علوم اعصاب پروس؛ درد: تعریف، گیرنده‌ها، انواع و مسیرها

Overview

PAIN IS THE UNPLEASANT SENSORY AND EMOTIONAL EXPERIENCE associated with stimuli that cause tissue damage. Although it may be natural to assume that the sensations associated with injurious stimuli arise from excessive stimulation of the same receptors that generate other somatic sensations (i.e., those discussed in Chapter 9), this is not the case. The perception of injurious stimuli, called nociception, depends on specifically dedicated receptors and pathways. Moreover, the response of an organism to noxious stimuli is multidimensional, involving discriminative, affective, and motivational components. The central distribution of nociceptive information is correspondingly complex, involving multiple areas in the brainstem, thalamus, and forebrain. The overriding importance of pain in clinical practice (both as a diagnostic and as a focus of treatment) as well as the many aspects of pain physiology and pharmacology that remain imperfectly understood continue to make nociception an extremely active area of research.

مرور کلی

درد، تجربه حسی و عاطفی ناخوشایندی است که با محرک‌هایی که باعث آسیب بافتی می‌شوند، مرتبط است. اگرچه ممکن است طبیعی باشد که فرض کنیم احساسات مرتبط با محرک‌های آسیب‌زا از تحریک بیش از حد همان گیرنده‌هایی ناشی می‌شوند که سایر احساسات جسمی (یعنی مواردی که در فصل 9 مورد بحث قرار گرفته‌اند) را ایجاد می‌کنند، اما اینطور نیست. درک محرک‌های آسیب‌زا، که به آن درد می‌گویند، به گیرنده‌ها و مسیرهای اختصاصی بستگی دارد. علاوه بر این، پاسخ یک موجود زنده به محرک‌های مضر، چند بعدی است و شامل اجزای تمایزی، عاطفی و انگیزشی می‌شود. توزیع مرکزی اطلاعات درد به طور متناظر پیچیده است و شامل نواحی متعددی در ساقه مغز، تالاموس و مغز پیشین می‌شود. اهمیت برجسته درد در عمل بالینی (هم به عنوان یک تشخیص و هم به عنوان یک تمرکز درمانی) و همچنین جنبه‌های بسیاری از فیزیولوژی و فارماکولوژی درد که هنوز به طور ناقص درک شده‌اند، همچنان درد را به یک حوزه تحقیقاتی بسیار فعال تبدیل می‌کند.

Nociceptors

The relatively unspecialized nerve cell endings that initiate the sensation of pain are called nociceptors (Latin nocere, “to hurt”). Like other cutaneous and subcutaneous receptors, nociceptors transduce a variety of stimuli into receptor potentials, which in turn trigger afferent action potentials. Moreover, nociceptors, like other somato sensory receptors, arise from cell bodies in dorsal root ganglia (or in the trigeminal ganglion) that send one axonal process to the periphery and the other into the spinal cord or brainstem (see Figure 9.1).

گیرنده‌های درد

انتهای سلول‌های عصبی نسبتاً غیر تخصصی که احساس درد را آغاز می‌کنند، گیرنده‌های درد (لاتین nocere، “درد کردن”) نامیده می‌شوند. مانند سایر گیرنده‌های پوستی و زیرپوستی، گیرنده‌های درد، محرک‌های متنوعی را به پتانسیل‌های گیرنده تبدیل می‌کنند که به نوبه خود پتانسیل‌های عمل آوران را فعال می‌کنند. علاوه بر این، گیرنده‌های درد، مانند سایر گیرنده‌های حسی پیکری، از اجسام سلولی در گانگلیون ریشه پشتی (یا در گانگلیون سه قلو) ناشی می‌شوند که یک زائده آکسونی را به محیط و دیگری را به نخاع یا ساقه مغز می‌فرستند (شکل 9.1 را ببینید).

Because peripheral nociceptive axons terminate in morphologically unspecialized “free nerve endings,” it is conventional to categorize nociceptors according to the properties of the axons associated with them (see Table 9.1). As described in Chapter 9, the somatosensory receptors responsible for the perception of innocuous mechanical stimuli are associated with myelinated axons that have relatively rapid conduction velocities. The axons associated with nociceptors, in contrast, conduct relatively slowly, being only lightly myelinated or, more commonly, unmyelinated. Accordingly, axons conveying information about pain fall into either the Aδ group of myelinated axons, which conduct at 5 to 30 m/s, or into the C fiber group of unmyelinated axons, which conduct at velocities generally less than 2 m/s. Thus, even though the conduction of all nociceptive information is relatively slow, pain pathways can be either fast or slow.

از آنجا که آکسون‌های درد محیطی به “انتهای عصبی آزاد” که از نظر مورفولوژیکی تخصص نیافته‌اند، ختم می‌شوند، طبقه‌بندی گیرنده‌های درد بر اساس خواص آکسون‌های مرتبط با آنها مرسوم است (به جدول 9.1 مراجعه کنید). همانطور که در فصل 9 توضیح داده شد، گیرنده‌های حسی-پیکری مسئول درک محرک‌های مکانیکی بی‌ضرر با آکسون‌های میلین‌دار که سرعت هدایت نسبتاً بالایی دارند، مرتبط هستند. در مقابل، آکسون‌های مرتبط با گیرنده‌های درد، نسبتاً آهسته هدایت می‌شوند و فقط میلین کمی دارند یا معمولاً بدون میلین هستند. بر این اساس، آکسون‌هایی که اطلاعات مربوط به درد را منتقل می‌کنند، یا در گروه Aδ آکسون‌های میلین‌دار قرار می‌گیرند که با سرعت 5 تا 30 متر بر ثانیه هدایت می‌شوند، یا در گروه فیبر C آکسون‌های بدون میلین قرار می‌گیرند که با سرعتی عموماً کمتر از 2 متر بر ثانیه هدایت می‌شوند. بنابراین، اگرچه هدایت تمام اطلاعات درد نسبتاً کند است، مسیرهای درد می‌توانند سریع یا کند باشند.

Studies carried out in both humans and experimental animals demonstrated some time ago that the rapidly conducting axons that subserve somatic sensation are not involved in the transmission of pain. Figure 10.1 illustrates a typical experiment of this sort. The peripheral axons responsive to nonpainful mechanical or thermal stimuli do not discharge at a greater rate when painful stimuli are delivered to the same region of the skin surface. The nociceptive axons, by contrast, begin to discharge only when the strength of the stimulus (a thermal stimulus in the example in Figure 10.1) reaches high levels; at this same stimulus intensity, other thermoreceptors discharge at a rate no different from the maximum rate already achieved within the nonpainful temperature range, indicating the presence of both nociceptive and non nociceptive thermoreceptors. Equally important, direct stimulation of the large diameter somatosensory afferents at any frequency in humans does not produce sensations that subjects describe as painful. In contrast, the smaller diameter, more slowly conducting Aδ and C fibers are active when painful stimuli are delivered; when stimulated electrically in human subjects, these fibers produce sensations of pain. There are also C fibers that mediate nondiscriminative touch, as well as the sensations of warmth, coolness, and itch. These will be discussed later in this chapter.

مطالعات انجام شده روی انسان‌ها و حیوانات آزمایشگاهی مدتی پیش نشان داد که آکسون‌های با هدایت سریع که حس سوماتیک را هدایت می‌کنند، در انتقال درد دخیل نیستند. شکل 10.1 یک آزمایش معمول از این نوع را نشان می‌دهد. آکسون‌های محیطی که به محرک‌های مکانیکی یا حرارتی غیردردناک پاسخ می‌دهند، هنگامی که محرک‌های دردناک به همان ناحیه از سطح پوست تحویل داده می‌شوند، با سرعت بیشتری تخلیه نمی‌شوند. در مقابل، آکسون‌های دردگیر، تنها زمانی شروع به تخلیه می‌کنند که قدرت محرک (محرک حرارتی در مثال شکل 10.1) به سطوح بالایی برسد. در همین شدت محرک، سایر گیرنده‌های حرارتی با سرعتی که تفاوتی با حداکثر سرعتی که قبلاً در محدوده دمایی غیردردناک به دست آمده است، ندارند، تخلیه می‌شوند، که نشان دهنده وجود هر دو گیرنده حرارتی دردگیر و غیر دردگیر است. به همان اندازه مهم، تحریک مستقیم آوران‌های حسی-تناسلی با قطر بزرگ در هر فرکانسی در انسان، حسی ایجاد نمی‌کند که افراد آن را دردناک توصیف کنند. در مقابل، فیبرهای Aδ و C با قطر کوچکتر و هدایت کندتر، هنگامی که محرک‌های دردناک تحویل داده می‌شوند، فعال هستند. وقتی این فیبرها در انسان به صورت الکتریکی تحریک می‌شوند، حس درد ایجاد می‌کنند. همچنین فیبرهای C وجود دارند که حس لامسه غیرتمایزی و همچنین حس گرما، سرما و خارش را ایجاد می‌کنند. این موارد بعداً در این فصل مورد بحث قرار خواهند گرفت.

FIGURE 10.1 The neuronal basis of pain. Experimental demonstration that nociception involves specialized neurons, not simply greater discharge of the neurons that respond to innocuous stimulus intensities. (A) Arrangement for trans cutaneous nerve recording. (B) In the painful stimulus range, the axons of thermoreceptors fire action potentials at the same rate as at lower temperatures; the number and frequency of action potential discharge in the nociceptive axon, however, continue to increase. (Note that 43°C is the approximate threshold for pain.) (C) Summary of results. (After Fields, 1987.)

شکل ۱۰.۱ اساس عصبی درد. اثبات تجربی اینکه درد شامل نورون‌های تخصصی است، نه صرفاً تخلیه بیشتر نورون‌هایی که به شدت محرک‌های بی‌ضرر پاسخ می‌دهند. (الف) ترتیب ثبت عصب از طریق پوست. (ب) در محدوده محرک دردناک، آکسون‌های گیرنده‌های حرارتی پتانسیل عمل را با همان سرعت در دماهای پایین‌تر شلیک می‌کنند. با این حال، تعداد و فراوانی تخلیه پتانسیل عمل در آکسون درد همچنان در حال افزایش است. (توجه داشته باشید که 43 درجه سانتیگراد آستانه تقریبی درد است.) (ج) خلاصه نتایج. (After Fields, 1987.)

How, then, do different classes of nociceptors lead to the perception of pain? As mentioned, one way of deter mining the answer has been to stimulate different nociceptors in human volunteers while noting the sensations reported. In general, two categories of pain perception have been described: a sharp first pain and a more delayed, diffuse, and longer lasting sensation that is generally called second pain (Figure 10.2A). Stimulation of the large, rapidly conducting Aα and Aβ axons in peripheral nerves does not elicit the sensation of pain. When investigators raise the stimulus intensity to a level that activates a subset of Aδ fibers, however, a tingling sensation or, if the stimulation is intense enough, a feeling of sharp pain is reported. If the stimulus intensity is increased still further, so that the small diameter, slowly conducting C-fiber axons are brought into play, then subjects report a duller, longer lasting sensation of pain. It is also possible for researchers to selectively anesthetize C fibers and Aδ fibers; in general, these selective blocking experiments confirm that Aδ fibers are responsible for first pain and C fibers are responsible for the duller, longer lasting second pain (Figure 10.2B,C).

پس چگونه طبقات مختلف گیرنده‌های درد منجر به درک درد می‌شوند؟ همانطور که گفته شد، یکی از راه‌های تعیین پاسخ، تحریک گیرنده‌های درد مختلف در داوطلبان انسانی و در عین حال توجه به احساسات گزارش شده بوده است. به طور کلی، دو دسته از درک درد شرح داده شده است: یک درد اولیه شدید و یک احساس با تأخیر، منتشر و طولانی‌تر که عموماً درد دوم نامیده می‌شود (شکل 10.2A). تحریک آکسون‌های بزرگ و سریع Aα و Aβ در اعصاب محیطی، احساس درد را ایجاد نمی‌کند. با این حال، هنگامی که محققان شدت محرک را به سطحی افزایش می‌دهند که زیرمجموعه‌ای از فیبرهای Aδ را فعال می‌کند، یک احساس سوزن سوزن شدن یا اگر تحریک به اندازه کافی شدید باشد، احساس درد شدید گزارش می‌شود. اگر شدت محرک باز هم بیشتر افزایش یابد، به طوری که آکسون‌های فیبر C با قطر کوچک و آهسته هدایت کننده وارد عمل شوند، افراد احساس درد خفیف‌تر و طولانی‌تری را گزارش می‌کنند. همچنین محققان می‌توانند به طور انتخابی فیبرهای C و فیبرهای Aδ را بی‌حس کنند. به طور کلی، این آزمایش‌های مسدودکننده انتخابی تأیید می‌کنند که فیبرهای Aδ مسئول درد اول و فیبرهای C مسئول درد دوم خفیف‌تر و طولانی‌تر هستند (شکل 10.2B,C).

The faster conducting Aδ nociceptors are now known to fall into two main classes. Type I Aδ fibers respond to dangerously intense mechanical and chemical stimulation but have relatively high heat thresholds, while type II Aδ fibers have complementary sensitivities that is, much lower thresholds for heat but very high thresholds for mechanical stimulation. Thus, the Aδ system has specialized pathways for the transmission of heat and mechanical nociceptive stimuli. Most of the slower conducting, unmyelinated C fiber nociceptors respond to all forms of nociceptive stimuli thermal, mechanical, and chemical and are therefore said to be polymodal. However, C-fiber nociceptors are also heterogeneous, with subsets that respond preferentially to heat or chemical stimulation rather than mechanical stimulation. Further subtypes of C fiber nociceptors are especially responsive to chemical irritants, acidic substances, or cold. In short, each of the major classes of nociceptive afferents is composed of multiple subtypes with distinct sensitivity profiles.

گیرنده‌های درد Aδ که سریع‌تر هدایت می‌شوند، اکنون به دو دسته اصلی تقسیم می‌شوند. فیبرهای نوع I Aδ به تحریک مکانیکی و شیمیایی بسیار شدید پاسخ می‌دهند اما آستانه‌های حرارتی نسبتاً بالایی دارند، در حالی که فیبرهای نوع II Aδ حساسیت‌های مکمل دارند – یعنی آستانه‌های بسیار پایین‌تری برای گرما اما آستانه‌های بسیار بالایی برای تحریک مکانیکی دارند. بنابراین، سیستم Aδ مسیرهای تخصصی برای انتقال گرما و محرک‌های درد مکانیکی دارد. اکثر گیرنده‌های درد فیبر C بدون میلین و کندتر هدایت می‌شوند و به همه اشکال محرک‌های درد حرارتی، مکانیکی و شیمیایی پاسخ می‌دهند و بنابراین گفته می‌شود که چندوجهی هستند. با این حال، گیرنده‌های درد فیبر C نیز ناهمگن هستند و زیرمجموعه‌هایی دارند که ترجیحاً به تحریک حرارتی یا شیمیایی نسبت به تحریک مکانیکی پاسخ می‌دهند. زیرگروه‌های بیشتر گیرنده‌های درد فیبر C به ویژه به محرک‌های شیمیایی، مواد اسیدی یا سرما پاسخ می‌دهند. به طور خلاصه، هر یک از طبقات اصلی آوران‌های درد از چندین زیرگروه با پروفایل‌های حساسیت متمایز تشکیل شده است.

