علوم اعصاب پروس؛ درد: تعریف، گیرنده‌ها، انواع و مسیرها

Overview

PAIN IS THE UNPLEASANT SENSORY AND EMOTIONAL EXPERIENCE associated with stimuli that cause tissue damage. Although it may be natural to assume that the sensations associated with injurious stimuli arise from excessive stimulation of the same receptors that generate other somatic sensations (i.e., those discussed in Chapter 9), this is not the case. The perception of injurious stimuli, called nociception, depends on specifically dedicated receptors and pathways. Moreover, the response of an organism to noxious stimuli is multidimensional, involving discriminative, affective, and motivational components. The central distribution of nociceptive information is correspondingly complex, involving multiple areas in the brainstem, thalamus, and forebrain. The overriding importance of pain in clinical practice (both as a diagnostic and as a focus of treatment) as well as the many aspects of pain physiology and pharmacology that remain imperfectly understood continue to make nociception an extremely active area of research.

مرور کلی

درد، تجربه حسی و عاطفی ناخوشایندی است که با محرک‌هایی که باعث آسیب بافتی می‌شوند، مرتبط است. اگرچه ممکن است طبیعی باشد که فرض کنیم احساسات مرتبط با محرک‌های آسیب‌زا از تحریک بیش از حد همان گیرنده‌هایی ناشی می‌شوند که سایر احساسات جسمی (یعنی مواردی که در فصل 9 مورد بحث قرار گرفته‌اند) را ایجاد می‌کنند، اما اینطور نیست. درک محرک‌های آسیب‌زا، که به آن درد می‌گویند، به گیرنده‌ها و مسیرهای اختصاصی بستگی دارد. علاوه بر این، پاسخ یک موجود زنده به محرک‌های مضر، چند بعدی است و شامل اجزای تمایزی، عاطفی و انگیزشی می‌شود. توزیع مرکزی اطلاعات درد به طور متناظر پیچیده است و شامل نواحی متعددی در ساقه مغز، تالاموس و مغز پیشین می‌شود. اهمیت برجسته درد در عمل بالینی (هم به عنوان یک تشخیص و هم به عنوان یک تمرکز درمانی) و همچنین جنبه‌های بسیاری از فیزیولوژی و فارماکولوژی درد که هنوز به طور ناقص درک شده‌اند، همچنان درد را به یک حوزه تحقیقاتی بسیار فعال تبدیل می‌کند.

Nociceptors

The relatively unspecialized nerve cell endings that initiate the sensation of pain are called nociceptors (Latin nocere, “to hurt”). Like other cutaneous and subcutaneous receptors, nociceptors transduce a variety of stimuli into receptor potentials, which in turn trigger afferent action potentials. Moreover, nociceptors, like other somato sensory receptors, arise from cell bodies in dorsal root ganglia (or in the trigeminal ganglion) that send one axonal process to the periphery and the other into the spinal cord or brainstem (see Figure 9.1).

گیرنده‌های درد

انتهای سلول‌های عصبی نسبتاً غیر تخصصی که احساس درد را آغاز می‌کنند، گیرنده‌های درد (لاتین nocere، “درد کردن”) نامیده می‌شوند. مانند سایر گیرنده‌های پوستی و زیرپوستی، گیرنده‌های درد، محرک‌های متنوعی را به پتانسیل‌های گیرنده تبدیل می‌کنند که به نوبه خود پتانسیل‌های عمل آوران را فعال می‌کنند. علاوه بر این، گیرنده‌های درد، مانند سایر گیرنده‌های حسی پیکری، از اجسام سلولی در گانگلیون ریشه پشتی (یا در گانگلیون سه قلو) ناشی می‌شوند که یک زائده آکسونی را به محیط و دیگری را به نخاع یا ساقه مغز می‌فرستند (شکل 9.1 را ببینید).

Because peripheral nociceptive axons terminate in morphologically unspecialized “free nerve endings,” it is conventional to categorize nociceptors according to the properties of the axons associated with them (see Table 9.1). As described in Chapter 9, the somatosensory receptors responsible for the perception of innocuous mechanical stimuli are associated with myelinated axons that have relatively rapid conduction velocities. The axons associated with nociceptors, in contrast, conduct relatively slowly, being only lightly myelinated or, more commonly, unmyelinated. Accordingly, axons conveying information about pain fall into either the Aδ group of myelinated axons, which conduct at 5 to 30 m/s, or into the C fiber group of unmyelinated axons, which conduct at velocities generally less than 2 m/s. Thus, even though the conduction of all nociceptive information is relatively slow, pain pathways can be either fast or slow.

