به گرما می‌تواند با تعامل مستقیم کانال با پروتون‌های خارج سلولی یا متابولیت‌های لیپیدی تقویت شود. NGF و برادی‌کینین نیز فعالیت گیرنده‌های TRPV1 را تقویت می‌کنند، اما این کار را به طور غیرمستقیم از طریق عملکرد گیرنده‌های سطح سلولی جداگانه (به ترتیب گیرنده‌های TrkA و برادی‌کینین) و مسیرهای سیگنالینگ درون سلولی مرتبط با آنها انجام می‌دهند. تصور می‌شود پروستاگلاندین‌ها با اتصال به گیرنده‌های جفت‌شده با پروتئین G که سطح AMP حلقوی را در گیرنده‌های درد افزایش می‌دهند، در حساس‌سازی محیطی نقش دارند. پروستاگلاندین‌ها همچنین از طریق فسفوریلاسیون دسته خاصی از کانال‌های سدیم مقاوم به TTX که در گیرنده‌های درد بیان می‌شوند، آستانه دپلاریزاسیون مورد نیاز برای تولید پتانسیل‌های عمل را کاهش می‌دهند. سیتوکین‌ها می‌توانند مستقیماً فعالیت کانال سدیم را از طریق فعال‌سازی مسیر سیگنالینگ MAP کیناز افزایش دهند و همچنین می‌توانند پاسخ التهابی را از طریق افزایش تولید پروستاگلاندین‌ها، NGF، برادی‌کینین و پروتون‌های خارج سلولی تقویت کنند.

FIGURE 10.7 Inflammatory response to tissue damage. Substances released by damaged tissues augment the response of nociceptive fibers. In addition, electrical activation of nociceptors causes the release of peptides and neurotransmitters that further contribute to the inflammatory response.

شکل ۱۰.۷ پاسخ التهابی به آسیب بافتی. موادی که توسط بافت‌های آسیب‌دیده آزاد می‌شوند، پاسخ فیبرهای درد را تقویت می‌کنند. علاوه بر این، فعال‌سازی الکتریکی گیرنده‌های درد باعث آزاد شدن پپتیدها و انتقال‌دهنده‌های عصبی می‌شود که بیشتر در پاسخ التهابی نقش دارند.

The presumed purpose of the complex chemical signaling cascade arising from local damage is not only to protect the injured area (as a result of the painful perceptions produced by ordinary stimuli close to the site of damage), but also to promote healing and guard against infection by means of local effects such as increased blood flow and the migration of white blood cells to the site, and by the production of factors (e.g., resolvins) that reduce inflammation and resolve pain. Indeed, identifying the components of the inflammatory soup and their mechanisms of action is a fertile area of exploration in the search for potential analgesics (compounds that reduce pain’s intensity). For example, NSAIDs (nonsteroidal anti inflammatory drugs), which include aspirin and ibuprofen, act by inhibiting cycloox ygenase (COX), an enzyme important in the biosynthesis of prostaglandins. Interfering with neurotrophin or cytokine signaling has become a major strategy for controlling inflammatory disease and the resulting pain. Blocking the action of TNF a with a neutralizing antibody has been significantly effective in the treatment of autoimmune diseases, including rheumatoid arthritis and Crohn’s disease, leading to dramatic reduction in both tissue destruction and the accompanying hyperalgesia. Likewise, anti NGF antibodies have been shown to prevent and to reverse the behavioral signs of hyperalgesia in animal models.

هدف فرضی آبشار پیچیده سیگنالینگ شیمیایی ناشی از آسیب موضعی نه تنها محافظت از ناحیه آسیب دیده (در نتیجه ادراک دردناک تولید شده توسط محرک‌های معمولی نزدیک به محل آسیب) است، بلکه همچنین برای پیشبرد بهبودی و محافظت در برابر عفونت از طریق اثرات موضعی مانند افزایش جریان خون و مهاجرت گلبول‌های سفید خون به محل و با تولید عواملی (به عنوان مثال، ریزولوین‌ها) که التهاب را کاهش داده و درد را برطرف می‌کنند، می‌باشد. در واقع، شناسایی اجزای سوپ التهابی و مکانیسم‌های عمل آنها، زمینه مناسبی برای کاوش در جستجوی مسکن‌های بالقوه (ترکیباتی که شدت درد را کاهش می‌دهند) است. به عنوان مثال، NSAIDها (داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی)، که شامل آسپرین و ایبوپروفن هستند، با مهار سیکلوکس ایژناز (COX)، آنزیمی مهم در بیوسنتز پروستاگلاندین‌ها، عمل می‌کنند. تداخل با سیگنالینگ نوروتروفین یا سیتوکین به یک استراتژی اصلی برای کنترل بیماری التهابی و درد ناشی از آن تبدیل شده است. مسدود کردن فعالیت TNF-α با یک آنتی‌بادی خنثی‌کننده در درمان بیماری‌های خودایمنی، از جمله آرتریت روماتوئید و بیماری کرون، به طور قابل توجهی مؤثر بوده است و منجر به کاهش چشمگیر تخریب بافت و هیپرآلژزی همراه با آن شده است. به همین ترتیب، نشان داده شده است که آنتی‌بادی‌های ضد NGF از علائم رفتاری هیپرآلژزی در مدل‌های حیوانی جلوگیری کرده و آنها را معکوس می‌کنند.