FIGURE 10.2 First and second pain. Pain can be separated into an early perception of sharp pain and a later sensation that is described as having a duller, burning quality. (A) First and second pain, as these sensations are called, are carried by different axons, as can be shown by (B) the selective blockade of the more rapidly conducting myelinated axons that carry the sensation of first pain, or (C) blockade of the more slowly conducting C fibers that carry the sensation of second pain. (After Fields, 1990.)

شکل ۱۰.۲ درد اول و دوم. درد را می‌توان به یک درک اولیه از درد تیز و یک حس بعدی که به صورت درد مبهم‌تر و سوزاننده توصیف می‌شود، تفکیک کرد. (A) درد اول و دوم، همانطور که این حس‌ها نامیده می‌شوند، توسط آکسون‌های مختلف حمل می‌شوند، همانطور که می‌توان با (B) انسداد انتخابی آکسون‌های میلین‌دار با هدایت سریع‌تر که حس درد اول را حمل می‌کنند، یا (C) انسداد فیبرهای C با هدایت کندتر که حس درد دوم را حمل می‌کنند، نشان داد. (After Fields, 1990.)

Transduction and Transmission of Nociceptive Signals

Given the variety of stimuli (mechanical, thermal, and chemical) that can give rise to painful sensations, the transduction of nociceptive signals is a complex task. While many puzzles remain, significant insights have come from the identification of a specific receptor associated with the sensation of noxious heat. The threshold for perceiving a thermal stimulus as noxious is around 43°C (110°F), and this pain threshold corresponds with the sensitivity of subtypes of Aδ and C-fiber nociceptive endings. The receptor that confers this sensitivity to heat also confers sensitivity to capsaicin, the ingredient in chili peppers responsible for the tingling or burning sensation produced by spicy foods (Box 10A). The so called vanilloid receptor (TRPV1), found in both C and Aδ fibers, is a member of the larger family of transient receptor potential (TRP) channels, first identified in studies of the phototransduction pathway in fruit flies and now known to comprise a large number of receptors sensitive to different ranges of heat and cold. Structurally, TRP channels resemble voltage gated potassium or cyclic nucleotide-gated channels, having six transmembrane domains with a pore between domains 5 and 6. Under resting conditions, the pore of the channel is closed. In the open, activated state, these receptors allow an influx of sodium and calcium that initiates the generation of action potentials in the nociceptive fibers. Since the same receptor is responsive to heat as well as capsaicin, it is not surprising that many people experience the taste of chili peppers as “hot.” A puzzle, however, is why the nervous system has evolved receptors that are sensitive to a chemical in chili peppers. As is the case with other plant compounds that selectively activate neural receptors (see the discussion of opioids in the section “The Physiological Basis of Pain Modulation” later in the chapter), it seems likely that TRPV1 receptors detect endogenous substances whose chemical structure resembles that of capsaicin. In fact, some recent evidence suggests that “endovanilloids” are produced by peripheral tissues in response to injury and that these substances, along with other factors, contribute to the nociceptive response to injury.

انتقال و ارسال سیگنال‌های درد

با توجه به تنوع محرک‌ها (مکانیکی، حرارتی و شیمیایی) که می‌توانند باعث ایجاد حس درد شوند، انتقال سیگنال‌های درد یک کار پیچیده است. در حالی که معماهای زیادی باقی مانده است، بینش‌های قابل توجهی از شناسایی یک گیرنده خاص مرتبط با حس گرمای مضر به دست آمده است. آستانه درک یک محرک حرارتی به عنوان مضر حدود ۴۳ درجه سانتیگراد (۱۱۰ درجه فارنهایت) است و این آستانه درد با حساسیت زیرگروه‌های انتهای درد گیرنده‌های Aδ و C مطابقت دارد. گیرنده‌ای که این حساسیت را به گرما می‌دهد، به کپسایسین نیز حساسیت می‌دهد، ماده‌ای در فلفل چیلی که مسئول احساس سوزن سوزن شدن یا سوزش ناشی از غذاهای تند است (کادر ۱۰A). گیرنده وانیلوئیدی (TRPV1)، که در هر دو فیبر C و Aδ یافت می‌شود، عضوی از خانواده بزرگتر کانال‌های پتانسیل گیرنده گذرا (TRP) است که ابتدا در مطالعات مسیر انتقال نوری در مگس‌های میوه شناسایی شد و اکنون مشخص شده است که شامل تعداد زیادی گیرنده حساس به طیف‌های مختلف گرما و سرما است. از نظر ساختاری، کانال‌های TRP شبیه کانال‌های پتاسیمی وابسته به ولتاژ یا کانال‌های نوکلئوتیدی حلقوی هستند که دارای شش دامنه غشایی با منفذی بین دامنه‌های 5 و 6 می‌باشند. در شرایط استراحت، منفذ کانال بسته است. در حالت باز و فعال، این گیرنده‌ها اجازه ورود سدیم و کلسیم را می‌دهند که باعث ایجاد پتانسیل‌های عمل در فیبرهای درد می‌شود. از آنجایی که همین گیرنده به گرما و همچنین کپسایسین پاسخ می‌دهد، جای تعجب نیست که بسیاری از افراد طعم فلفل چیلی را “تند” تجربه می‌کنند. با این حال، یک معما این است که چرا سیستم عصبی گیرنده‌هایی را تکامل داده است که به یک ماده شیمیایی در فلفل چیلی حساس هستند. همانطور که در مورد سایر ترکیبات گیاهی که گیرنده‌های عصبی را به طور انتخابی فعال می‌کنند، صادق است (به بحث مربوط به مواد افیونی در بخش “مبانی فیزیولوژیکی تعدیل درد” در ادامه فصل مراجعه کنید)، به نظر می‌رسد که گیرنده‌های TRPV1 مواد درون‌زا را که ساختار شیمیایی آنها شبیه به کپسایسین است، شناسایی می‌کنند. در واقع، برخی شواهد اخیر نشان می‌دهد که “اندووانیلوئیدها” توسط بافت‌های محیطی در پاسخ به آسیب تولید می‌شوند و این مواد، همراه با سایر عوامل، در پاسخ درد به آسیب نقش دارند.

The receptors responsible for the transduction of mechanical and chemical forms of nociceptive stimulation are less well understood. Several different candidates for mechanotransducers have been identified, including other members of the TRP family (TRPV4), a rapidly adapting ion channel called Piezo2, and some members of the ASIC (acid sensing ion channels) family. TRP channels also appear to be responsible for the detection of chemical irritants in the environment. TRPA1 in particular has been shown to be sensitive to a diverse group of chemical irritants, including the pungent ingredients in mustard and garlic plants, as well as volatile irritants present in tear gas, vehicle exhaust, and cigarettes. The ASIC3 channel subtype is specifically expressed in nociceptors and is well represented in fibers that innervate skeletal and cardiac muscle. ASIC3 channels are thought to be responsible for the muscle or cardiac pain that results from changes in pH associated with ischemia. The complex molecular basis of mechano and chemono ciception is an area of active investigation and is critical for understanding the initial steps in the neural pathways that contribute to pain.

گیرنده‌های مسئول انتقال اشکال مکانیکی و شیمیایی تحریک درد، کمتر شناخته شده‌اند. چندین کاندیدای مختلف برای مبدل‌های مکانیکی شناسایی شده‌اند، از جمله سایر اعضای خانواده TRP (TRPV4)، یک کانال یونی با سازگاری سریع به نام Piezo2، و برخی از اعضای خانواده ASIC (کانال‌های یونی حسگر اسید). به نظر می‌رسد کانال‌های TRP همچنین مسئول تشخیص مواد محرک شیمیایی در محیط هستند. به طور خاص نشان داده شده است که TRPA1 به گروه متنوعی از مواد محرک شیمیایی، از جمله مواد تند موجود در گیاهان خردل و سیر، و همچنین مواد محرک فرار موجود در گاز اشک‌آور، اگزوز خودرو و سیگار حساس است. زیرگروه کانال ASIC3 به طور خاص در گیرنده‌های درد بیان می‌شود و به خوبی در فیبرهایی که عضلات اسکلتی و قلبی را عصب‌دهی می‌کنند، وجود دارد. تصور می‌شود کانال‌های ASIC3 مسئول درد عضلانی یا قلبی ناشی از تغییرات pH مرتبط با ایسکمی باشند. اساس مولکولی پیچیده‌ی درک مکانو و کیمونو، حوزه‌ای از تحقیقات فعال است و برای درک مراحل اولیه در مسیرهای عصبی که به درد کمک می‌کنند، حیاتی است.

The graded potentials arising from receptors in the distal branches of nociceptive fibers must be transformed into action potentials in order to be conveyed to synapses in the dorsal horn of the spinal cord. Voltage gated sodium and potassium channels are critical in this process (see Chapter 4), and one specific subtype of sodium channel Nav1.7- appears to be especially important for the transmission of nociceptive information. Altered activity of Nav1.7 is responsible for a variety of human pain disorders. Mutations of the NAV1.7 gene (known as SCN9A in humans) that lead to a loss of this channel’s function result in an inability to detect noxious stimulation, while mutations leading to hyperexcitability of the channel are associated with pain disorders that cause intense burning sensations. The NAV1.8 gene is highly expressed by most C-fiber nociceptors, and based on studies in mice, the protein has been associated with the transmission of noxious mechanical and thermal information. The development of local anesthetics specific to these subtypes of sodium channels may hold the key for treating a variety of intractable pain syndromes.

پتانسیل‌های درجه‌بندی‌شده ناشی از گیرنده‌ها در شاخه‌های انتهایی فیبرهای درد باید به پتانسیل‌های عمل تبدیل شوند تا به سیناپس‌ها در شاخ پشتی نخاع منتقل شوند. کانال‌های سدیم و پتاسیم وابسته به ولتاژ در این فرآیند حیاتی هستند (به فصل 4 مراجعه کنید) و به نظر می‌رسد یک زیرگروه خاص از کانال سدیم Nav1.7- به ویژه برای انتقال اطلاعات درد مهم است. تغییر فعالیت Nav1.7 مسئول انواع اختلالات درد در انسان است. جهش‌های ژن NAV1.7 (که در انسان با نام SCN9A شناخته می‌شود) که منجر به از دست رفتن عملکرد این کانال می‌شوند، منجر به ناتوانی در تشخیص تحریک دردناک می‌شوند، در حالی که جهش‌هایی که منجر به تحریک‌پذیری بیش از حد کانال می‌شوند، با اختلالات دردی مرتبط هستند که باعث احساس سوزش شدید می‌شوند. ژن NAV1.8 توسط اکثر گیرنده‌های درد فیبر C به میزان زیادی بیان می‌شود و بر اساس مطالعات انجام شده در موش‌ها، این پروتئین با انتقال اطلاعات مکانیکی و حرارتی دردناک مرتبط بوده است. توسعه‌ی بی‌حس‌کننده‌های موضعی مختص به این زیرگروه‌های کانال‌های سدیمی می‌تواند کلید درمان انواع سندرم‌های درد مقاوم به درمان باشد.

Central Pain Pathways Are Distinct from Mechanosensory Pathways

Pathways responsible for pain originate with other sensory neurons in dorsal root ganglia, and like other sensory nerve cells, the central axons of nociceptive nerve cells enter the spinal cord via the dorsal roots (Figure 10.3A). When these centrally projecting axons reach the dorsal horn of the spinal cord, they branch into ascending and descending collaterals, forming the dorsolateral tract of Lissauer (named after the German neurologist who first described this pathway in the late nineteenth century). Axons in Lissauer’s tract typically run up and down for one or two spinal cord segments before they penetrate the gray matter of the dorsal horn. Once within the dorsal horn, the axons give off branches that contact second order neurons located in Rexed’s laminae I, II, and V. (Rexed’s laminae are the descriptive divisions of the spinal gray matter in cross section, named after the neuroanatomist who described these details in the 1950s; see Table A1 and Figure A7 in the Appendix.) Laminae I and V contain projection neurons whose axons travel to brainstem and thalamic targets. While there are interneurons in all laminae of the spinal cord, they are especially abundant and diverse morphologically and histochemically in lamina II. These afferent terminations are organized in a lamina specific fashion; for example, C fibers terminate exclusively in Rexed’s laminae I and II, while Aδ fibers terminate in laminae I and V. Non nociceptive (Aβ) afferents terminate primarily in laminae III, IV, and V, and a subset of the lamina V neurons receive converging inputs from nociceptive and non nociceptive afferents. These multimodal lamina V neurons are called wide dynamic range neurons. Some of them receive visceral sensory input as well, making them a likely substrate for referred pain (i.e., pain that arises from damage to visceral organs but is misperceived as coming from a somatic location). The most common clinical example is angina, in which poor perfusion of the heart muscle is misperceived as pain in the chest wall, the shoulder, and the left arm and hand (Box 10B).

مسیرهای درد مرکزی از مسیرهای مکانیکی-حسی متمایز هستند

مسیرهای مسئول درد از سایر نورون‌های حسی در گانگلیون‌های ریشه پشتی منشأ می‌گیرند و مانند سایر سلول‌های عصبی حسی، آکسون‌های مرکزی سلول‌های عصبی درد از طریق ریشه‌های پشتی وارد نخاع می‌شوند (شکل 10.3A). هنگامی که این آکسون‌های بیرون‌زده از مرکز به شاخ پشتی نخاع می‌رسند، به شاخه‌های جانبی صعودی و نزولی منشعب می‌شوند و مسیر پشتی-جانبی لیساور (به نام متخصص مغز و اعصاب آلمانی که برای اولین بار این مسیر را در اواخر قرن نوزدهم توصیف کرد) را تشکیل می‌دهند. آکسون‌های موجود در مسیر لیساور معمولاً قبل از نفوذ به ماده خاکستری شاخ پشتی، برای یک یا دو قطعه نخاع بالا و پایین می‌روند. آکسون‌ها پس از ورود به شاخ پشتی، شاخه‌هایی از خود ساطع می‌کنند که با نورون‌های مرتبه دوم واقع در لامینای I، II و V رکسد تماس می‌گیرند. (لامینای رکسد، بخش‌های توصیفی ماده خاکستری نخاع در مقطع عرضی هستند که به نام نوروآناتومیستی که این جزئیات را در دهه 1950 توصیف کرد، نامگذاری شده‌اند؛ به جدول A1 و شکل A7 در پیوست مراجعه کنید.) لامینای I و V حاوی نورون‌های پروجکشنی هستند که آکسون‌های آنها به ساقه مغز و اهداف تالاموس می‌روند. در حالی که در تمام لامینای نخاع، نورون‌های رابط وجود دارند، اما از نظر مورفولوژیکی و هیستوشیمیایی به ویژه در لامینای II فراوان و متنوع هستند. این پایانه‌های آوران به شکلی خاص لامینا سازماندهی شده‌اند. برای مثال، فیبرهای C منحصراً در لامینای I و II رکسد خاتمه می‌یابند، در حالی که فیبرهای Aδ در لامینای I و V خاتمه می‌یابند. آوران‌های غیردرد (Aβ) عمدتاً در لامینای III، IV و V خاتمه می‌یابند و زیرمجموعه‌ای از نورون‌های لامینای V ورودی‌های همگرا را از آوران‌های درد و غیردرد دریافت می‌کنند. این نورون‌های چندوجهی لامینای V، نورون‌های طیف پویای وسیع نامیده می‌شوند. برخی از آنها ورودی حسی احشایی را نیز دریافت می‌کنند، که آنها را به یک بستر احتمالی برای درد ارجاعی تبدیل می‌کند (یعنی دردی که از آسیب به اندام‌های احشایی ناشی می‌شود اما به اشتباه به عنوان درد ناشی از یک مکان سوماتیک درک می‌شود). شایع‌ترین مثال بالینی آنژین صدری است که در آن خونرسانی ضعیف عضله قلب به اشتباه به عنوان درد در دیواره قفسه سینه، شانه و بازو و دست چپ درک می‌شود (کادر 10B).

