علوم اعصاب پروس؛ اساس فیزیولوژیکی تعدیل درد

The Physiological Basis of Pain Modulation

Understanding the central modulation of pain perception (on which the placebo effect is presumably based) was greatly advanced by the finding that electrical or pharmacological stimulation of certain regions of the midbrain produces relief of pain. This analgesic effect arises from activation of descending pain modulating pathways that project to the dorsal horn of the spinal cord (as well as to the spinal trigeminal nucleus) and regulate the transmission of information to higher centers. One of the major brainstem regions that produce this effect is located in the periaqueductal gray matter of the midbrain. Electrical stimulation at this site in experimental animals not only produces analgesia by behavioral criteria, but also demonstrably inhibits the activity of nociceptive projection neurons in the dorsal horn of the spinal cord.

اساس فیزیولوژیکی تعدیل درد

درک تعدیل مرکزی درک درد (که احتمالاً اثر دارونما بر آن استوار است) با این یافته که تحریک الکتریکی یا دارویی مناطق خاصی از مغز میانی باعث تسکین درد می‌شود، پیشرفت زیادی کرد. این اثر ضد درد از فعال شدن مسیرهای تعدیل کننده درد نزولی ناشی می‌شود که به شاخ پشتی نخاع (و همچنین به هسته سه قلو نخاعی) امتداد می‌یابند و انتقال اطلاعات به مراکز بالاتر را تنظیم می‌کنند. یکی از مناطق اصلی ساقه مغز که این اثر را ایجاد می‌کند، در ماده خاکستری اطراف مجرا در مغز میانی قرار دارد. تحریک الکتریکی در این محل در حیوانات آزمایشگاهی نه تنها بر اساس معیارهای رفتاری باعث ایجاد بی‌دردی می‌شود، بلکه به طور قابل توجهی فعالیت نورون‌های گیرنده درد در شاخ پشتی نخاع را نیز مهار می‌کند.

Further studies of descending pathways to the spinal cord that regulate the transmission of nociceptive information have shown that they arise from several brainstem sites, including the parabrachial nucleus, dorsal raphe, locus coeruleus, and medullary reticular formation (Figure 10.8A). The analgesic effects of stimulating the periaqueductal gray are mediated through these brainstem sites. These centers employ a wealth of different neurotransmitters (e.g., noradrenaline, serotonin, dopamine, histamine, acetylcholine) and can exert both facilitatory and inhibitory effects on the activity of neurons in the dorsal horn. The complexity of these interactions is made even greater by the fact that descending projections can exert their effects on a variety of sites within the dorsal horn, including the synaptic terminals of nociceptive afferents, excitatory and inhibitory interneurons, and the synaptic terminals of the other descending pathways, as well as by contacting the projection neurons themselves. Although these descending projections were originally viewed as a mechanism that served primarily to inhibit the transmission of nociceptive signals, it is now evident that these projections provide a balance of facilitatory and inhibitory influences that ultimately determines the efficacy of nociceptive transmission.

مطالعات بیشتر در مورد مسیرهای نزولی به نخاع که انتقال اطلاعات درد را تنظیم می‌کنند، نشان داده است که آنها از چندین محل ساقه مغز، از جمله هسته پارابراکیال، رافه پشتی، لوکوس سرولئوس و تشکیلات مشبک مدولاری ناشی می‌شوند (شکل 10.8A). اثرات ضد درد تحریک سلول‌های خاکستری اطراف مجرا از طریق این محل‌های ساقه مغز اعمال می‌شود. این مراکز از انبوهی از انتقال‌دهنده‌های عصبی مختلف (مانند نورآدرنالین، سروتونین، دوپامین، هیستامین، استیل کولین) استفاده می‌کنند و می‌توانند اثرات تسهیل‌کننده و مهاری بر فعالیت نورون‌ها در شاخ پشتی اعمال کنند. پیچیدگی این تعاملات با این واقعیت که پروجکشن‌های نزولی می‌توانند اثرات خود را بر روی مکان‌های مختلفی در شاخ پشتی اعمال کنند، از جمله پایانه‌های سیناپسی آوران‌های درد، اینترنورون‌های تحریکی و مهاری، و پایانه‌های سیناپسی سایر مسیرهای نزولی، و همچنین با تماس با خود نورون‌های پروجکشنی، حتی بیشتر می‌شود. اگرچه این پروجکشن‌های نزولی در ابتدا به عنوان مکانیسمی در نظر گرفته می‌شدند که عمدتاً برای مهار انتقال سیگنال‌های درد عمل می‌کردند، اما اکنون مشخص شده است که این پروجکشن‌ها تعادلی از تأثیرات تسهیل‌کننده و مهارکننده ایجاد می‌کنند که در نهایت اثربخشی انتقال درد را تعیین می‌کند.

In addition to descending projections, local interactions between mechanoreceptive afferents and neural circuits within the dorsal horn can modulate the transmission of nociceptive information to higher centers (Figure 10.8B). These interactions are thought to explain the ability to reduce the sensation of sharp pain by activating low threshold mechanoreceptors for example, if you crack your shin or stub a toe, a natural (and effective) reaction is to vigorously rub the site of injury for a minute or two. Such observations, buttressed by experiments in animals, led Ronald Melzack and Patrick Wall to propose that the flow of nociceptive information through the spinal cord is modulated by concomitant activation of the large myelinated fibers associated with low threshold mechanoreceptors. Even though further investigation led to modification of some of the original propositions in Melzack and Wall’s gate theory of pain, the idea stimulated a great deal of work on pain modulation and has emphasized the importance of synaptic interactions within the dorsal horn for modulating the perception of pain intensity.