Central sensitization refers to a rapid onset, activity-de- pendent increase in the excitability of neurons in the dorsal horn of the spinal cord following high levels of activity in the nociceptive afferents. As a result, activity levels in nociceptive afferents that were subthreshold prior to the sensitizing event become sufficient to generate action potentials in dorsal horn neurons, contributing to an increase in pain sensitivity. Although central sensitization is triggered in dorsal horn neurons by activity in nociceptors, the effects generalize to other inputs that arise from low threshold mechanoreceptors. Thus, stimuli that under normal conditions would be innocuous (such as brushing the surface of the skin) activate second order neurons in the dorsal horn that receive nociceptive inputs, giving rise to a sensation of pain. The induction of pain by a normally innocuous stimulus is referred to as allodynia. This phenomenon typically occurs immediately after the painful event and can outlast the pain of the original stimulus by several hours.

حساسیت مرکزی به افزایش سریع و وابسته به فعالیت در تحریک‌پذیری نورون‌ها در شاخ پشتی نخاع پس از سطوح بالای فعالیت در آوران‌های درد اشاره دارد. در نتیجه، سطوح فعالیت در آوران‌های درد که قبل از رویداد حساس‌کننده زیر آستانه بودند، برای تولید پتانسیل‌های عمل در نورون‌های شاخ پشتی کافی می‌شوند و به افزایش حساسیت به درد کمک می‌کنند. اگرچه حساسیت مرکزی در نورون‌های شاخ پشتی توسط فعالیت در گیرنده‌های درد ایجاد می‌شود، اما اثرات آن به سایر ورودی‌هایی که از گیرنده‌های مکانیکی آستانه پایین ناشی می‌شوند، تعمیم می‌یابد. بنابراین، محرک‌هایی که در شرایط عادی بی‌ضرر هستند (مانند مسواک زدن سطح پوست) نورون‌های مرتبه دوم را در شاخ پشتی فعال می‌کنند که ورودی‌های درد را دریافت می‌کنند و باعث ایجاد احساس درد می‌شوند. القای درد توسط یک محرک معمولاً بی‌ضرر، آلودینیا نامیده می‌شود. این پدیده معمولاً بلافاصله پس از رویداد دردناک رخ می‌دهد و می‌تواند تا چند ساعت بیشتر از درد محرک اصلی دوام بیاورد.

As in peripheral sensitization, several different mechanisms contribute to central sensitization. One form of central sensitization, called windup, involves a progressive increase in the discharge rate of dorsal horn neurons in response to repeated low frequency activation of nociceptive afferents. A behavioral correlate of the windup phenomenon has been studied by examining the perceived intensity of pain in response to multiple presentations of a noxious stimulus. Although the intensity of the stimulation is constant, the perceived intensity increases with each stimulus presentation. Windup lasts only during the period of stimulation and arises from the summation of the slow synaptic potentials evoked in dorsal horn neurons by nociceptive inputs. The sustained depolarization of the dorsal horn neurons results in part from the activation of voltage dependent L type calcium channels, and in part from the removal of the Mg²⁺ block of NMDA receptors. Removing the Mg²⁺ block increases the sensitivity of the dorsal horn neuron to glutamate, the neurotransmitter in nociceptive afferents.

همانند حساس‌سازی محیطی، چندین مکانیسم مختلف در حساس‌سازی مرکزی نقش دارند. یک نوع حساس‌سازی مرکزی، به نام windup، شامل افزایش تدریجی میزان تخلیه نورون‌های شاخ پشتی در پاسخ به فعال‌سازی مکرر و با فرکانس پایین آوران‌های درد است. یک همبستگی رفتاری از پدیده windup با بررسی شدت درد درک شده در پاسخ به ارائه‌های متعدد یک محرک دردناک مورد مطالعه قرار گرفته است. اگرچه شدت تحریک ثابت است، اما شدت درک شده با هر ارائه محرک افزایش می‌یابد. windup فقط در طول دوره تحریک ادامه می‌یابد و از جمع پتانسیل‌های سیناپسی آهسته که در نورون‌های شاخ پشتی توسط ورودی‌های درد برانگیخته می‌شوند، ناشی می‌شود. دپلاریزاسیون پایدار نورون‌های شاخ پشتی تا حدی ناشی از فعال شدن کانال‌های کلسیم نوع L وابسته به ولتاژ و تا حدی ناشی از حذف بلوک ⁺Mg² گیرنده‌های NMDA است. حذف بلوک ⁺Mg² حساسیت نورون شاخ پشتی را به گلوتامات، انتقال‌دهنده عصبی در آوران‌های درد، افزایش می‌دهد.