FIGURE 10.3 The anterolateral system. (A) Primary afferents in the dorsal root ganglia send their axons via the dorsal roots to terminate in the dorsal horn of the spinal cord. Afferents branch and course for several segments up and down the spinal cord in Lissauer’s tract, giving rise to collateral branches that terminate in the dorsal horn. Second order neurons in the dorsal horn send their axons (black) across the midline to ascend to higher levels in the anterolateral column of the spinal cord. (B) C-fiber afferents terminate in Rexed’s laminae I and II of the dorsal horn, while Aδ fibers terminate in laminae I and V. The axons of second-order neurons in laminae I and V cross the midline and ascend to higher centers.

شکل ۱۰.۳ سیستم قدامی-جانبی. (A) آوران‌های اولیه در گانگلیون‌های ریشه پشتی، آکسون‌های خود را از طریق ریشه‌های پشتی می‌فرستند تا در شاخ پشتی نخاع خاتمه یابند. آوران‌ها در مسیر لیساور، شاخه شاخه می‌شوند و در چندین قطعه به بالا و پایین نخاع می‌روند و شاخه‌های جانبی را ایجاد می‌کنند که در شاخ پشتی خاتمه می‌یابند. نورون‌های رده دوم در شاخ پشتی، آکسون‌های خود (مشکی) را از خط میانی می‌فرستند تا به سطوح بالاتر در ستون قدامی-جانبی نخاع صعود کنند. (B) آوران‌های فیبر C در لامینای I و II رکسد شاخ پشتی خاتمه می‌یابند، در حالی که فیبرهای Aδ در لامینای I و V خاتمه می‌یابند. آکسون‌های نورون‌های رده دوم در لامینای I و V از خط میانی عبور کرده و به مراکز بالاتر صعود می‌کنند.

The axons of the second order neurons in laminae I and V of the dorsal horn of the spinal cord cross the midline and ascend to the brainstem and thalamus in the anterolateral (also called ventrolateral) quadrant of the contralateral half of the spinal cord (Figure 10.3B). For this reason, the neural pathway that conveys pain and temperature information to higher centers is often referred to as the anterolateral system, to distinguish it from the dorsal column medial lemniscal system that conveys mechanosensory information (see Chapter 9).

آکسون‌های نورون‌های رده دوم در لامینای I و V شاخ پشتی نخاع از خط میانی عبور کرده و در ربع قدامی-جانبی (که بطنی-جانبی نیز نامیده می‌شود) نیمه مقابل نخاع به ساقه مغز و تالاموس صعود می‌کنند (شکل 10.3B). به همین دلیل، مسیر عصبی که اطلاعات درد و دما را به مراکز بالاتر منتقل می‌کند، اغلب به عنوان سیستم قدامی-جانبی شناخته می‌شود تا از سیستم لمنیسکال داخلی ستون پشتی که اطلاعات مکانیکی-حسی را منتقل می‌کند، متمایز شود (به فصل 9 مراجعه کنید).

Axons conveying information for the anterolateral system and the dorsal column medial lemniscal system travel in different parts of the spinal cord white matter. This difference provides a clinically relevant sign that is useful for defining the locus of a spinal cord lesion. Axons of the first order neurons for the dorsal column medial lemniscal system enter the spinal cord, turn, and ascend in the ipsilateral dorsal columns all the way to the medulla, where they synapse on neurons in the dorsal column nuclei (Figure 10.4, left panel). The axons of neurons in the dorsal column nuclei then cross the midline and ascend to the contralateral thalamus. In contrast, the crossing point for information conveyed by the anterolateral system lies within the spinal cord. First order neurons contributing to the anterolateral system terminate in the dorsal horn, and second order neurons in the dorsal horn send their axons across the midline and ascend on the contralateral side of the cord (in the anterolateral column) to their targets in the thalamus and brainstem.

آکسون‌هایی که اطلاعات را برای سیستم قدامی-جانبی و سیستم لمنیسکال داخلی ستون پشتی منتقل می‌کنند، در قسمت‌های مختلف ماده سفید نخاع حرکت می‌کنند. این تفاوت، یک نشانه بالینی مرتبط را فراهم می‌کند که برای تعریف محل ضایعه نخاعی مفید است. آکسون‌های نورون‌های رده اول سیستم لمنیسکال داخلی ستون پشتی وارد نخاع می‌شوند، می‌چرخند و در ستون‌های پشتی همان طرف تا بصل النخاع بالا می‌روند، جایی که روی نورون‌های هسته‌های ستون پشتی سیناپس برقرار می‌کنند (شکل 10.4، پنل سمت چپ). آکسون‌های نورون‌های هسته‌های ستون پشتی سپس از خط میانی عبور کرده و به تالاموس طرف مقابل صعود می‌کنند. در مقابل، نقطه عبور اطلاعات منتقل شده توسط سیستم قدامی-جانبی در داخل نخاع قرار دارد. نورون‌های مرتبه اول که در سیستم قدامی-جانبی نقش دارند، در شاخ پشتی خاتمه می‌یابند و نورون‌های مرتبه دوم در شاخ پشتی، آکسون‌های خود را از خط میانی عبور داده و در سمت مقابل نخاع (در ستون قدامی-جانبی) به سمت اهداف خود در تالاموس و ساقه مغز صعود می‌کنند.

Because of this anatomical difference in the site of de cussation, a unilateral spinal cord lesion results in dorsal column-medial lemniscal symptoms (loss of sensation of touch, pressure, vibration, and proprioception) on the side of the body ipsilateral to the lesion, and anterolateral symptoms (deficits of pain and temperature perception) on the contralateral side of the body (Figure 10.4, right panel). The deficits are due to the interruption of fibers ascending from lower levels of the cord; for this reason they include all regions of the body (on either the contralateral or ipsilateral side) that are innervated by spinal cord segments that lie below the level of the lesion. This pattern of dissociated sensory loss (contralateral pain and temperature, ipsilateral touch and pressure) is a signature of spinal cord lesions and, together with local dermatomal signs (see Clinical Applications, Chapter 9), can be used to define the level of the lesion. (Box 10C discusses an important exception to the functional dissociation of the dorsal column-medial lemniscal and anterolateral systems for visceral pain.)

به دلیل این تفاوت آناتومیکی در محل تقاطع، یک ضایعه یک طرفه نخاع منجر به علائم لمنیسک داخلی ستون پشتی (از دست دادن حس لمس، فشار، ارتعاش و حس عمقی) در سمت بدن در همان سمت ضایعه، و علائم قدامی-جانبی (نقص در درک درد و دما) در سمت مقابل بدن می‌شود (شکل 10.4، پنل سمت راست). این نقص‌ها به دلیل قطع فیبرهایی است که از سطوح پایین‌تر نخاع بالا می‌روند. به همین دلیل، آنها شامل تمام نواحی بدن (در سمت مقابل یا همان سمت) می‌شوند که توسط بخش‌هایی از نخاع که در زیر سطح ضایعه قرار دارند، عصب‌دهی می‌شوند. این الگوی از دست دادن حس تفکیک‌شده (درد و دمای طرف مقابل، لمس و فشار همان سمت) از نشانه‌های ضایعات نخاعی است و همراه با علائم پوستی موضعی (به کاربردهای بالینی، فصل 9 مراجعه کنید) می‌تواند برای تعریف سطح ضایعه استفاده شود. (کادر 10C یک استثنای مهم در تفکیک عملکردی سیستم‌های ستون پشتی-لنیسک داخلی و قدامی-جانبی برای درد احشایی را مورد بحث قرار می‌دهد.)

Parallel Pain Pathways

Second order fibers in the anterolateral system project to several different structures in the brainstem and forebrain, making it clear that pain is processed by a diverse and distributed network of neurons. While the full significance of this complex pattern of connections remains unclear, these central destinations are likely to mediate different aspects of the sensory and behavioral response to a painful stimulus. One component of this system, the spinothalamic tract, mediates the sensory discriminative aspects of pain: the location, intensity, and quality of the noxious stimulation. These aspects of pain are thought to depend on information relayed through the ventral posterior lateral nucleus (VPL) to neurons in the primary and secondary somatosensory cortex (Figures 10.5 and 10.6A). (The pathway for relay of information from the face to the ventral posterior medial nucleus, or VPM, is considered in the next section.) Although axons from the anterolateral system overlap those from the dorsal column system in the ventral posterior nuclei, these axons contact different classes of relay neurons, so that nociceptive information remains segregated up to the level of cortical circuits. Consistent with mediating the discriminative aspects of pain, electrophysiological recordings from nociceptive neurons in the primary somatosensory cortex (SI) show that these neurons have small, localized receptive fields properties commensurate with behavioral measures of pain localization.

مسیرهای موازی درد

فیبرهای مرتبه دوم در سیستم قدامی-جانبی به چندین ساختار مختلف در ساقه مغز و مغز پیشین متصل می‌شوند و این امر نشان می‌دهد که درد توسط شبکه‌ای متنوع و توزیع‌شده از نورون‌ها پردازش می‌شود. در حالی که اهمیت کامل این الگوی پیچیده اتصالات هنوز مشخص نیست، این مقاصد مرکزی احتمالاً جنبه‌های مختلف پاسخ حسی و رفتاری به یک محرک دردناک را میانجی‌گری می‌کنند. یکی از اجزای این سیستم، دستگاه اسپینوتالامیک، جنبه‌های تمایز حسی درد را میانجی‌گری می‌کند: محل، شدت و کیفیت تحریک دردناک. تصور می‌شود که این جنبه‌های درد به اطلاعاتی بستگی دارند که از طریق هسته جانبی خلفی شکمی (VPL) به نورون‌های قشر حسی-پیکری اولیه و ثانویه منتقل می‌شوند (شکل‌های 10.5 و 10.6A). (مسیر رله اطلاعات از صورت به هسته میانی خلفی شکمی یا VPM در بخش بعدی مورد بررسی قرار می‌گیرد.) اگرچه آکسون‌های سیستم قدامی-جانبی با آکسون‌های سیستم ستون پشتی در هسته‌های خلفی شکمی همپوشانی دارند، اما این آکسون‌ها با طبقات مختلفی از نورون‌های رله تماس برقرار می‌کنند، به طوری که اطلاعات درد تا سطح مدارهای قشری از هم جدا باقی می‌مانند. مطابق با میانجیگری جنبه‌های تمایزی درد، ثبت‌های الکتروفیزیولوژیکی از نورون‌های درد در قشر حسی-پیکری اولیه (SI) نشان می‌دهد که این نورون‌ها دارای خواص میدان‌های گیرنده کوچک و موضعی موضعی هستند که با الگوهای رفتاری مربوط به مکان‌یابی درد هم‌خوانی دارند. 

FIGURE 10.4 Nociceptive and mechanosensory pathways. As diagrammed here, the anterolateral system (blue) crosses and ascends in the contralateral anterolateral column of the spinal cord, while the dorsal columnmedial leminiscal system (red) ascends in the ipsilateral dorsal column. A lesion restricted to the left half of the spinal cord results in dissociated sensory loss and mechanosensory deficits on the left half of the body, with pain and temperature deficits experienced on the right.

شکل ۱۰.۴ مسیرهای درد و حس مکانیکی. همانطور که در اینجا نمودار شده است، سیستم قدامی-جانبی (آبی) در ستون قدامی-جانبی طرف مقابل نخاع عبور کرده و بالا می‌رود، در حالی که سیستم لمینسکی ستون پشتی (قرمز) در ستون پشتی همان طرف بالا می‌رود. ضایعه‌ای که به نیمه چپ نخاع محدود شده باشد، منجر به از دست دادن حس تفکیک‌شده و نقص حس مکانیکی در نیمه چپ بدن می‌شود و نقص درد و دما در سمت راست تجربه می‌شود.

Other parts of the system convey information about the affective motivational aspects of pain: the unpleasant feeling, the fear and anxiety, and the autonomic activation that accompany exposure to a noxious stimulus (the classic fight or flight response; see Chapter 21). Targets of these projections include several subdivisions of the reticular formation, the periaqueductal gray, the deep layers of the superior colliculus, and the parabrachial nucleus in the rostral pons (see Figure 10.5). The parabrachial nucleus processes and relays second pain signals to the amygdala, hypothalamus, and a distinct set of thalamic nuclei that lie medial to the ventral posterior nucleus, which we group together here as the medial thalamic nuclei. These medial thalamic nuclei, which also receive input from anterolateral system axons, play an important role in transmitting nociceptive signals to both the anterior cingulate cortex and to the insula. Together with the amygdala and hypothalamus, which are also interconnected with the cingulate cortex and insula, these limbic forebrain structures elaborate affective motivational aspects of pain (see Chapter 31). Electrophysiological recordings in human patients, which show that cingulate neurons respond to noxious stimuli, support the role of the anterior cingulate cortex in the perception of pain. Moreover, patients who have undergone cingulotomies report an attenuation of the unpleasantness that accompanies pain.