از آنجا که آکسون‌های درد محیطی به “انتهای عصبی آزاد” که از نظر مورفولوژیکی تخصص نیافته‌اند، ختم می‌شوند، طبقه‌بندی گیرنده‌های درد بر اساس خواص آکسون‌های مرتبط با آنها مرسوم است (به جدول 9.1 مراجعه کنید). همانطور که در فصل 9 توضیح داده شد، گیرنده‌های حسی-پیکری مسئول درک محرک‌های مکانیکی بی‌ضرر با آکسون‌های میلین‌دار که سرعت هدایت نسبتاً بالایی دارند، مرتبط هستند. در مقابل، آکسون‌های مرتبط با گیرنده‌های درد، نسبتاً آهسته هدایت می‌شوند و فقط میلین کمی دارند یا معمولاً بدون میلین هستند. بر این اساس، آکسون‌هایی که اطلاعات مربوط به درد را منتقل می‌کنند، یا در گروه Aδ آکسون‌های میلین‌دار قرار می‌گیرند که با سرعت 5 تا 30 متر بر ثانیه هدایت می‌شوند، یا در گروه فیبر C آکسون‌های بدون میلین قرار می‌گیرند که با سرعتی عموماً کمتر از 2 متر بر ثانیه هدایت می‌شوند. بنابراین، اگرچه هدایت تمام اطلاعات درد نسبتاً کند است، مسیرهای درد می‌توانند سریع یا کند باشند.

Studies carried out in both humans and experimental animals demonstrated some time ago that the rapidly conducting axons that subserve somatic sensation are not involved in the transmission of pain. Figure 10.1 illustrates a typical experiment of this sort. The peripheral axons responsive to nonpainful mechanical or thermal stimuli do not discharge at a greater rate when painful stimuli are delivered to the same region of the skin surface. The nociceptive axons, by contrast, begin to discharge only when the strength of the stimulus (a thermal stimulus in the example in Figure 10.1) reaches high levels; at this same stimulus intensity, other thermoreceptors discharge at a rate no different from the maximum rate already achieved within the nonpainful temperature range, indicating the presence of both nociceptive and non nociceptive thermoreceptors. Equally important, direct stimulation of the large diameter somatosensory afferents at any frequency in humans does not produce sensations that subjects describe as painful. In contrast, the smaller diameter, more slowly conducting Aδ and C fibers are active when painful stimuli are delivered; when stimulated electrically in human subjects, these fibers produce sensations of pain. There are also C fibers that mediate nondiscriminative touch, as well as the sensations of warmth, coolness, and itch. These will be discussed later in this chapter.

مطالعات انجام شده روی انسان‌ها و حیوانات آزمایشگاهی مدتی پیش نشان داد که آکسون‌های با هدایت سریع که حس سوماتیک را هدایت می‌کنند، در انتقال درد دخیل نیستند. شکل 10.1 یک آزمایش معمول از این نوع را نشان می‌دهد. آکسون‌های محیطی که به محرک‌های مکانیکی یا حرارتی غیردردناک پاسخ می‌دهند، هنگامی که محرک‌های دردناک به همان ناحیه از سطح پوست تحویل داده می‌شوند، با سرعت بیشتری تخلیه نمی‌شوند. در مقابل، آکسون‌های دردگیر، تنها زمانی شروع به تخلیه می‌کنند که قدرت محرک (محرک حرارتی در مثال شکل 10.1) به سطوح بالایی برسد. در همین شدت محرک، سایر گیرنده‌های حرارتی با سرعتی که تفاوتی با حداکثر سرعتی که قبلاً در محدوده دمایی غیردردناک به دست آمده است، ندارند، تخلیه می‌شوند، که نشان دهنده وجود هر دو گیرنده حرارتی دردگیر و غیر دردگیر است. به همان اندازه مهم، تحریک مستقیم آوران‌های حسی-تناسلی با قطر بزرگ در هر فرکانسی در انسان، حسی ایجاد نمی‌کند که افراد آن را دردناک توصیف کنند. در مقابل، فیبرهای Aδ و C با قطر کوچکتر و هدایت کندتر، هنگامی که محرک‌های دردناک تحویل داده می‌شوند، فعال هستند. وقتی این فیبرها در انسان به صورت الکتریکی تحریک می‌شوند، حس درد ایجاد می‌کنند. همچنین فیبرهای C وجود دارند که حس لامسه غیرتمایزی و همچنین حس گرما، سرما و خارش را ایجاد می‌کنند. این موارد بعداً در این فصل مورد بحث قرار خواهند گرفت.