Other forms of central sensitization that last longer than the period of sensory stimulation (e.g., allodynia) are thought to involve an LTP like enhancement of postsynaptic potentials much like that described for the hippocampus (see Chapter 8). These effects are dependent on NMDA receptor-mediated elevations of Ca²⁺ in spinal cord neurons postsynaptic to nociceptors. Reduction in the level of GABAergic or glycinergic inhibition in spinal cord circuits is also thought to contribute to persistent pain syndromes by increasing the excitability of dorsal horn projection neurons. One mechanism affecting GABA mediated inhibition is the dysregulation of intracellular chloride. In conditions promoting central sensitization, the function and/or expression of a potassiumchloride co transporter (KCC2) in dorsal horn neurons may become impaired. Consequently, the concentration of intracellular chloride may become significantly elevated and the reversal potential of the GABA A receptor channel may drift in the depolarizing direction past the threshold for generating action potentials. Thus, dorsal horn neurons postsynaptic to GABAergic interneurons may be depolarized by GABA, rather than hyperpolarized, similar to what is common in immature neurons (see Box 6B). Microglia and astrocytes also contribute to the central sensitization process, especially when there is injury to the nerve, or in other chronic pain conditions associated with arthritis, chemotherapy, and cancer. For example, proinflammatory cytokines such as IL-1ẞ released from microglia promote the widespread transcription of the COX-2 enzyme and ensuing production of prostaglandins in dorsal horn neurons. As described for nociceptive afferents, increased levels of prostaglandins in CNS neurons augment neuronal excitability. Thus, the analgesic effects of drugs that inhibit COX-2 transcription are due to actions in both the periphery and within the dorsal horn. Microglia also produce TNF a and BDNF (brain derived neurotrophic factor), which enhance excitatory synaptic transmission and suppress inhibitory synaptic transmission in nociceptive circuitry. Furthermore, astrocytes also produce chemokines such as CCL2 and CXCL1 to enhance pain transmission in the spinal cord. Finally, while microglia are activated after injury to the nerve in males and females, drugs that inhibit microglial activation are effective mainly in males, suggesting sex-specific effects of certain drugs after nerve damage.

تصور می‌شود که سایر اشکال حساسیت مرکزی که طولانی‌تر از دوره تحریک حسی هستند (مثلاً آلودینیا) شامل افزایش پتانسیل‌های پس‌سیناپسی مانند LTP هستند، بسیار شبیه به آنچه برای هیپوکامپ شرح داده شده است (به فصل 8 مراجعه کنید). این اثرات به افزایش ⁺Ca² با واسطه گیرنده NMDA در نورون‌های نخاع پس‌سیناپسی نسبت به گیرنده‌های درد وابسته هستند. همچنین تصور می‌شود که کاهش سطح مهار گاباارژیک یا گلیسینرژیک در مدارهای نخاع با افزایش تحریک‌پذیری نورون‌های شاخ پشتی در سندرم‌های درد مداوم نقش دارد. یکی از مکانیسم‌های مؤثر بر مهار با واسطه گابا، اختلال در تنظیم کلرید درون سلولی است. در شرایطی که حساسیت مرکزی را تقویت می‌کنند، عملکرد و/یا بیان یک کوترانسپورتر کلرید پتاسیم (KCC2) در نورون‌های شاخ پشتی ممکن است مختل شود. در نتیجه، غلظت کلرید درون سلولی ممکن است به طور قابل توجهی افزایش یابد و پتانسیل معکوس کانال گیرنده GABA-A ممکن است در جهت دپلاریزاسیون از آستانه تولید پتانسیل‌های عمل فراتر رود. بنابراین، نورون‌های شاخ پشتی که پس‌سیناپسی به نورون‌های رابط گاباارژیک متصل می‌شوند، ممکن است توسط گابا دپلاریزه شوند، نه اینکه هایپرپلاریزه شوند، مشابه آنچه در نورون‌های نابالغ رایج است (به کادر 6B مراجعه کنید). میکروگلیا و آستروسیت‌ها نیز در فرآیند حساس‌سازی مرکزی نقش دارند، به ویژه هنگامی که آسیبی به عصب وارد می‌شود، یا در سایر شرایط درد مزمن مرتبط با آرتریت، شیمی‌درمانی و سرطان. به عنوان مثال، سیتوکین‌های پیش التهابی مانند IL-1ẞ که از میکروگلیا آزاد می‌شوند، رونویسی گسترده آنزیم COX-2 و در نتیجه تولید پروستاگلاندین‌ها را در نورون‌های شاخ پشتی افزایش می‌دهند. همانطور که برای آوران‌های درد توضیح داده شد، افزایش سطح پروستاگلاندین‌ها در نورون‌های CNS تحریک‌پذیری عصبی را افزایش می‌دهد. بنابراین، اثرات ضد درد داروهایی که رونویسی COX-2 را مهار می‌کنند، به دلیل عملکرد آنها در هر دو قسمت محیطی و درون شاخ پشتی است. میکروگلیا همچنین TNF a و BDNF (فاکتور نوروتروفیک مشتق از مغز) تولید می‌کنند که انتقال سیناپسی تحریکی را افزایش داده و انتقال سیناپسی مهاری را در مدار درد سرکوب می‌کنند. علاوه بر این، آستروسیت‌ها همچنین کموکاین‌هایی مانند CCL2 و CXCL1 را برای افزایش انتقال درد در نخاع تولید می‌کنند. در نهایت، در حالی که میکروگلیا پس از آسیب به عصب در مردان و زنان فعال می‌شود، داروهایی که فعال شدن میکروگلیا را مهار می‌کنند، عمدتاً در مردان مؤثر هستند، که نشان دهنده اثرات وابسته به جنس برخی داروها پس از آسیب عصبی است.