سایر بخش‌های این سیستم، اطلاعاتی در مورد جنبه‌های انگیزشی عاطفی درد منتقل می‌کنند: احساس ناخوشایند، ترس و اضطراب، و فعال‌سازی خودکار که همراه با قرار گرفتن در معرض یک محرک مضر است (پاسخ کلاسیک جنگ یا گریز؛ به فصل ۲۱ مراجعه کنید). اهداف این پیش‌بینی‌ها شامل چندین زیربخش از تشکیلات مشبک، لایه خاکستری اطراف مجرا، لایه‌های عمیق کولیکولوس فوقانی و هسته پارابراکیال در پل مغزی قدامی است (به شکل ۱۰.۵ مراجعه کنید). هسته پارابراکیال سیگنال‌های درد دوم را به آمیگدال، هیپوتالاموس و مجموعه‌ای مجزا از هسته‌های تالاموس که در قسمت داخلی هسته خلفی شکمی قرار دارند، پردازش و منتقل می‌کند، که ما در اینجا آنها را به عنوان هسته‌های تالاموس میانی گروه‌بندی می‌کنیم. این هسته‌های تالاموس میانی، که از آکسون‌های سیستم قدامی-جانبی نیز ورودی دریافت می‌کنند، نقش مهمی در انتقال سیگنال‌های درد به هر دو قشر کمربندی قدامی و اینسولا دارند. این ساختارهای مغز قدامی لیمبیک، همراه با آمیگدال و هیپوتالاموس، که با قشر کمربندی و اینسولا نیز در ارتباط هستند، جنبه‌های انگیزشی عاطفی درد را شرح می‌دهند (به فصل ۳۱ مراجعه کنید). ثبت‌های الکتروفیزیولوژیک در بیماران انسانی، که نشان می‌دهد نورون‌های کمربندی به محرک‌های مضر پاسخ می‌دهند، از نقش قشر کمربندی قدامی در درک درد پشتیبانی می‌کنند. علاوه بر این، بیمارانی که تحت عمل جراحی سینگولوتومی قرار گرفته‌اند، کاهش احساس ناخوشایند همراه با درد را گزارش می‌کنند.

FIGURE 10.5 Two distinct aspects of the experience of pain. The anterolateral system supplies information to different structures in the brainstem and forebrain that contribute to different aspects of the experience of pain. The spinothalamic tract (left of dashed line) conveys signals that mediate the sensory discrimination of first pain. The affective and motivational aspects of second pain are mediated by complex pathways that reach integrative centers in the limbic forebrain.

شکل ۱۰.۵ دو جنبه متمایز از تجربه درد. سیستم قدامی-جانبی اطلاعات را به ساختارهای مختلف در ساقه مغز و مغز پیشین می‌رساند که در جنبه‌های مختلف تجربه درد نقش دارند. مسیر نخاعی-تالاموسی (سمت چپ خط چین) سیگنال‌هایی را منتقل می‌کند که واسطه تشخیص حسی درد اول هستند. جنبه‌های عاطفی و انگیزشی درد دوم توسط مسیرهای پیچیده‌ای که به مراکز یکپارچه‌سازی در مغز پیشین لیمبیک می‌رسند، واسطه‌گری می‌شوند.

Evidence from functional imaging studies in humans supports the view that different brain regions mediate the sensory discriminative and affective-motivational aspects of pain. The presentation of a painful stimulus results in the activation of both primary somatosensory cortex and anterior cingulate cortex; however, by using hypnotic suggestion to selectively increase or decrease the unpleasantness of a painful stimulus, it has been possible to tease apart the neural response to changes in the intensity of a painful stimulus versus changes in its unpleasantness. Changes in intensity are accompanied by changes in the activity of neurons in somatosensory cortex, with little change in the activity of cingulate cortex, whereas changes in unpleasantness are highly correlated with changes in the activity of neurons in cingulate cortex.

شواهد حاصل از مطالعات تصویربرداری عملکردی در انسان، این دیدگاه را تأیید می‌کند که نواحی مختلف مغز، واسطه جنبه‌های تمایز حسی و عاطفی-انگیزشی درد هستند. ارائه یک محرک دردناک منجر به فعال شدن هر دو قشر اولیه حسی-پیکری و قشر کمربندی قدامی می‌شود. با این حال، با استفاده از تلقین هیپنوتیزمی برای افزایش یا کاهش انتخابی ناخوشایندی یک محرک دردناک، می‌توان پاسخ عصبی به تغییرات شدت یک محرک دردناک را در مقابل تغییرات ناخوشایندی آن، از هم تفکیک کرد. تغییرات شدت با تغییرات در فعالیت نورون‌ها در قشر حسی-پیکری همراه است، و تغییر کمی در فعالیت قشر کمربندی ایجاد می‌شود، در حالی که تغییرات در ناخوشایندی با تغییرات در فعالیت نورون‌ها در قشر کمربندی همبستگی بالایی دارد.

From this description, it should be evident that the full experience of pain involves the cooperative action of an extensive network of forebrain regions whose properties we are only beginning to understand. Indeed, brain imaging studies frequently refer to the broad array of areas whose activity is associated with the experience of pain including the somatosensory cortex, insular cortex, amygdala, and anterior cingulate cortex as the pain matrix. In retrospect, the distributed nature of pain representation should not be surprising given that pain is a multidimensional experience with sensory, motor, affective, and cognitive effects. A distributed representation also explains why ablations of the somatosensory cortex do not usually alleviate chronic pain, even though they severely impair contralateral mechanosensory perception.

از این توصیف، باید مشخص باشد که تجربه کامل درد شامل عملکرد مشترک شبکه گسترده‌ای از نواحی مغز پیشین است که ما تازه شروع به درک خواص آنها کرده‌ایم. در واقع، مطالعات تصویربرداری مغز اغلب به طیف وسیعی از نواحی که فعالیت آنها با تجربه درد مرتبط است، از جمله قشر حسی-پیکری، قشر اینسولار، آمیگدال و قشر کمربندی قدامی – به عنوان ماتریس درد  اشاره می‌کنند. با نگاهی به گذشته، ماهیت توزیع‌شده بازنمایی درد نباید تعجب‌آور باشد، زیرا درد یک تجربه چندبعدی با اثرات حسی، حرکتی، عاطفی و شناختی است. بازنمایی توزیع‌شده همچنین توضیح می‌دهد که چرا تخریب قشر حسی-پیکری معمولاً درد مزمن را تسکین نمی‌دهد، حتی اگر به شدت درک مکانیکی-حسی طرف مقابل را مختل کند.

Pain and Temperature Pathways for the Face

Information about noxious and thermal stimulation of the face originates from first order neurons located in the trigeminal ganglion and from ganglia associated with cranial nerves VII, IX, and X (Figure 10.6B). After entering the pons, these small myelinated and unmyelinated trigeminal fibers descend to the medulla, forming the spinal trigeminal tract (or spinal tract of cranial nerve V) and terminate in two subdivisions of the spinal trigeminal nucleus: the pars interpolaris and pars caudalis. Axons from the second order neurons in these two trigeminal subdivisions cross the midline and terminate in a variety of targets in the brainstem and thalamus. Like their counterparts in the dorsal horn of the spinal cord, these targets can be grouped into those that mediate the discriminative aspects of pain and those that mediate the affective motivational aspects. The discriminative aspects of facial pain are thought to be mediated by projections to the contralateral ventral posterior medial nucleus (via the trigeminothalamic tract) and projections from the VPM to primary and secondary somatosensory cortex. Affective motivational aspects are mediated by connections to various targets in the reticular formation and parabrachial nucleus, as well as by the me- dial nuclei of the thalamus, which supply the cingulate and insular regions of cortex.

مسیرهای درد و دما برای صورت

اطلاعات مربوط به تحریک مضر و حرارتی صورت از نورون‌های رده اول واقع در گانگلیون سه قلو و از گانگلیون‌های مرتبط با اعصاب جمجمه‌ای VII، IX و X سرچشمه می‌گیرد (شکل 10.6B). پس از ورود به پل مغزی، این فیبرهای کوچک میلین‌دار و بدون میلین سه قلو به بصل النخاع پایین می‌روند و راه نخاعی سه قلو (یا راه نخاعی عصب جمجمه‌ای V) را تشکیل می‌دهند و در دو زیربخش هسته سه قلو نخاعی خاتمه می‌یابند: پارس اینترپولاریس و پارس کودالیس. آکسون‌های نورون‌های رده دوم در این دو زیربخش سه قلو از خط میانی عبور می‌کنند و در اهداف متنوعی در ساقه مغز و تالاموس خاتمه می‌یابند. مانند همتایان خود در شاخ پشتی نخاع، این اهداف را می‌توان به آنهایی که واسطه جنبه‌های تشخیصی درد هستند و آنهایی که واسطه جنبه‌های عاطفی-انگیزشی هستند، گروه‌بندی کرد. تصور می‌شود جنبه‌های تشخیصی درد صورت از طریق انتقال به هسته میانی خلفی شکمی طرف مقابل (از طریق مسیر تری‌ژمینوتالامیک) و انتقال از VPM به قشر حسی-پیکری اولیه و ثانویه میانجی‌گری می‌شوند. جنبه‌های انگیزشی عاطفی از طریق ارتباط با اهداف مختلف در تشکیلات مشبک و هسته پارابراکیال، و همچنین توسط هسته‌های میانی تالاموس، که نواحی سینگولیت و اینسولار قشر مغز را تغذیه می‌کنند، میانجی‌گری می‌شوند.

Other Modalities Mediated by the Anterolateral System

While the anterolateral system plays a critical role in mediating nociception, it is also responsible for transmitting a variety of other innocuous information to higher centers. For example, in the absence of the dorsal column system, the anterolateral system appears to be capable of mediating what is commonly called nondiscriminative touch, a form of tactile sensitivity that lacks the fine spatial resolution that can be supplied only by the dorsal column system. The C fiber low threshold mechanoreceptors mediate this nondiscriminative (sensual) touch. Thus, following damage to the dorsal column medial lemniscal system, a crude form of tactile sensation remains, one in which two point discrimination thresholds are increased and the ability to identify objects by touch alone (stereognosis) is markedly impaired.

سایر روش‌های واسطه‌گری شده توسط سیستم قدامی-جانبی

در حالی که سیستم قدامی-جانبی نقش مهمی در واسطه‌گری درد ایفا می‌کند، مسئول انتقال انواع اطلاعات بی‌ضرر دیگر به مراکز بالاتر نیز هست. به عنوان مثال، در غیاب سیستم ستون پشتی، به نظر می‌رسد سیستم قدامی-جانبی قادر به واسطه‌گری چیزی است که معمولاً لمس غیرتمایزی نامیده می‌شود، نوعی از حساسیت لمسی که فاقد وضوح مکانی دقیقی است که فقط توسط سیستم ستون پشتی قابل ارائه است. گیرنده‌های مکانیکی آستانه پایین فیبر C واسطه این لمس غیرتمایزی (حسی) هستند. بنابراین، پس از آسیب به سیستم لمنیسکال داخلی ستون پشتی، نوعی خام از حس لامسه باقی می‌ماند، نوعی که در آن آستانه‌های تمایز دو نقطه افزایش می‌یابد و توانایی شناسایی اشیاء تنها با لمس (استریگنوز) به طور قابل توجهی مختل می‌شود.

As already alluded to, the anterolateral system is responsible for mediating innocuous temperature sensation. The sensation of warmth and cold is thought to be subserved by separate sets of primary afferents: warm fibers that respond with increasing spike discharge rates to increases in temperature, and cold fibers that respond with increasing spike discharge to decreases in temperature. Neither of these afferents responds to mechanical stimulation, and they are distinct from afferents that respond to temperatures that are considered painful (noxious heat, above 43°C; or noxious cold, below -17°C). The recent identification of TRP channels with sensitivity to temperatures in the innocuous range TRPV3 and TRPV4, which respond to warm temperatures, and TRPM8, which responds to cold temperatures raises the possibility of labeled lines for the transmission of warmth and cold, beginning at the level of transduction and continuing within central pathways. Consistent with this idea, the information supplied by innocuous warm and cold afferents is relayed to higher centers by distinct classes of secondary neurons that reside in lamina I of the spinal cord. In addition, subsets of C fibers, called pruriceptors, are activated by prurigenic (itch-inducing) chemicals. Interestingly, many pruriceptors also respond to painful stimuli, and how circuitry in the spinal cord decode itch versus pain is an active area of research.

همانطور که قبلاً اشاره شد، سیستم قدامی-جانبی مسئول واسطه‌گری حس دمای بی‌ضرر است. تصور می‌شود که حس گرما و سرما توسط مجموعه‌های جداگانه‌ای از آوران‌های اولیه ارائه می‌شود: فیبرهای گرم که با افزایش نرخ تخلیه اسپایک به افزایش دما پاسخ می‌دهند و فیبرهای سرد که با افزایش تخلیه اسپایک به کاهش دما پاسخ می‌دهند. هیچ یک از این آوران‌ها به تحریک مکانیکی پاسخ نمی‌دهند و با آوران‌هایی که به دماهایی که دردناک در نظر گرفته می‌شوند (گرمای مضر، بالای ۴۳ درجه سانتیگراد؛ یا سرمای مضر، زیر ۱۷- درجه سانتیگراد) پاسخ می‌دهند، متمایز هستند. شناسایی اخیر کانال‌های TRP با حساسیت به دما در محدوده بی‌ضرر TRPV3 و TRPV4 که به دماهای گرم پاسخ می‌دهند و TRPM8 که به دماهای سرد پاسخ می‌دهد، احتمال وجود خطوط برچسب‌گذاری شده برای انتقال گرما و سرما را افزایش می‌دهد که از سطح انتقال شروع شده و در مسیرهای مرکزی ادامه می‌یابد. مطابق با این ایده، اطلاعات ارائه شده توسط آوران‌های گرم و سرد بی‌ضرر توسط طبقات متمایزی از نورون‌های ثانویه که در لایه I نخاع قرار دارند، به مراکز بالاتر منتقل می‌شوند. علاوه بر این، زیرمجموعه‌هایی از فیبرهای C، به نام گیرنده‌های خارش، توسط مواد شیمیایی خارش‌زا (القاکننده خارش) فعال می‌شوند. جالب توجه است که بسیاری از گیرنده‌های خارش به محرک‌های دردناک نیز پاسخ می‌دهند و اینکه چگونه مدارات نخاع، خارش را در مقابل درد رمزگشایی می‌کنند، یک حوزه تحقیقاتی فعال است.

Indeed, the emerging view of lamina I is that it consists of several distinct classes of modality selective neurons that convey noxious and innocuous types of sensory information into the anterolateral system. These include individual classes of neurons that are sensitive to a variety of stimuli: sharp (first) pain, burning (second) pain, innocuous warmth, innocuous cold, the sense of itch, slow mechanical stimulation (sensual touch), and a class of inputs that innervates muscles and senses lactic acid and other metabolites that are released during muscle contraction. The latter could contribute to the “burn” or ache that can. accompany strenuous exercise.

در واقع، دیدگاه نوظهور در مورد لایه I این است که از چندین دسته مجزا از نورون‌های انتخابیِ حالت تشکیل شده است که انواع اطلاعات حسی مضر و بی‌ضرر را به سیستم قدامی-جانبی منتقل می‌کنند. این دسته‌ها شامل دسته‌های جداگانه‌ای از نورون‌ها هستند که به محرک‌های متنوعی حساس هستند: درد شدید (اول)، درد سوزشی (دوم)، گرمای بی‌ضرر، سرمای بی‌ضرر، حس خارش، تحریک مکانیکی آهسته (لمس حسی) و دسته‌ای از ورودی‌ها که عضلات را عصب‌دهی می‌کنند و اسید لاکتیک و سایر متابولیت‌هایی را که در حین انقباض عضلات آزاد می‌شوند، حس می‌کنند. مورد اخیر می‌تواند در “سوختگی” یا دردی که می‌تواند با ورزش شدید همراه باشد، نقش داشته باشد.

