علوم اعصاب پروس؛ انتقال و ارسال سیگنال‌های درد؛ کپسایسین

Transduction and Transmission of Nociceptive Signals

Given the variety of stimuli (mechanical, thermal, and chemical) that can give rise to painful sensations, the transduction of nociceptive signals is a complex task. While many puzzles remain, significant insights have come from the identification of a specific receptor associated with the sensation of noxious heat. The threshold for perceiving a thermal stimulus as noxious is around 43°C (110°F), and this pain threshold corresponds with the sensitivity of subtypes of Aδ and C-fiber nociceptive endings. The receptor that confers this sensitivity to heat also confers sensitivity to capsaicin, the ingredient in chili peppers responsible for the tingling or burning sensation produced by spicy foods (Box 10A). The so called vanilloid receptor (TRPV1), found in both C and Aδ fibers, is a member of the larger family of transient receptor potential (TRP) channels, first identified in studies of the phototransduction pathway in fruit flies and now known to comprise a large number of receptors sensitive to different ranges of heat and cold. Structurally, TRP channels resemble voltage gated potassium or cyclic nucleotide-gated channels, having six transmembrane domains with a pore between domains 5 and 6. Under resting conditions, the pore of the channel is closed. In the open, activated state, these receptors allow an influx of sodium and calcium that initiates the generation of action potentials in the nociceptive fibers. Since the same receptor is responsive to heat as well as capsaicin, it is not surprising that many people experience the taste of chili peppers as “hot.” A puzzle, however, is why the nervous system has evolved receptors that are sensitive to a chemical in chili peppers. As is the case with other plant compounds that selectively activate neural receptors (see the discussion of opioids in the section “The Physiological Basis of Pain Modulation” later in the chapter), it seems likely that TRPV1 receptors detect endogenous substances whose chemical structure resembles that of capsaicin. In fact, some recent evidence suggests that “endovanilloids” are produced by peripheral tissues in response to injury and that these substances, along with other factors, contribute to the nociceptive response to injury.

انتقال و ارسال سیگنال‌های درد

با توجه به تنوع محرک‌ها (مکانیکی، حرارتی و شیمیایی) که می‌توانند باعث ایجاد حس درد شوند، انتقال سیگنال‌های درد یک کار پیچیده است. در حالی که معماهای زیادی باقی مانده است، بینش‌های قابل توجهی از شناسایی یک گیرنده خاص مرتبط با حس گرمای مضر به دست آمده است. آستانه درک یک محرک حرارتی به عنوان مضر حدود ۴۳ درجه سانتیگراد (۱۱۰ درجه فارنهایت) است و این آستانه درد با حساسیت زیرگروه‌های انتهای درد گیرنده‌های Aδ و C مطابقت دارد. گیرنده‌ای که این حساسیت را به گرما می‌دهد، به کپسایسین نیز حساسیت می‌دهد، ماده‌ای در فلفل چیلی که مسئول احساس سوزن سوزن شدن یا سوزش ناشی از غذاهای تند است (کادر ۱۰A). گیرنده وانیلوئیدی (TRPV1)، که در هر دو فیبر C و Aδ یافت می‌شود، عضوی از خانواده بزرگتر کانال‌های پتانسیل گیرنده گذرا (TRP) است که ابتدا در مطالعات مسیر انتقال نوری در مگس‌های میوه شناسایی شد و اکنون مشخص شده است که شامل تعداد زیادی گیرنده حساس به طیف‌های مختلف گرما و سرما است. از نظر ساختاری، کانال‌های TRP شبیه کانال‌های پتاسیمی وابسته به ولتاژ یا کانال‌های نوکلئوتیدی حلقوی هستند که دارای شش دامنه غشایی با منفذی بین دامنه‌های 5 و 6 می‌باشند. در شرایط استراحت، منفذ کانال بسته است. در حالت باز و فعال، این گیرنده‌ها اجازه ورود سدیم و کلسیم را می‌دهند که باعث ایجاد پتانسیل‌های عمل در فیبرهای درد می‌شود. از آنجایی که همین گیرنده به گرما و همچنین کپسایسین پاسخ می‌دهد، جای تعجب نیست که بسیاری از افراد طعم فلفل چیلی را “تند” تجربه می‌کنند. با این حال، یک معما این است که چرا سیستم عصبی گیرنده‌هایی را تکامل داده است که به یک ماده شیمیایی در فلفل چیلی حساس هستند. همانطور که در مورد سایر ترکیبات گیاهی که گیرنده‌های عصبی را به طور انتخابی فعال می‌کنند، صادق است (به بحث مربوط به مواد افیونی در بخش “مبانی فیزیولوژیکی تعدیل درد” در ادامه فصل مراجعه کنید)، به نظر می‌رسد که گیرنده‌های TRPV1 مواد درون‌زا را که ساختار شیمیایی آنها شبیه به کپسایسین است، شناسایی می‌کنند. در واقع، برخی شواهد اخیر نشان می‌دهد که “اندووانیلوئیدها” توسط بافت‌های محیطی در پاسخ به آسیب تولید می‌شوند و این مواد، همراه با سایر عوامل، در پاسخ درد به آسیب نقش دارند.