As injured tissue heals, the sensitization induced by peripheral and central mechanisms typically declines and the threshold for pain returns to preinjury levels. However, when the afferent nerve fibers or central pathways them selves are damaged a frequent complication in pathological conditions, including diabetes, shingles, AIDS, multiple sclerosis, trauma, and stroke these processes can persist. The resulting condition is referred to as neuropathic pain: a chronic, intensely painful experience that is difficult to treat with conventional analgesic medications. (Clinical Applications describes neuropathic pain associated with amputation of an extremity.) Neuropathic pain can arise spontaneously (i.e., without any stimulus), or it can be produced by mild stimuli that are common to everyday experience, such as the gentle touch and pressure of clothing, or warm and cool temperatures. Patients often describe their experience as a constant burning sensation interrupted by episodes of shooting, stabbing, or electric shock-like jolts. Because the disability and psychological stress associated with chronic neuropathic pain can be severe, much present research is being devoted to better understanding the mechanisms of peripheral and central sensitization, as well as glial activation and neuroinflammation, with the hope of developing more effective therapies for this debilitating syndrome.

با بهبود بافت آسیب‌دیده، حساسیت ناشی از مکانیسم‌های محیطی و مرکزی معمولاً کاهش می‌یابد و آستانه درد به سطوح قبل از آسیب بازمی‌گردد. با این حال، هنگامی که خود فیبرهای عصبی آوران یا مسیرهای مرکزی آسیب می‌بینند (که عارضه‌ای شایع در شرایط پاتولوژیک، از جمله دیابت، زونا، ایدز، ام‌اس، تروما و سکته مغزی است)، این فرآیندها می‌توانند ادامه یابند. وضعیت حاصل به عنوان درد نوروپاتیک شناخته می‌شود: یک تجربه مزمن و شدیداً دردناک که درمان آن با داروهای مسکن معمولی دشوار است. (کاربردهای بالینی، درد نوروپاتیک مرتبط با قطع عضو را توصیف می‌کند.) درد نوروپاتیک می‌تواند به صورت خودبه‌خودی (یعنی بدون هیچ محرکی) ایجاد شود، یا می‌تواند توسط محرک‌های خفیفی که در تجربیات روزمره رایج هستند، مانند لمس و فشار ملایم لباس یا دمای گرم و سرد ایجاد شود. بیماران اغلب تجربه خود را به عنوان یک احساس سوزش مداوم توصیف می‌کنند که با دوره‌هایی از تیراندازی، چاقو خوردن یا تکان‌های شبیه شوک الکتریکی قطع می‌شود. از آنجا که ناتوانی و استرس روانی مرتبط با درد مزمن نوروپاتیک می‌تواند شدید باشد، تحقیقات زیادی در حال حاضر به درک بهتر مکانیسم‌های حساسیت محیطی و مرکزی و همچنین فعال‌سازی گلیال و التهاب عصبی اختصاص داده شده است، با این امید که درمان‌های مؤثرتری برای این سندرم ناتوان‌کننده ایجاد شود.