Is lamina I merely an eclectic mixture of cells with different properties, or might a unifying theme account for this diversity? It has been proposed that the lamina I system functions as the sensory input to a network that is responsible for representing the physiological condition of the body-a modality that has been called interoception, to distinguish it from exteroception (touch and pressure) and proprioception. These inputs drive the homeostatic mechanisms that maintain an optimal internal state. Some of these mechanisms are automatic, and the changes necessary to maintain homeostasis can be mediated by reflexive adjustment of the autonomic nervous system (see Chapter 21). For example, changes in temperature evoke autonomic reflexes (e.g., sweating or shivering) that counter a disturbance to the body’s optimal temperature. Homeostatic disturbances are sometimes too great to be mediated by autonomic reflexes alone and require behavioral adjustments (e.g., putting on or taking off a sweater) to restore balance. In this conception, the sensations associated with the activation of the lamina I system-whether pleasant or noxious-motivate the initiation of behaviors appropriate to maintaining the physiological homeostasis of the body.

آیا لایه I صرفاً ترکیبی التقاطی از سلول‌ها با ویژگی‌های متفاوت است، یا ممکن است یک موضوع واحد این تنوع را توضیح دهد؟ پیشنهاد شده است که سیستم لایه I به عنوان ورودی حسی به شبکه‌ای عمل می‌کند که مسئول نمایش وضعیت فیزیولوژیکی بدن است – روشی که به آن حس درونی گفته می‌شود تا آن را از حس بیرونی (لمس و فشار) و حس عمقی متمایز کند. این ورودی‌ها مکانیسم‌های هومئوستاتیک را هدایت می‌کنند که حالت داخلی بهینه را حفظ می‌کنند. برخی از این مکانیسم‌ها خودکار هستند و تغییرات لازم برای حفظ هومئوستاتیک را می‌توان با تنظیم رفلکسی سیستم عصبی خودکار انجام داد (به فصل 21 مراجعه کنید). به عنوان مثال، تغییرات دما رفلکس‌های خودکار (مثلاً تعریق یا لرز) را برانگیخته می‌کند که با اختلال در دمای بهینه بدن مقابله می‌کنند. اختلالات هومئوستاتیک گاهی اوقات بسیار زیاد هستند که به تنهایی توسط رفلکس‌های خودکار قابل رفع نیستند و برای بازگرداندن تعادل نیاز به تنظیمات رفتاری (مثلاً پوشیدن یا درآوردن ژاکت) دارند. در این مفهوم، احساسات مرتبط با فعال شدن سیستم لایه I – چه خوشایند و چه مضر – انگیزه شروع رفتارهای مناسب برای حفظ هموستاز فیزیولوژیکی بدن را ایجاد می‌کنند.

FIGURE 10.6 Discriminative pain pathways. Comparison of the pathways mediating the discriminative aspects of pain and temperature for (A) the body and (B) the face.

شکل ۱۰.۶ مسیرهای درد تمایزی (مسئول جنبه‌های تمایزی درد). مقایسهٔ مسیرهایی که جنبه‌های تمایزیِ درد و دما را منتقل می‌کنند، برای (A) بدن و (B) صورت. 

Sensitization

Following a painful stimulus associated with tissue damage (e.g., cuts, scrapes, bruises, and burns), stimuli in the area of the injury and the surrounding region that would ordinarily be perceived as slightly painful are perceived as significantly more so, a phenomenon referred to as hyperalgesia. A good example of hyperalgesia is the increased sensitivity to temperature that occurs after sunburn. This effect is due to changes in neuronal sensitivity that occur at the level of peripheral receptors as well as their central targets.

حساسیت‌زایی

به دنبال یک محرک دردناک مرتبط با آسیب بافتی (مثلاً بریدگی، خراش، کبودی و سوختگی)، محرک‌های موجود در ناحیه آسیب و ناحیه اطراف آن که معمولاً کمی دردناک تلقی می‌شوند، به طور قابل توجهی دردناک‌تر ادراک می‌شوند، پدیده‌ای که به عنوان هیپرآلژزی شناخته می‌شود. یک مثال خوب از هیپرآلژزی، افزایش حساسیت به دما است که پس از آفتاب‌سوختگی رخ می‌دهد. این اثر به دلیل تغییراتی در حساسیت نورونی است که در سطح گیرنده‌های محیطی و همچنین اهداف مرکزی آنها رخ می‌دهد.

Peripheral sensitization results from the interaction of nociceptors with the “inflammatory soup” of substances. released when tissue is damaged. These substances arise from activated nociceptors or from non neuronal cells that reside within, or migrate to, the injured area. Nociceptors release peptides and neurotransmitters such as substance P, calcitonin generelated peptide (CGRP), and ATP, all of which further contribute to the inflammatory response (vasodilation, swelling, and the release of histamine from mast cells). The list of non neuronal cells that contribute to this inflammatory soup includes mast cells, platelets, basophils, macrophages, neutrophils, endothelial cells, keratinocytes, and fibroblasts. These cells are responsible for releasing extracellular protons, arachidonic acid and other lipid metabolites, bradykinin, histamine, serotonin, prostaglandins, nucleotides, nerve growth factor (NGF), and numerous cytokines, chief among them interleukin 1β (IL-1β) and tumor necrosis factor α (TNF-α). Most of these substances interact directly with receptors or ion channels of nociceptive fibers, augmenting their response (Figure 10.7). For example, the responses of the TRPV1 receptor to heat can be potentiated by direct interaction of the channel with extracellular protons or lipid metabolites. NGF and bradykinin also potentiate the activity of the TRPV1 receptors, but do so indirectly through the actions of separate cell surface receptors (TrkA and bradykinin receptors, respectively) and their associated intracellular signaling pathways. The prostaglandins are thought to contribute to peripheral sensitization by binding to G-protein coupled receptors that increase levels of cyclic AMP within nociceptors. Prostaglandins also reduce the threshold depolarization required for generating action potentials via phosphorylation of a specific class of TTX resistant sodium channels that are expressed in nociceptors. Cytokines can directly increase sodium channel activity, via activation of the MAP kinase signaling pathway, and can also potentiate the inflammatory response via increased production of prostaglandins, NGF, bradykinin, and extracellular protons.

حساسیت محیطی ناشی از تعامل گیرنده‌های درد با “سوپ التهابی” موادی است که هنگام آسیب بافت آزاد می‌شوند. این مواد از گیرنده‌های درد فعال شده یا از سلول‌های غیر عصبی که در ناحیه آسیب دیده قرار دارند یا به آن مهاجرت می‌کنند، ناشی می‌شوند. گیرنده‌های درد، پپتیدها و انتقال‌دهنده‌های عصبی مانند ماده P، پپتید مرتبط با ژن کلسی‌تونین (CGRP) و ATP را آزاد می‌کنند که همگی در پاسخ التهابی (گشادی عروق، تورم و آزاد شدن هیستامین از ماست سل‌ها) نقش دارند. فهرست سلول‌های غیر عصبی که در این سوپ التهابی نقش دارند شامل ماست سل‌ها، پلاکت‌ها، بازوفیل‌ها، ماکروفاژها، نوتروفیل‌ها، سلول‌های اندوتلیال، کراتینوسیت‌ها و فیبروبلاست‌ها است. این سلول‌ها مسئول آزاد کردن پروتون‌های خارج سلولی، اسید آراشیدونیک و سایر متابولیت‌های لیپیدی، برادی‌کینین، هیستامین، سروتونین، پروستاگلاندین‌ها، نوکلئوتیدها، فاکتور رشد عصبی (NGF) و سیتوکین‌های متعدد، از جمله مهمترین آنها اینترلوکین 1β (IL-1β) و فاکتور نکروز توموری α (TNF-α) هستند. اکثر این مواد مستقیماً با گیرنده‌ها یا کانال‌های یونی فیبرهای درد تعامل دارند و پاسخ آنها را افزایش می‌دهند (شکل 10.7). به عنوان مثال، پاسخ‌های گیرنده TRPV1 به گرما می‌تواند با تعامل مستقیم کانال با پروتون‌های خارج سلولی یا متابولیت‌های لیپیدی تقویت شود. NGF و برادی‌کینین نیز فعالیت گیرنده‌های TRPV1 را تقویت می‌کنند، اما این کار را به طور غیرمستقیم از طریق عملکرد گیرنده‌های سطح سلولی جداگانه (به ترتیب گیرنده‌های TrkA و برادی‌کینین) و مسیرهای سیگنالینگ درون سلولی مرتبط با آنها انجام می‌دهند. تصور می‌شود پروستاگلاندین‌ها با اتصال به گیرنده‌های جفت‌شده با پروتئین G که سطح AMP حلقوی را در گیرنده‌های درد افزایش می‌دهند، در حساس‌سازی محیطی نقش دارند. پروستاگلاندین‌ها همچنین از طریق فسفوریلاسیون دسته خاصی از کانال‌های سدیم مقاوم به TTX که در گیرنده‌های درد بیان می‌شوند، آستانه دپلاریزاسیون مورد نیاز برای تولید پتانسیل‌های عمل را کاهش می‌دهند. سیتوکین‌ها می‌توانند مستقیماً فعالیت کانال سدیم را از طریق فعال‌سازی مسیر سیگنالینگ MAP کیناز افزایش دهند و همچنین می‌توانند پاسخ التهابی را از طریق افزایش تولید پروستاگلاندین‌ها، NGF، برادی‌کینین و پروتون‌های خارج سلولی تقویت کنند.

FIGURE 10.7 Inflammatory response to tissue damage. Substances released by damaged tissues augment the response of nociceptive fibers. In addition, electrical activation of nociceptors causes the release of peptides and neurotransmitters that further contribute to the inflammatory response.

شکل ۱۰.۷ پاسخ التهابی به آسیب بافتی. موادی که توسط بافت‌های آسیب‌دیده آزاد می‌شوند، پاسخ فیبرهای درد را تقویت می‌کنند. علاوه بر این، فعال‌سازی الکتریکی گیرنده‌های درد باعث آزاد شدن پپتیدها و انتقال‌دهنده‌های عصبی می‌شود که بیشتر در پاسخ التهابی نقش دارند.

The presumed purpose of the complex chemical signaling cascade arising from local damage is not only to protect the injured area (as a result of the painful perceptions produced by ordinary stimuli close to the site of damage), but also to promote healing and guard against infection by means of local effects such as increased blood flow and the migration of white blood cells to the site, and by the production of factors (e.g., resolvins) that reduce inflammation and resolve pain. Indeed, identifying the components of the inflammatory soup and their mechanisms of action is a fertile area of exploration in the search for potential analgesics (compounds that reduce pain’s intensity). For example, NSAIDs (nonsteroidal anti inflammatory drugs), which include aspirin and ibuprofen, act by inhibiting cycloox ygenase (COX), an enzyme important in the biosynthesis of prostaglandins. Interfering with neurotrophin or cytokine signaling has become a major strategy for controlling inflammatory disease and the resulting pain. Blocking the action of TNF a with a neutralizing antibody has been significantly effective in the treatment of autoimmune diseases, including rheumatoid arthritis and Crohn’s disease, leading to dramatic reduction in both tissue destruction and the accompanying hyperalgesia. Likewise, anti NGF antibodies have been shown to prevent and to reverse the behavioral signs of hyperalgesia in animal models.

هدف فرضی آبشار پیچیده سیگنالینگ شیمیایی ناشی از آسیب موضعی نه تنها محافظت از ناحیه آسیب دیده (در نتیجه ادراک دردناک تولید شده توسط محرک‌های معمولی نزدیک به محل آسیب) است، بلکه همچنین برای پیشبرد بهبودی و محافظت در برابر عفونت از طریق اثرات موضعی مانند افزایش جریان خون و مهاجرت گلبول‌های سفید خون به محل و با تولید عواملی (به عنوان مثال، ریزولوین‌ها) که التهاب را کاهش داده و درد را برطرف می‌کنند، می‌باشد. در واقع، شناسایی اجزای سوپ التهابی و مکانیسم‌های عمل آنها، زمینه مناسبی برای کاوش در جستجوی مسکن‌های بالقوه (ترکیباتی که شدت درد را کاهش می‌دهند) است. به عنوان مثال، NSAIDها (داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی)، که شامل آسپرین و ایبوپروفن هستند، با مهار سیکلوکس ایژناز (COX)، آنزیمی مهم در بیوسنتز پروستاگلاندین‌ها، عمل می‌کنند. تداخل با سیگنالینگ نوروتروفین یا سیتوکین به یک استراتژی اصلی برای کنترل بیماری التهابی و درد ناشی از آن تبدیل شده است. مسدود کردن فعالیت TNF-α با یک آنتی‌بادی خنثی‌کننده در درمان بیماری‌های خودایمنی، از جمله آرتریت روماتوئید و بیماری کرون، به طور قابل توجهی مؤثر بوده است و منجر به کاهش چشمگیر تخریب بافت و هیپرآلژزی همراه با آن شده است. به همین ترتیب، نشان داده شده است که آنتی‌بادی‌های ضد NGF از علائم رفتاری هیپرآلژزی در مدل‌های حیوانی جلوگیری کرده و آنها را معکوس می‌کنند.

Central sensitization refers to a rapid onset, activity-de- pendent increase in the excitability of neurons in the dorsal horn of the spinal cord following high levels of activity in the nociceptive afferents. As a result, activity levels in nociceptive afferents that were subthreshold prior to the sensitizing event become sufficient to generate action potentials in dorsal horn neurons, contributing to an increase in pain sensitivity. Although central sensitization is triggered in dorsal horn neurons by activity in nociceptors, the effects generalize to other inputs that arise from low threshold mechanoreceptors. Thus, stimuli that under normal conditions would be innocuous (such as brushing the surface of the skin) activate second order neurons in the dorsal horn that receive nociceptive inputs, giving rise to a sensation of pain. The induction of pain by a normally innocuous stimulus is referred to as allodynia. This phenomenon typically occurs immediately after the painful event and can outlast the pain of the original stimulus by several hours.

حساسیت مرکزی به افزایش سریع و وابسته به فعالیت در تحریک‌پذیری نورون‌ها در شاخ پشتی نخاع پس از سطوح بالای فعالیت در آوران‌های درد اشاره دارد. در نتیجه، سطوح فعالیت در آوران‌های درد که قبل از رویداد حساس‌کننده زیر آستانه بودند، برای تولید پتانسیل‌های عمل در نورون‌های شاخ پشتی کافی می‌شوند و به افزایش حساسیت به درد کمک می‌کنند. اگرچه حساسیت مرکزی در نورون‌های شاخ پشتی توسط فعالیت در گیرنده‌های درد ایجاد می‌شود، اما اثرات آن به سایر ورودی‌هایی که از گیرنده‌های مکانیکی آستانه پایین ناشی می‌شوند، تعمیم می‌یابد. بنابراین، محرک‌هایی که در شرایط عادی بی‌ضرر هستند (مانند مسواک زدن سطح پوست) نورون‌های مرتبه دوم را در شاخ پشتی فعال می‌کنند که ورودی‌های درد را دریافت می‌کنند و باعث ایجاد احساس درد می‌شوند. القای درد توسط یک محرک معمولاً بی‌ضرر، آلودینیا نامیده می‌شود. این پدیده معمولاً بلافاصله پس از رویداد دردناک رخ می‌دهد و می‌تواند تا چند ساعت بیشتر از درد محرک اصلی دوام بیاورد.