FIGURE 10.1 The neuronal basis of pain. Experimental demonstration that nociception involves specialized neurons, not simply greater discharge of the neurons that respond to innocuous stimulus intensities. (A) Arrangement for trans cutaneous nerve recording. (B) In the painful stimulus range, the axons of thermoreceptors fire action potentials at the same rate as at lower temperatures; the number and frequency of action potential discharge in the nociceptive axon, however, continue to increase. (Note that 43°C is the approximate threshold for pain.) (C) Summary of results. (After Fields, 1987.)

شکل ۱۰.۱ اساس عصبی درد. اثبات تجربی اینکه درد شامل نورون‌های تخصصی است، نه صرفاً تخلیه بیشتر نورون‌هایی که به شدت محرک‌های بی‌ضرر پاسخ می‌دهند. (الف) ترتیب ثبت عصب از طریق پوست. (ب) در محدوده محرک دردناک، آکسون‌های گیرنده‌های حرارتی پتانسیل عمل را با همان سرعت در دماهای پایین‌تر شلیک می‌کنند. با این حال، تعداد و فراوانی تخلیه پتانسیل عمل در آکسون درد همچنان در حال افزایش است. (توجه داشته باشید که 43 درجه سانتیگراد آستانه تقریبی درد است.) (ج) خلاصه نتایج. (After Fields, 1987.)

How, then, do different classes of nociceptors lead to the perception of pain? As mentioned, one way of deter mining the answer has been to stimulate different nociceptors in human volunteers while noting the sensations reported. In general, two categories of pain perception have been described: a sharp first pain and a more delayed, diffuse, and longer lasting sensation that is generally called second pain (Figure 10.2A). Stimulation of the large, rapidly conducting Aα and Aβ axons in peripheral nerves does not elicit the sensation of pain. When investigators raise the stimulus intensity to a level that activates a subset of Aδ fibers, however, a tingling sensation or, if the stimulation is intense enough, a feeling of sharp pain is reported. If the stimulus intensity is increased still further, so that the small diameter, slowly conducting C-fiber axons are brought into play, then subjects report a duller, longer lasting sensation of pain. It is also possible for researchers to selectively anesthetize C fibers and Aδ fibers; in general, these selective blocking experiments confirm that Aδ fibers are responsible for first pain and C fibers are responsible for the duller, longer lasting second pain (Figure 10.2B,C).

پس چگونه طبقات مختلف گیرنده‌های درد منجر به درک درد می‌شوند؟ همانطور که گفته شد، یکی از راه‌های تعیین پاسخ، تحریک گیرنده‌های درد مختلف در داوطلبان انسانی و در عین حال توجه به احساسات گزارش شده بوده است. به طور کلی، دو دسته از درک درد شرح داده شده است: یک درد اولیه شدید و یک احساس با تأخیر، منتشر و طولانی‌تر که عموماً درد دوم نامیده می‌شود (شکل 10.2A). تحریک آکسون‌های بزرگ و سریع Aα و Aβ در اعصاب محیطی، احساس درد را ایجاد نمی‌کند. با این حال، هنگامی که محققان شدت محرک را به سطحی افزایش می‌دهند که زیرمجموعه‌ای از فیبرهای Aδ را فعال می‌کند، یک احساس سوزن سوزن شدن یا اگر تحریک به اندازه کافی شدید باشد، احساس درد شدید گزارش می‌شود. اگر شدت محرک باز هم بیشتر افزایش یابد، به طوری که آکسون‌های فیبر C با قطر کوچک و آهسته هدایت کننده وارد عمل شوند، افراد احساس درد خفیف‌تر و طولانی‌تری را گزارش می‌کنند. همچنین محققان می‌توانند به طور انتخابی فیبرهای C و فیبرهای Aδ را بی‌حس کنند. به طور کلی، این آزمایش‌های مسدودکننده انتخابی تأیید می‌کنند که فیبرهای Aδ مسئول درد اول و فیبرهای C مسئول درد دوم خفیف‌تر و طولانی‌تر هستند (شکل 10.2B,C).