The receptors responsible for the transduction of mechanical and chemical forms of nociceptive stimulation are less well understood. Several different candidates for mechanotransducers have been identified, including other members of the TRP family (TRPV4), a rapidly adapting ion channel called Piezo2, and some members of the ASIC (acid sensing ion channels) family. TRP channels also appear to be responsible for the detection of chemical irritants in the environment. TRPA1 in particular has been shown to be sensitive to a diverse group of chemical irritants, including the pungent ingredients in mustard and garlic plants, as well as volatile irritants present in tear gas, vehicle exhaust, and cigarettes. The ASIC3 channel subtype is specifically expressed in nociceptors and is well represented in fibers that innervate skeletal and cardiac muscle. ASIC3 channels are thought to be responsible for the muscle or cardiac pain that results from changes in pH associated with ischemia. The complex molecular basis of mechano and chemono ciception is an area of active investigation and is critical for understanding the initial steps in the neural pathways that contribute to pain.

گیرنده‌های مسئول انتقال اشکال مکانیکی و شیمیایی تحریک درد، کمتر شناخته شده‌اند. چندین کاندیدای مختلف برای مبدل‌های مکانیکی شناسایی شده‌اند، از جمله سایر اعضای خانواده TRP (TRPV4)، یک کانال یونی با سازگاری سریع به نام Piezo2، و برخی از اعضای خانواده ASIC (کانال‌های یونی حسگر اسید). به نظر می‌رسد کانال‌های TRP همچنین مسئول تشخیص مواد محرک شیمیایی در محیط هستند. به طور خاص نشان داده شده است که TRPA1 به گروه متنوعی از مواد محرک شیمیایی، از جمله مواد تند موجود در گیاهان خردل و سیر، و همچنین مواد محرک فرار موجود در گاز اشک‌آور، اگزوز خودرو و سیگار حساس است. زیرگروه کانال ASIC3 به طور خاص در گیرنده‌های درد بیان می‌شود و به خوبی در فیبرهایی که عضلات اسکلتی و قلبی را عصب‌دهی می‌کنند، وجود دارد. تصور می‌شود کانال‌های ASIC3 مسئول درد عضلانی یا قلبی ناشی از تغییرات pH مرتبط با ایسکمی باشند. اساس مولکولی پیچیده‌ی درک مکانو و کیمونو، حوزه‌ای از تحقیقات فعال است و برای درک مراحل اولیه در مسیرهای عصبی که به درد کمک می‌کنند، حیاتی است.

The graded potentials arising from receptors in the distal branches of nociceptive fibers must be transformed into action potentials in order to be conveyed to synapses in the dorsal horn of the spinal cord. Voltage gated sodium and potassium channels are critical in this process (see Chapter 4), and one specific subtype of sodium channel Nav1.7- appears to be especially important for the transmission of nociceptive information. Altered activity of Nav1.7 is responsible for a variety of human pain disorders. Mutations of the NAV1.7 gene (known as SCN9A in humans) that lead to a loss of this channel’s function result in an inability to detect noxious stimulation, while mutations leading to hyperexcitability of the channel are associated with pain disorders that cause intense burning sensations. The NAV1.8 gene is highly expressed by most C-fiber nociceptors, and based on studies in mice, the protein has been associated with the transmission of noxious mechanical and thermal information. The development of local anesthetics specific to these subtypes of sodium channels may hold the key for treating a variety of intractable pain syndromes.

پتانسیل‌های درجه‌بندی‌شده ناشی از گیرنده‌ها در شاخه‌های انتهایی فیبرهای درد باید به پتانسیل‌های عمل تبدیل شوند تا به سیناپس‌ها در شاخ پشتی نخاع منتقل شوند. کانال‌های سدیم و پتاسیم وابسته به ولتاژ در این فرآیند حیاتی هستند (به فصل 4 مراجعه کنید) و به نظر می‌رسد یک زیرگروه خاص از کانال سدیم Nav1.7- به ویژه برای انتقال اطلاعات درد مهم است. تغییر فعالیت Nav1.7 مسئول انواع اختلالات درد در انسان است. جهش‌های ژن NAV1.7 (که در انسان با نام SCN9A شناخته می‌شود) که منجر به از دست رفتن عملکرد این کانال می‌شوند، منجر به ناتوانی در تشخیص تحریک دردناک می‌شوند، در حالی که جهش‌هایی که منجر به تحریک‌پذیری بیش از حد کانال می‌شوند، با اختلالات دردی مرتبط هستند که باعث احساس سوزش شدید می‌شوند. ژن NAV1.8 توسط اکثر گیرنده‌های درد فیبر C به میزان زیادی بیان می‌شود و بر اساس مطالعات انجام شده در موش‌ها، این پروتئین با انتقال اطلاعات مکانیکی و حرارتی دردناک مرتبط بوده است. توسعه‌ی بی‌حس‌کننده‌های موضعی مختص به این زیرگروه‌های کانال‌های سدیمی می‌تواند کلید درمان انواع سندرم‌های درد مقاوم به درمان باشد.

Central Pain Pathways Are Distinct from Mechanosensory Pathways

Pathways responsible for pain originate with other sensory neurons in dorsal root ganglia, and like other sensory nerve cells, the central axons of nociceptive nerve cells enter the spinal cord via the dorsal roots (Figure 10.3A).