As in peripheral sensitization, several different mechanisms contribute to central sensitization. One form of central sensitization, called windup, involves a progressive increase in the discharge rate of dorsal horn neurons in response to repeated low frequency activation of nociceptive afferents. A behavioral correlate of the windup phenomenon has been studied by examining the perceived intensity of pain in response to multiple presentations of a noxious stimulus. Although the intensity of the stimulation is constant, the perceived intensity increases with each stimulus presentation. Windup lasts only during the period of stimulation and arises from the summation of the slow synaptic potentials evoked in dorsal horn neurons by nociceptive inputs. The sustained depolarization of the dorsal horn neurons results in part from the activation of voltage dependent L type calcium channels, and in part from the removal of the Mg²⁺ block of NMDA receptors. Removing the Mg²⁺ block increases the sensitivity of the dorsal horn neuron to glutamate, the neurotransmitter in nociceptive afferents.

همانند حساس‌سازی محیطی، چندین مکانیسم مختلف در حساس‌سازی مرکزی نقش دارند. یک نوع حساس‌سازی مرکزی، به نام windup، شامل افزایش تدریجی میزان تخلیه نورون‌های شاخ پشتی در پاسخ به فعال‌سازی مکرر و با فرکانس پایین آوران‌های درد است. یک همبستگی رفتاری از پدیده windup با بررسی شدت درد درک شده در پاسخ به ارائه‌های متعدد یک محرک دردناک مورد مطالعه قرار گرفته است. اگرچه شدت تحریک ثابت است، اما شدت درک شده با هر ارائه محرک افزایش می‌یابد. windup فقط در طول دوره تحریک ادامه می‌یابد و از جمع پتانسیل‌های سیناپسی آهسته که در نورون‌های شاخ پشتی توسط ورودی‌های درد برانگیخته می‌شوند، ناشی می‌شود. دپلاریزاسیون پایدار نورون‌های شاخ پشتی تا حدی ناشی از فعال شدن کانال‌های کلسیم نوع L وابسته به ولتاژ و تا حدی ناشی از حذف بلوک ⁺Mg² گیرنده‌های NMDA است. حذف بلوک ⁺Mg² حساسیت نورون شاخ پشتی را به گلوتامات، انتقال‌دهنده عصبی در آوران‌های درد، افزایش می‌دهد.

Other forms of central sensitization that last longer than the period of sensory stimulation (e.g., allodynia) are thought to involve an LTP like enhancement of postsynaptic potentials much like that described for the hippocampus (see Chapter 8). These effects are dependent on NMDA receptor-mediated elevations of Ca²⁺ in spinal cord neurons postsynaptic to nociceptors. Reduction in the level of GABAergic or glycinergic inhibition in spinal cord circuits is also thought to contribute to persistent pain syndromes by increasing the excitability of dorsal horn projection neurons. One mechanism affecting GABA mediated inhibition is the dysregulation of intracellular chloride. In conditions promoting central sensitization, the function and/or expression of a potassiumchloride co transporter (KCC2) in dorsal horn neurons may become impaired. Consequently, the concentration of intracellular chloride may become significantly elevated and the reversal potential of the GABA A receptor channel may drift in the depolarizing direction past the threshold for generating action potentials. Thus, dorsal horn neurons postsynaptic to GABAergic interneurons may be depolarized by GABA, rather than hyperpolarized, similar to what is common in immature neurons (see Box 6B). Microglia and astrocytes also contribute to the central sensitization process, especially when there is injury to the nerve, or in other chronic pain conditions associated with arthritis, chemotherapy, and cancer. For example, proinflammatory cytokines such as IL-1ẞ released from microglia promote the widespread transcription of the COX-2 enzyme and ensuing production of prostaglandins in dorsal horn neurons. As described for nociceptive afferents, increased levels of prostaglandins in CNS neurons augment neuronal excitability. Thus, the analgesic effects of drugs that inhibit COX-2 transcription are due to actions in both the periphery and within the dorsal horn. Microglia also produce TNF a and BDNF (brain derived neurotrophic factor), which enhance excitatory synaptic transmission and suppress inhibitory synaptic transmission in nociceptive circuitry. Furthermore, astrocytes also produce chemokines such as CCL2 and CXCL1 to enhance pain transmission in the spinal cord. Finally, while microglia are activated after injury to the nerve in males and females, drugs that inhibit microglial activation are effective mainly in males, suggesting sex-specific effects of certain drugs after nerve damage.

تصور می‌شود که سایر اشکال حساسیت مرکزی که طولانی‌تر از دوره تحریک حسی هستند (مثلاً آلودینیا) شامل افزایش پتانسیل‌های پس‌سیناپسی مانند LTP هستند، بسیار شبیه به آنچه برای هیپوکامپ شرح داده شده است (به فصل 8 مراجعه کنید). این اثرات به افزایش ⁺Ca² با واسطه گیرنده NMDA در نورون‌های نخاع پس‌سیناپسی نسبت به گیرنده‌های درد وابسته هستند. همچنین تصور می‌شود که کاهش سطح مهار گاباارژیک یا گلیسینرژیک در مدارهای نخاع با افزایش تحریک‌پذیری نورون‌های شاخ پشتی در سندرم‌های درد مداوم نقش دارد. یکی از مکانیسم‌های مؤثر بر مهار با واسطه گابا، اختلال در تنظیم کلرید درون سلولی است. در شرایطی که حساسیت مرکزی را تقویت می‌کنند، عملکرد و/یا بیان یک کوترانسپورتر کلرید پتاسیم (KCC2) در نورون‌های شاخ پشتی ممکن است مختل شود. در نتیجه، غلظت کلرید درون سلولی ممکن است به طور قابل توجهی افزایش یابد و پتانسیل معکوس کانال گیرنده GABA-A ممکن است در جهت دپلاریزاسیون از آستانه تولید پتانسیل‌های عمل فراتر رود. بنابراین، نورون‌های شاخ پشتی که پس‌سیناپسی به نورون‌های رابط گاباارژیک متصل می‌شوند، ممکن است توسط گابا دپلاریزه شوند، نه اینکه هایپرپلاریزه شوند، مشابه آنچه در نورون‌های نابالغ رایج است (به کادر 6B مراجعه کنید). میکروگلیا و آستروسیت‌ها نیز در فرآیند حساس‌سازی مرکزی نقش دارند، به ویژه هنگامی که آسیبی به عصب وارد می‌شود، یا در سایر شرایط درد مزمن مرتبط با آرتریت، شیمی‌درمانی و سرطان. به عنوان مثال، سیتوکین‌های پیش التهابی مانند IL-1ẞ که از میکروگلیا آزاد می‌شوند، رونویسی گسترده آنزیم COX-2 و در نتیجه تولید پروستاگلاندین‌ها را در نورون‌های شاخ پشتی افزایش می‌دهند. همانطور که برای آوران‌های درد توضیح داده شد، افزایش سطح پروستاگلاندین‌ها در نورون‌های CNS تحریک‌پذیری عصبی را افزایش می‌دهد. بنابراین، اثرات ضد درد داروهایی که رونویسی COX-2 را مهار می‌کنند، به دلیل عملکرد آنها در هر دو قسمت محیطی و درون شاخ پشتی است. میکروگلیا همچنین TNF a و BDNF (فاکتور نوروتروفیک مشتق از مغز) تولید می‌کنند که انتقال سیناپسی تحریکی را افزایش داده و انتقال سیناپسی مهاری را در مدار درد سرکوب می‌کنند. علاوه بر این، آستروسیت‌ها همچنین کموکاین‌هایی مانند CCL2 و CXCL1 را برای افزایش انتقال درد در نخاع تولید می‌کنند. در نهایت، در حالی که میکروگلیا پس از آسیب به عصب در مردان و زنان فعال می‌شود، داروهایی که فعال شدن میکروگلیا را مهار می‌کنند، عمدتاً در مردان مؤثر هستند، که نشان دهنده اثرات وابسته به جنس برخی داروها پس از آسیب عصبی است.

As injured tissue heals, the sensitization induced by peripheral and central mechanisms typically declines and the threshold for pain returns to preinjury levels. However, when the afferent nerve fibers or central pathways them selves are damaged a frequent complication in pathological conditions, including diabetes, shingles, AIDS, multiple sclerosis, trauma, and stroke these processes can persist. The resulting condition is referred to as neuropathic pain: a chronic, intensely painful experience that is difficult to treat with conventional analgesic medications. (Clinical Applications describes neuropathic pain associated with amputation of an extremity.) Neuropathic pain can arise spontaneously (i.e., without any stimulus), or it can be produced by mild stimuli that are common to everyday experience, such as the gentle touch and pressure of clothing, or warm and cool temperatures. Patients often describe their experience as a constant burning sensation interrupted by episodes of shooting, stabbing, or electric shock-like jolts. Because the disability and psychological stress associated with chronic neuropathic pain can be severe, much present research is being devoted to better understanding the mechanisms of peripheral and central sensitization, as well as glial activation and neuroinflammation, with the hope of developing more effective therapies for this debilitating syndrome.

با بهبود بافت آسیب‌دیده، حساسیت ناشی از مکانیسم‌های محیطی و مرکزی معمولاً کاهش می‌یابد و آستانه درد به سطوح قبل از آسیب بازمی‌گردد. با این حال، هنگامی که خود فیبرهای عصبی آوران یا مسیرهای مرکزی آسیب می‌بینند (که عارضه‌ای شایع در شرایط پاتولوژیک، از جمله دیابت، زونا، ایدز، ام‌اس، تروما و سکته مغزی است)، این فرآیندها می‌توانند ادامه یابند. وضعیت حاصل به عنوان درد نوروپاتیک شناخته می‌شود: یک تجربه مزمن و شدیداً دردناک که درمان آن با داروهای مسکن معمولی دشوار است. (کاربردهای بالینی، درد نوروپاتیک مرتبط با قطع عضو را توصیف می‌کند.) درد نوروپاتیک می‌تواند به صورت خودبه‌خودی (یعنی بدون هیچ محرکی) ایجاد شود، یا می‌تواند توسط محرک‌های خفیفی که در تجربیات روزمره رایج هستند، مانند لمس و فشار ملایم لباس یا دمای گرم و سرد ایجاد شود. بیماران اغلب تجربه خود را به عنوان یک احساس سوزش مداوم توصیف می‌کنند که با دوره‌هایی از تیراندازی، چاقو خوردن یا تکان‌های شبیه شوک الکتریکی قطع می‌شود. از آنجا که ناتوانی و استرس روانی مرتبط با درد مزمن نوروپاتیک می‌تواند شدید باشد، تحقیقات زیادی در حال حاضر به درک بهتر مکانیسم‌های حساسیت محیطی و مرکزی و همچنین فعال‌سازی گلیال و التهاب عصبی اختصاص داده شده است، با این امید که درمان‌های مؤثرتری برای این سندرم ناتوان‌کننده ایجاد شود.

Descending Control of Pain Perception

With respect to the interpretation of pain, observers have long commented on the difference between the objective reality of a painful stimulus and the subjective response to it. Modern studies of this discrepancy have provided considerable insight into how circumstances affect pain perception and, ultimately, into the anatomy and pharmacology of the pain system.

کنترل نزولی ادراک درد

در رابطه با تفسیر درد، ناظران مدت‌هاست که در مورد تفاوت بین واقعیت عینی یک محرک دردناک و پاسخ ذهنی به آن اظهار نظر کرده‌اند. مطالعات مدرن در مورد این اختلاف، بینش قابل توجهی در مورد چگونگی تأثیر شرایط بر ادراک درد و در نهایت، در مورد آناتومی و فارماکولوژی سیستم درد ارائه داده است.

During World War II, Henry Beecher and his colleagues at Harvard Medical School made a fundamental observation. In the first systematic study of its kind, they found that soldiers suffering from severe battle wounds often experienced little or no pain. Indeed, many of the wounded expressed surprise at this odd dissociation. Beecher, an anesthesiologist, concluded that the perception of pain depends on its context. For instance, the pain of an injured soldier on the battlefield would presumably be mitigated by the imagined benefits of being removed from danger, whereas a similar injury in a domestic setting would present quite a different set of circumstances that could exacerbate the pain (loss of work, financial liability, and so on). Such observations, together with the well known placebo effect (discussed in the next section), make clear that the perception of pain is subject to central modulation (also discussed below); indeed, all sensations are subject to at least some degree of this kind of modification.

در طول جنگ جهانی دوم، هنری بیچر و همکارانش در دانشکده پزشکی هاروارد به یک مشاهده اساسی دست یافتند. در اولین مطالعه سیستماتیک از این نوع، آنها دریافتند که سربازانی که از زخم‌های شدید جنگی رنج می‌برند، اغلب درد کمی را تجربه می‌کنند یا اصلاً دردی ندارند. در واقع، بسیاری از مجروحان از این تفکیک عجیب ابراز تعجب کردند. بیچر، متخصص بیهوشی، نتیجه گرفت که درک درد به زمینه آن بستگی دارد. به عنوان مثال، درد یک سرباز مجروح در میدان جنگ احتمالاً با مزایای تصور شده دور شدن از خطر کاهش می‌یابد، در حالی که آسیب مشابه در یک محیط خانگی، شرایط کاملاً متفاوتی را ایجاد می‌کند که می‌تواند درد را تشدید کند (از دست دادن کار، مسئولیت مالی و غیره). چنین مشاهداتی، همراه با اثر دارونمای شناخته شده (که در بخش بعدی مورد بحث قرار می‌گیرد)، روشن می‌کند که درک درد تابع تعدیل مرکزی است (که در ادامه نیز مورد بحث قرار می‌گیرد)؛ در واقع، همه احساسات حداقل تا حدی تابع این نوع تغییر هستند.

The Placebo Effect

The word placebo means “I will please,” and the placebo effect is defined as a physiological response following the administration of a pharmacologically inert “remedy.” The placebo effect has a long history of use (and abuse) in medicine, but its reality is undisputed. In one classic study, medical students were given one of two different pills, one said to be a sedative and the other a stimulant. In fact, both pills contained only inert ingredients. Of the students who received the “sedative,” more than two thirds reported feeling drowsy, and students who took two such pills felt sleepier than those who took only one. Conversely, a large fraction of the students who took the “stimulant” reported that they felt less tired. Moreover, about one third of the entire group reported side effects ranging from headaches and dizziness to tingling extremities and a staggering gait. Only 3 of the 56 students in the group reported that the pills they took had no appreciable effect.