The faster conducting Aδ nociceptors are now known to fall into two main classes. Type I Aδ fibers respond to dangerously intense mechanical and chemical stimulation but have relatively high heat thresholds, while type II Aδ fibers have complementary sensitivities that is, much lower thresholds for heat but very high thresholds for mechanical stimulation. Thus, the Aδ system has specialized pathways for the transmission of heat and mechanical nociceptive stimuli. Most of the slower conducting, unmyelinated C fiber nociceptors respond to all forms of nociceptive stimuli thermal, mechanical, and chemical and are therefore said to be polymodal. However, C-fiber nociceptors are also heterogeneous, with subsets that respond preferentially to heat or chemical stimulation rather than mechanical stimulation. Further subtypes of C fiber nociceptors are especially responsive to chemical irritants, acidic substances, or cold. In short, each of the major classes of nociceptive afferents is composed of multiple subtypes with distinct sensitivity profiles.

گیرنده‌های درد Aδ که سریع‌تر هدایت می‌شوند، اکنون به دو دسته اصلی تقسیم می‌شوند. فیبرهای نوع I Aδ به تحریک مکانیکی و شیمیایی بسیار شدید پاسخ می‌دهند اما آستانه‌های حرارتی نسبتاً بالایی دارند، در حالی که فیبرهای نوع II Aδ حساسیت‌های مکمل دارند – یعنی آستانه‌های بسیار پایین‌تری برای گرما اما آستانه‌های بسیار بالایی برای تحریک مکانیکی دارند. بنابراین، سیستم Aδ مسیرهای تخصصی برای انتقال گرما و محرک‌های درد مکانیکی دارد. اکثر گیرنده‌های درد فیبر C بدون میلین و کندتر هدایت می‌شوند و به همه اشکال محرک‌های درد حرارتی، مکانیکی و شیمیایی پاسخ می‌دهند و بنابراین گفته می‌شود که چندوجهی هستند. با این حال، گیرنده‌های درد فیبر C نیز ناهمگن هستند و زیرمجموعه‌هایی دارند که ترجیحاً به تحریک حرارتی یا شیمیایی نسبت به تحریک مکانیکی پاسخ می‌دهند. زیرگروه‌های بیشتر گیرنده‌های درد فیبر C به ویژه به محرک‌های شیمیایی، مواد اسیدی یا سرما پاسخ می‌دهند. به طور خلاصه، هر یک از طبقات اصلی آوران‌های درد از چندین زیرگروه با پروفایل‌های حساسیت متمایز تشکیل شده است.

FIGURE 10.2 First and second pain. Pain can be separated into an early perception of sharp pain and a later sensation that is described as having a duller, burning quality. (A) First and second pain, as these sensations are called, are carried by different axons, as can be shown by (B) the selective blockade of the more rapidly conducting myelinated axons that carry the sensation of first pain, or (C) blockade of the more slowly conducting C fibers that carry the sensation of second pain. (After Fields, 1990.)

شکل ۱۰.۲ درد اول و دوم. درد را می‌توان به یک درک اولیه از درد تیز و یک حس بعدی که به صورت درد مبهم‌تر و سوزاننده توصیف می‌شود، تفکیک کرد. (A) درد اول و دوم، همانطور که این حس‌ها نامیده می‌شوند، توسط آکسون‌های مختلف حمل می‌شوند، همانطور که می‌توان با (B) انسداد انتخابی آکسون‌های میلین‌دار با هدایت سریع‌تر که حس درد اول را حمل می‌کنند، یا (C) انسداد فیبرهای C با هدایت کندتر که حس درد دوم را حمل می‌کنند، نشان داد. (After Fields, 1990.)

Transduction and Transmission of Nociceptive Signals

Given the variety of stimuli (mechanical, thermal, and chemical) that can give rise to painful sensations, the transduction of nociceptive signals is a complex task.