اثر دارونما

کلمه دارونما به معنی «من راضی خواهم شد» است و اثر دارونما به عنوان یک پاسخ فیزیولوژیکی پس از تجویز یک «داروی» بی‌اثر از نظر دارویی تعریف می‌شود. اثر دارونما سابقه طولانی در استفاده (و سوءمصرف) در پزشکی دارد، اما واقعیت آن غیرقابل انکار است. در یک مطالعه کلاسیک، به دانشجویان پزشکی یکی از دو قرص مختلف داده شد، یکی گفته می‌شد آرام‌بخش و دیگری محرک است. در واقع، هر دو قرص فقط حاوی مواد بی‌اثر بودند. از دانشجویانی که «آرام‌بخش» دریافت کردند، بیش از دو سوم احساس خواب‌آلودگی گزارش کردند و دانشجویانی که دو قرص از این نوع مصرف کردند، نسبت به کسانی که فقط یک قرص مصرف کردند، خواب‌آلودتر بودند. برعکس، بخش بزرگی از دانشجویانی که «محرک» مصرف کردند، گزارش دادند که کمتر احساس خستگی می‌کنند. علاوه بر این، حدود یک سوم از کل گروه، عوارض جانبی از سردرد و سرگیجه گرفته تا سوزن سوزن شدن اندام‌ها و راه رفتن تلوتلوخوران را گزارش کردند. تنها ۳ نفر از ۵۶ دانشجوی گروه گزارش دادند که قرص‌هایی که مصرف کرده‌اند، هیچ اثر قابل توجهی نداشته است.

In another study of this general sort, 75% of patients suffering from postoperative wound pain reported satisfactory relief after an injection of sterile saline. The researchers who carried out this work noted that the responders were indistinguishable from the non responders, both in the apparent severity of their pain and in their psychological makeup. Most tellingly, this placebo effect in postoperative patients could be blocked by naloxone, a competitive antagonist of opioid receptors, indicating that there is a substantial physiological basis for the pain relief experienced (see the next section). In addition, imaging studies show that the administration of a placebo with the expectation that it represents an analgesic agent is associated with activation of endogeneous opioid receptors in cortical and subcortical brain regions that are part of the pain matrix, including the anterior cingulate and insular regions of cortex and the amygdala.

در مطالعه دیگری از این نوع کلی، ۷۵٪ از بیمارانی که از درد زخم پس از عمل رنج می‌بردند، پس از تزریق محلول نمکی استریل، تسکین رضایت‌بخشی را گزارش کردند. محققانی که این کار را انجام دادند، خاطرنشان کردند که پاسخ‌دهندگان از غیرپاسخ‌دهندگان، چه از نظر شدت ظاهری درد و چه از نظر ساختار روانی‌شان، قابل تشخیص نبودند. نکته قابل توجه این است که این اثر دارونما در بیماران پس از عمل می‌تواند توسط نالوکسان، یک آنتاگونیست رقابتی گیرنده‌های اوپیوئیدی، مسدود شود، که نشان می‌دهد اساس فیزیولوژیکی قابل توجهی برای تسکین درد تجربه شده وجود دارد (به بخش بعدی مراجعه کنید). علاوه بر این، مطالعات تصویربرداری نشان می‌دهد که تجویز دارونما با این انتظار که نشان دهنده یک عامل ضد درد باشد، با فعال شدن گیرنده‌های اوپیوئیدی درون‌زا در نواحی قشری و زیرقشری مغز که بخشی از ماتریکس درد هستند، از جمله نواحی کمربندی قدامی و اینسولار قشر مغز و آمیگدال، مرتبط است.

A common misunderstanding about the placebo effect is the view that patients who respond to a therapeutically meaningless reagent are not suffering real pain, but only “imagining” it. This certainly is not the case. Among other things, the placebo effect may explain some of the efficacy of acupuncture anesthesia and the analgesia that can sometimes be achieved by hypnosis. In China, surgery is often carried out under the effect of a needle (often carrying a small electrical current) inserted at locations dictated by ancient acupuncture charts. Before the advent of modern anesthetic techniques, operations such as thyroidectomies for goiter were commonly done without extraordinary discomfort, particularly among populations where stoicism was the cultural norm. At least in rodents, acupuncture also reduces nociceptive responses by releasing adenosine at the site of needle stimulation, suggesting that this ancient treatment engages an endogenous anti-nociceptive (adenosine) mechanism in addition to a placebo effect.

یک سوءتفاهم رایج در مورد اثر دارونما این دیدگاه است که بیمارانی که به یک معرف بی‌معنی از نظر درمانی پاسخ می‌دهند، درد واقعی را تحمل نمی‌کنند، بلکه فقط آن را “تصور” می‌کنند. مطمئناً اینطور نیست. از جمله موارد دیگر، اثر دارونما ممکن است برخی از اثربخشی بی‌حسی طب سوزنی و بی‌دردی را که گاهی اوقات با هیپنوتیزم حاصل می‌شود، توضیح دهد. در چین، جراحی اغلب تحت تأثیر یک سوزن (که اغلب جریان الکتریکی کوچکی را حمل می‌کند) که در مکان‌هایی که توسط نمودارهای طب سوزنی باستانی تعیین شده است، وارد می‌شود، انجام می‌شود. قبل از ظهور تکنیک‌های بیهوشی مدرن، عمل‌هایی مانند تیروئیدکتومی برای گواتر معمولاً بدون ناراحتی فوق‌العاده انجام می‌شد، به ویژه در میان جمعیت‌هایی که رواقی‌گری هنجار فرهنگی بود. حداقل در جوندگان، طب سوزنی همچنین با آزاد کردن آدنوزین در محل تحریک سوزن، پاسخ‌های درد را کاهش می‌دهد، که نشان می‌دهد این درمان باستانی علاوه بر اثر دارونما، یک مکانیسم ضد درد (آدنوزین) درون‌زا را نیز درگیر می‌کند.

The mechanisms of pain amelioration on the battlefield, in acupuncture anesthesia, and with hypnosis are presumably related. Although the mechanisms by which the brain affects the perception of pain are only beginning to be understood, the effect is neither magical nor a sign of a suggestible intellect. In short, the placebo effect is quite real.

مکانیسم‌های بهبود درد در میدان جنگ، در بیهوشی طب سوزنی و با هیپنوتیزم احتمالاً با هم مرتبط هستند. اگرچه مکانیسم‌هایی که مغز از طریق آنها بر ادراک درد تأثیر می‌گذارد، تازه در حال درک شدن هستند، اما این اثر نه جادویی است و نه نشانه‌ای از هوش تلقین‌پذیر. به طور خلاصه، اثر دارونما کاملاً واقعی است.

The Physiological Basis of Pain Modulation

Understanding the central modulation of pain perception (on which the placebo effect is presumably based) was greatly advanced by the finding that electrical or pharmacological stimulation of certain regions of the midbrain produces relief of pain. This analgesic effect arises from activation of descending pain modulating pathways that project to the dorsal horn of the spinal cord (as well as to the spinal trigeminal nucleus) and regulate the transmission of information to higher centers. One of the major brainstem regions that produce this effect is located in the periaqueductal gray matter of the midbrain. Electrical stimulation at this site in experimental animals not only produces analgesia by behavioral criteria, but also demonstrably inhibits the activity of nociceptive projection neurons in the dorsal horn of the spinal cord.

اساس فیزیولوژیکی تعدیل درد

درک تعدیل مرکزی درک درد (که احتمالاً اثر دارونما بر آن استوار است) با این یافته که تحریک الکتریکی یا دارویی مناطق خاصی از مغز میانی باعث تسکین درد می‌شود، پیشرفت زیادی کرد. این اثر ضد درد از فعال شدن مسیرهای تعدیل کننده درد نزولی ناشی می‌شود که به شاخ پشتی نخاع (و همچنین به هسته سه قلو نخاعی) امتداد می‌یابند و انتقال اطلاعات به مراکز بالاتر را تنظیم می‌کنند. یکی از مناطق اصلی ساقه مغز که این اثر را ایجاد می‌کند، در ماده خاکستری اطراف مجرا در مغز میانی قرار دارد. تحریک الکتریکی در این محل در حیوانات آزمایشگاهی نه تنها بر اساس معیارهای رفتاری باعث ایجاد بی‌دردی می‌شود، بلکه به طور قابل توجهی فعالیت نورون‌های گیرنده درد در شاخ پشتی نخاع را نیز مهار می‌کند.

Further studies of descending pathways to the spinal cord that regulate the transmission of nociceptive information have shown that they arise from several brainstem sites, including the parabrachial nucleus, dorsal raphe, locus coeruleus, and medullary reticular formation (Figure 10.8A). The analgesic effects of stimulating the periaqueductal gray are mediated through these brainstem sites. These centers employ a wealth of different neurotransmitters (e.g., noradrenaline, serotonin, dopamine, histamine, acetylcholine) and can exert both facilitatory and inhibitory effects on the activity of neurons in the dorsal horn. The complexity of these interactions is made even greater by the fact that descending projections can exert their effects on a variety of sites within the dorsal horn, including the synaptic terminals of nociceptive afferents, excitatory and inhibitory interneurons, and the synaptic terminals of the other descending pathways, as well as by contacting the projection neurons themselves. Although these descending projections were originally viewed as a mechanism that served primarily to inhibit the transmission of nociceptive signals, it is now evident that these projections provide a balance of facilitatory and inhibitory influences that ultimately determines the efficacy of nociceptive transmission.

مطالعات بیشتر در مورد مسیرهای نزولی به نخاع که انتقال اطلاعات درد را تنظیم می‌کنند، نشان داده است که آنها از چندین محل ساقه مغز، از جمله هسته پارابراکیال، رافه پشتی، لوکوس سرولئوس و تشکیلات مشبک مدولاری ناشی می‌شوند (شکل 10.8A). اثرات ضد درد تحریک سلول‌های خاکستری اطراف مجرا از طریق این محل‌های ساقه مغز اعمال می‌شود. این مراکز از انبوهی از انتقال‌دهنده‌های عصبی مختلف (مانند نورآدرنالین، سروتونین، دوپامین، هیستامین، استیل کولین) استفاده می‌کنند و می‌توانند اثرات تسهیل‌کننده و مهاری بر فعالیت نورون‌ها در شاخ پشتی اعمال کنند. پیچیدگی این تعاملات با این واقعیت که پروجکشن‌های نزولی می‌توانند اثرات خود را بر روی مکان‌های مختلفی در شاخ پشتی اعمال کنند، از جمله پایانه‌های سیناپسی آوران‌های درد، اینترنورون‌های تحریکی و مهاری، و پایانه‌های سیناپسی سایر مسیرهای نزولی، و همچنین با تماس با خود نورون‌های پروجکشنی، حتی بیشتر می‌شود. اگرچه این پروجکشن‌های نزولی در ابتدا به عنوان مکانیسمی در نظر گرفته می‌شدند که عمدتاً برای مهار انتقال سیگنال‌های درد عمل می‌کردند، اما اکنون مشخص شده است که این پروجکشن‌ها تعادلی از تأثیرات تسهیل‌کننده و مهارکننده ایجاد می‌کنند که در نهایت اثربخشی انتقال درد را تعیین می‌کند.

In addition to descending projections, local interactions between mechanoreceptive afferents and neural circuits within the dorsal horn can modulate the transmission of nociceptive information to higher centers (Figure 10.8B). These interactions are thought to explain the ability to reduce the sensation of sharp pain by activating low threshold mechanoreceptors for example, if you crack your shin or stub a toe, a natural (and effective) reaction is to vigorously rub the site of injury for a minute or two. Such observations, buttressed by experiments in animals, led Ronald Melzack and Patrick Wall to propose that the flow of nociceptive information through the spinal cord is modulated by concomitant activation of the large myelinated fibers associated with low threshold mechanoreceptors. Even though further investigation led to modification of some of the original propositions in Melzack and Wall’s gate theory of pain, the idea stimulated a great deal of work on pain modulation and has emphasized the importance of synaptic interactions within the dorsal horn for modulating the perception of pain intensity.

علاوه بر پروجکشن‌های نزولی، تعاملات محلی بین آوران‌های گیرنده مکانیکی و مدارهای عصبی در شاخ پشتی می‌توانند انتقال اطلاعات درد را به مراکز بالاتر تعدیل کنند (شکل 10.8B). تصور می‌شود که این تعاملات، توانایی کاهش احساس درد شدید را با فعال کردن گیرنده‌های مکانیکی آستانه پایین توضیح می‌دهند، به عنوان مثال، اگر ساق پا را بشکنید یا انگشت پا را بکوبید، یک واکنش طبیعی (و مؤثر) این است که محل آسیب را به مدت یک یا دو دقیقه به شدت مالش دهید. چنین مشاهداتی، که با آزمایش روی حیوانات تقویت شده است، رونالد ملزاک و پاتریک وال را بر آن داشت تا پیشنهاد کنند که جریان اطلاعات درد از طریق نخاع با فعال شدن همزمان فیبرهای میلین‌دار بزرگ مرتبط با گیرنده‌های مکانیکی آستانه پایین تعدیل می‌شود. اگرچه تحقیقات بیشتر منجر به اصلاح برخی از گزاره‌های اصلی در نظریه دروازه درد ملزاک و وال شد، اما این ایده باعث ایجاد کارهای زیادی در مورد تعدیل درد شد و بر اهمیت تعاملات سیناپسی در شاخ پشتی برای تعدیل درک شدت درد تأکید کرده است.

The most exciting advance in this longstanding effort to understand central mechanisms of pain regulation has been the discovery of endogenous opioids. For centuries, opium derivatives such as morphine have been known to be powerful analgesics indeed, they remain a mainstay of analgesic therapy today. In the modern era, animal studies have shown that a variety of brain regions are susceptible to the action of opioid drugs, particularly and significantly the periaqueductal gray matter and other sources of descending projections. There are, in addition, opioid sensitive neurons within the dorsal horn of the spinal cord. In other words, the areas that produce analgesia when stimulated are also responsive to exogenously administered opioids. It seems likely, then, that opioid drugs act at most or all of the sites shown in Figure 10.8 in producing their dramatic pain-relieving effects.

هیجان‌انگیزترین پیشرفت در این تلاش دیرینه برای درک مکانیسم‌های مرکزی تنظیم درد، کشف مواد افیونی درون‌زا بوده است. قرن‌هاست که مشتقات تریاک مانند مورفین به عنوان مسکن‌های قوی شناخته شده‌اند و امروزه نیز به عنوان یکی از ارکان اصلی درمان مسکن‌ها باقی مانده‌اند. در دوران مدرن، مطالعات حیوانی نشان داده است که مناطق مختلفی از مغز، به ویژه و به طور قابل توجهی ماده خاکستری اطراف مجرا و سایر منابع انتقال عصبی نزولی، مستعد عملکرد داروهای افیونی هستند. علاوه بر این، نورون‌های حساس به مواد افیونی در شاخ پشتی نخاع وجود دارند. به عبارت دیگر، مناطقی که هنگام تحریک، بی‌دردی ایجاد می‌کنند، به مواد افیونی تجویز شده برون‌زا نیز پاسخ می‌دهند. بنابراین، به نظر می‌رسد که داروهای افیونی در اکثر یا تمام مکان‌های نشان داده شده در شکل 10.8 در ایجاد اثرات چشمگیر تسکین درد خود عمل می‌کنند.

FIGURE 10.8 Descending systems modulate the transmission of ascending pain signals. (A) These modulatory systems originate in the anterior cingulate cortex and insula, the amygdala, the hypothalamus, the midbrain periaqueductal gray, the raphe nuclei, and other nuclei of the pons and rostral medulla. Complex modulatory effects occur at each of these sites, as well as in the dorsal horn. (B) Gate theory of pain. Activation of mechanoreceptors modulates the transmission of nociceptive information to higher centers. (C) Descending inputs from the brainstem modulate the transmission of pain signals in the dorsal horn. Some inputs interact directly with dorsal horn projection neurons or the presynaptic terminals of C fibers. Others interact indirectly via enkephalin-containing local circuit neurons.

شکل ۱۰.۸ سیستم‌های نزولی، انتقال سیگنال‌های درد صعودی را تعدیل می‌کنند. (A) این سیستم‌های تعدیل‌کننده از قشر کمربندی قدامی و اینسولا، آمیگدال، هیپوتالاموس، هسته خاکستری اطراف مجرا در مغز میانی، هسته‌های رافه و سایر هسته‌های پل مغزی و بصل النخاع قدامی منشأ می‌گیرند. اثرات تعدیل‌کننده پیچیده‌ای در هر یک از این مکان‌ها و همچنین در شاخ پشتی رخ می‌دهد. (B) نظریه دروازه درد. فعال شدن گیرنده‌های مکانیکی، انتقال اطلاعات درد را به مراکز بالاتر تعدیل می‌کند. (C) ورودی‌های نزولی از ساقه مغز، انتقال سیگنال‌های درد را در شاخ پشتی تعدیل می‌کنند. برخی از ورودی‌ها مستقیماً با نورون‌های پروجکشن شاخ پشتی یا پایانه‌های پیش‌سیناپسی فیبرهای C تعامل دارند. برخی دیگر به طور غیرمستقیم از طریق نورون‌های مدار موضعی حاوی انکفالین تعامل دارند.

The analgesic action of opioids led researchers to sus- pect the existence of specific brain and spinal cord receptors for these drugs long before the 1960s and ’70s, when such receptors were actually identified. Since these receptors are unlikely to have evolved in response to the exogenous administration of opium and its derivatives, the conviction grew that endogenous opioid-like compounds must exist in order to explain the evolution of opioid receptors (see Chapter 6). Several categories of endogenous opioids have been isolated from the brain and intensively studied. These agents are found in the same regions involved in the modulation of nociceptive afferents, although each of the families of endogenous opioid peptides has a somewhat different distri- bution. All three of the major groups enkephalins, endor phins, and dynorphins (see Table 6.2)-are present in the periaqueductal gray matter. Enkephalins and dynorphins have also been found in the rostral ventral medulla and in those spinal cord regions involved in pain modulation.

اثر ضد درد مواد افیونی، محققان را بر آن داشت تا مدت‌ها قبل از دهه‌های 1960 و 1970، زمانی که چنین گیرنده‌هایی واقعاً شناسایی شدند، به وجود گیرنده‌های خاص مغز و نخاع برای این داروها مشکوک شوند. از آنجایی که بعید است این گیرنده‌ها در پاسخ به تجویز خارجی تریاک و مشتقات آن تکامل یافته باشند، این اعتقاد افزایش یافت که برای توضیح تکامل گیرنده‌های افیونی، باید ترکیبات شبه افیونی درون‌زا وجود داشته باشند (به فصل 6 مراجعه کنید). چندین دسته از مواد افیونی درون‌زا از مغز جدا شده و به شدت مورد مطالعه قرار گرفته‌اند. این عوامل در همان مناطقی که در تعدیل آوران‌های درد نقش دارند، یافت می‌شوند، اگرچه هر یک از خانواده‌های پپتیدهای افیونی درون‌زا توزیع تا حدودی متفاوتی دارند. هر سه گروه اصلی انکفالین‌ها، اندورفین‌ها و دینورفین‌ها (به جدول 6.2 مراجعه کنید) در ماده خاکستری اطراف قنات وجود دارند. انکفالین‌ها و دینورفین‌ها همچنین در بصل‌النخاع قدامی-سری و در آن دسته از نواحی نخاع که در تعدیل درد نقش دارند، یافت شده‌اند.

One of the most compelling examples of the mechanism by which endogenous opioids modulate transmission of no- ciceptive information occurs at the first synapse in the pain pathway between nociceptive afferents and projection neurons in the dorsal horn of the spinal cord (see Figure 10.8C). A class of enkephalin containing local circuit neurons within the dorsal horn synapses with the axon terminals of nociceptive afferents, which in turn synapse with dorsal horn projection neurons. The release of enkephalin onto the nociceptive terminals inhibits their release of neurotransmitter onto the projection neuron, thus reducing the level of activity that is passed on to higher centers. Enkephalin containing local circuit neurons are themselves the targets of descending projections, providing a powerful mechanism by which higher centers can decrease the activity relayed by nociceptive afferents.

یکی از جالب‌ترین نمونه‌های مکانیسمی که از طریق آن اوپیوئیدهای درون‌زا انتقال اطلاعات درد را تعدیل می‌کنند، در اولین سیناپس در مسیر درد بین آوران‌های درد و نورون‌های برون‌ریزی در شاخ پشتی نخاع رخ می‌دهد (شکل 10.8C را ببینید). دسته‌ای از نورون‌های مدار موضعی حاوی انکفالین در شاخ پشتی با پایانه‌های آکسون آوران‌های درد سیناپس برقرار می‌کنند که به نوبه خود با نورون‌های برون‌ریزی شاخ پشتی سیناپس برقرار می‌کنند. آزادسازی انکفالین به پایانه‌های درد، آزادسازی انتقال‌دهنده عصبی آنها را به نورون برون‌ریزی مهار می‌کند و در نتیجه سطح فعالیتی را که به مراکز بالاتر منتقل می‌شود، کاهش می‌دهد. نورون‌های مدار موضعی حاوی انکفالین، خود اهداف برون‌ریزی‌های نزولی هستند و مکانیسم قدرتمندی را فراهم می‌کنند که از طریق آن مراکز بالاتر می‌توانند فعالیت منتقل شده توسط آوران‌های درد را کاهش دهند.

In a similar fashion, the analgesic effects of marijuana (Cannabis) led to the discovery of endocannabinoids (see Chapter 6). Exogenously administered cannabinoids are known to suppress nociceptive neurons in the dorsal horn of the spinal cord without altering the activity of non-nociceptive neurons. We now know that endogenous cannabinoids in the CNS act as neurotransmitters; they are released from depolarized neurons and travel to presynaptic terminals, where they activate cannabinoid receptors (CB) through a retrograde signaling mechanism. The actions of endocannabinoids are thought to decrease the release of neurotransmitters such as GABA and glutamate, thus modulating neuronal excitability. Evidence for a direct effect of endocannabinoids on the transmission of nociceptive signals comes from studies showing that analgesic effects induced by electrical stimulation of the periaqueductal gray can be blocked if CB, antagonists are administered. In addition, it appears that exposure to noxious stimuli increases the level of endocannabinoids in the periaqueductal gray matter, a finding that supports a major role for these molecules in the descending control of pain transmission. Cannabinoids also activate CB, receptors in microglia, resulting in reduced activation of glial cells, which may further diminish pain transmission.

به همین ترتیب، اثرات ضد درد ماری جوانا (کانابیس) منجر به کشف اندوکانابینوئیدها شد (به فصل 6 مراجعه کنید). مشخص شده است که کانابینوئیدهای تجویز شده به صورت برون‌زا، نورون‌های دردزا را در شاخ خلفی نخاع سرکوب می‌کنند، بدون اینکه فعالیت نورون‌های غیر دردزا را تغییر دهند. اکنون می‌دانیم که کانابینوئیدهای درون‌زا در سیستم عصبی مرکزی به عنوان انتقال‌دهنده‌های عصبی عمل می‌کنند. آن‌ها از نورون‌های دپلاریزه آزاد می‌شوند و به پایانه‌های پیش‌سیناپسی می‌روند، جایی که گیرنده‌های کانابینوئیدی (CB) را از طریق یک مکانیسم سیگنال‌دهی رتروگراد فعال می‌کنند. تصور می‌شود که عملکرد اندوکانابینوئیدها، آزادسازی انتقال‌دهنده‌های عصبی مانند GABA و گلوتامات را کاهش می‌دهد و در نتیجه تحریک‌پذیری عصبی را تعدیل می‌کند. شواهد مربوط به اثر مستقیم اندوکانابینوئیدها بر انتقال سیگنال‌های دردزا از مطالعاتی حاصل می‌شود که نشان می‌دهند اثرات ضد درد ناشی از تحریک الکتریکی سلول‌های خاکستری اطراف مجرا را می‌توان در صورت تجویز آنتاگونیست‌های CB مسدود کرد. علاوه بر این، به نظر می‌رسد که قرار گرفتن در معرض محرک‌های مضر، سطح اندوکانابینوئیدها را در ماده خاکستری اطراف مجرا افزایش می‌دهد، یافته‌ای که نقش اصلی این مولکول‌ها را در کنترل نزولی انتقال درد تأیید می‌کند. کانابینوئیدها همچنین گیرنده‌های CB را در میکروگلیا فعال می‌کنند و در نتیجه فعال شدن سلول‌های گلیال کاهش می‌یابد که ممکن است انتقال درد را بیشتر کاهش دهد.

The story of endogenous antinociceptive compounds is impressive in its wedding of physiology, pharmacology, and clinical research to yield a richer understanding of the intrinsic modulation of pain. This information has finally begun to explain the subjective variability of painful stimuli and the striking dependence of pain perception on the context of experience. Many laboratories are exploring the precise mechanisms by which pain is modulated, motivated by the tremendous clinical (and economic) benefits that would accrue from a deeper understanding of the pain system and its molecular underpinnings in the spinal cord and throughout the forebrain wherever pain processing modifies cognition and behavior.

داستان ترکیبات ضد درد درون‌زا در پیوند خود با فیزیولوژی، داروشناسی و تحقیقات بالینی، برای درک غنی‌تر از تعدیل ذاتی درد، چشمگیر است. این اطلاعات سرانجام شروع به توضیح تنوع ذهنی محرک‌های دردناک و وابستگی قابل توجه درک درد به زمینه تجربه کرده است. بسیاری از آزمایشگاه‌ها در حال بررسی مکانیسم‌های دقیقی هستند که درد توسط آنها تعدیل می‌شود، و این انگیزه از مزایای بالینی (و اقتصادی) فوق‌العاده‌ای ناشی می‌شود که از درک عمیق‌تر سیستم درد و پایه‌های مولکولی آن در نخاع و در سراسر مغز پیشین هر جا که پردازش درد، شناخت و رفتار را تغییر می‌دهد حاصل می‌شود.

Summary

Whether studied from a structural or from a functional perspective, pain is an extraordinarily complex sensory modality. Because pain is an important means of warning an animal of dangerous circumstances, the mechanisms and pathways that subserve nociception are widespread and redundant. A distinct set of pain afferents with membrane receptors known as nociceptors transduces noxious stimulation and conveys this information to neurons in the dorsal horn of the spinal cord. The major central pathway responsible for transmitting the discriminative aspects of pain (location, intensity, and quality) differs from the mechanosensory pathway primarily in that the central axons of dorsal root ganglion cells synapse on second order neurons in the dorsal horn; the axons of the second order neurons then cross the midline in the spinal cord and ascend to thalamic nuclei that relay information to the somatosensory cortex of the postcentral gyrus. Additional pathways involving a number of centers in the brainstem, thalamus, and limbic forebrain mediate the affective and motivational responses to painful stimuli. Descending pathways interact with local circuits in the spinal cord to regulate the transmission of nociceptive signals to higher centers. Researchers have made tremendous progress in understanding pain in the last several decades, including transduction and sensitization of pain, pai modulating neural circuits, network connectivity in chronic pain, and chronic pain modulation by glial cells and neuroinflammation. Much more progress seems likely, given the impor- tance of the problem. Few patients are more distressed or more difficult to treatthan those with chronic pain, a devastating by-product of the protective function of this vital sensory modality.

خلاصه

چه از منظر ساختاری و چه از منظر عملکردی، درد یک روش حسی فوق‌العاده پیچیده است. از آنجا که درد وسیله مهمی برای هشدار دادن به حیوان در مورد شرایط خطرناک است، مکانیسم‌ها و مسیرهایی که در خدمت حس درد هستند، گسترده و زائد هستند. مجموعه‌ای متمایز از آوران‌های درد با گیرنده‌های غشایی که به عنوان گیرنده‌های درد شناخته می‌شوند، تحریک دردناک را منتقل می‌کنند و این اطلاعات را به نورون‌های شاخ پشتی نخاع منتقل می‌کنند. مسیر مرکزی اصلی که مسئول انتقال جنبه‌های تشخیصی درد (محل، شدت و کیفیت) است، عمدتاً از این جهت با مسیر مکانیکی-حسی متفاوت است که آکسون‌های مرکزی سلول‌های گانگلیونی ریشه پشتی با نورون‌های رده دوم در شاخ پشتی سیناپس برقرار می‌کنند. آکسون‌های نورون‌های رده دوم سپس از خط میانی نخاع عبور کرده و به هسته‌های تالاموس صعود می‌کنند که اطلاعات را به قشر حسی-پیکری شکنج پس مرکزی منتقل می‌کنند. مسیرهای اضافی شامل تعدادی از مراکز در ساقه مغز، تالاموس و مغز لیمبیک قدامی، پاسخ‌های عاطفی و انگیزشی به محرک‌های دردناک را واسطه‌گری می‌کنند. مسیرهای نزولی با مدارهای موضعی در نخاع تعامل دارند تا انتقال سیگنال‌های درد را به مراکز بالاتر تنظیم کنند. محققان در چند دهه گذشته پیشرفت‌های چشمگیری در درک درد داشته‌اند، از جمله انتقال و حساس‌سازی درد، مدارهای عصبی تعدیل‌کننده درد توسط گیرنده‌های پا، اتصال شبکه در درد مزمن و تعدیل درد مزمن توسط سلول‌های گلیال و التهاب عصبی. با توجه به اهمیت این مشکل، پیشرفت بسیار بیشتری محتمل به نظر می‌رسد. تعداد کمی از بیماران نسبت به بیماران مبتلا به درد مزمن، که محصول جانبی مخرب عملکرد محافظتی این روش حسی حیاتی است، پریشان‌تر یا درمان آنها دشوارتر است.

ADDITIONAL READING