علاوه بر پروجکشن‌های نزولی، تعاملات محلی بین آوران‌های گیرنده مکانیکی و مدارهای عصبی در شاخ پشتی می‌توانند انتقال اطلاعات درد را به مراکز بالاتر تعدیل کنند (شکل 10.8B). تصور می‌شود که این تعاملات، توانایی کاهش احساس درد شدید را با فعال کردن گیرنده‌های مکانیکی آستانه پایین توضیح می‌دهند، به عنوان مثال، اگر ساق پا را بشکنید یا انگشت پا را بکوبید، یک واکنش طبیعی (و مؤثر) این است که محل آسیب را به مدت یک یا دو دقیقه به شدت مالش دهید. چنین مشاهداتی، که با آزمایش روی حیوانات تقویت شده است، رونالد ملزاک و پاتریک وال را بر آن داشت تا پیشنهاد کنند که جریان اطلاعات درد از طریق نخاع با فعال شدن همزمان فیبرهای میلین‌دار بزرگ مرتبط با گیرنده‌های مکانیکی آستانه پایین تعدیل می‌شود. اگرچه تحقیقات بیشتر منجر به اصلاح برخی از گزاره‌های اصلی در نظریه دروازه درد ملزاک و وال شد، اما این ایده باعث ایجاد کارهای زیادی در مورد تعدیل درد شد و بر اهمیت تعاملات سیناپسی در شاخ پشتی برای تعدیل درک شدت درد تأکید کرده است.

The most exciting advance in this longstanding effort to understand central mechanisms of pain regulation has been the discovery of endogenous opioids. For centuries, opium derivatives such as morphine have been known to be powerful analgesics indeed, they remain a mainstay of analgesic therapy today. In the modern era, animal studies have shown that a variety of brain regions are susceptible to the action of opioid drugs, particularly and significantly the periaqueductal gray matter and other sources of descending projections. There are, in addition, opioid sensitive neurons within the dorsal horn of the spinal cord. In other words, the areas that produce analgesia when stimulated are also responsive to exogenously administered opioids. It seems likely, then, that opioid drugs act at most or all of the sites shown in Figure 10.8 in producing their dramatic pain-relieving effects.

هیجان‌انگیزترین پیشرفت در این تلاش دیرینه برای درک مکانیسم‌های مرکزی تنظیم درد، کشف مواد افیونی درون‌زا بوده است. قرن‌هاست که مشتقات تریاک مانند مورفین به عنوان مسکن‌های قوی شناخته شده‌اند و امروزه نیز به عنوان یکی از ارکان اصلی درمان مسکن‌ها باقی مانده‌اند. در دوران مدرن، مطالعات حیوانی نشان داده است که مناطق مختلفی از مغز، به ویژه و به طور قابل توجهی ماده خاکستری اطراف مجرا و سایر منابع انتقال عصبی نزولی، مستعد عملکرد داروهای افیونی هستند. علاوه بر این، نورون‌های حساس به مواد افیونی در شاخ پشتی نخاع وجود دارند. به عبارت دیگر، مناطقی که هنگام تحریک، بی‌دردی ایجاد می‌کنند، به مواد افیونی تجویز شده برون‌زا نیز پاسخ می‌دهند. بنابراین، به نظر می‌رسد که داروهای افیونی در اکثر یا تمام مکان‌های نشان داده شده در شکل 10.8 در ایجاد اثرات چشمگیر تسکین درد خود عمل می‌کنند.

FIGURE 10.8 Descending systems modulate the transmission of ascending pain signals. (A) These modulatory systems originate in the anterior cingulate cortex and insula, the amygdala, the hypothalamus, the midbrain periaqueductal gray, the raphe nuclei, and other nuclei of the pons and rostral medulla. Complex modulatory effects occur at each of these sites, as well as in the dorsal horn. (B) Gate theory of pain. Activation of mechanoreceptors modulates the transmission of nociceptive information to higher centers. (C) Descending inputs from the brainstem modulate the transmission of pain signals in the dorsal horn. Some inputs interact directly with dorsal horn projection neurons or the presynaptic terminals of C fibers. Others interact indirectly via enkephalin-containing local circuit neurons.

شکل ۱۰.۸ سیستم‌های نزولی، انتقال سیگنال‌های درد صعودی را تعدیل می‌کنند. (A) این سیستم‌های تعدیل‌کننده از قشر کمربندی قدامی و اینسولا، آمیگدال، هیپوتالاموس، هسته خاکستری اطراف مجرا در مغز میانی، هسته‌های رافه و سایر هسته‌های پل مغزی و بصل النخاع قدامی منشأ می‌گیرند. اثرات تعدیل‌کننده پیچیده‌ای در هر یک از این مکان‌ها و همچنین در شاخ پشتی رخ می‌دهد. (B) نظریه دروازه درد. فعال شدن گیرنده‌های مکانیکی، انتقال اطلاعات درد را به مراکز بالاتر تعدیل می‌کند. (C) ورودی‌های نزولی از ساقه مغز، انتقال سیگنال‌های درد را در شاخ پشتی تعدیل می‌کنند. برخی از ورودی‌ها مستقیماً با نورون‌های پروجکشن شاخ پشتی یا پایانه‌های پیش‌سیناپسی فیبرهای C تعامل دارند. برخی دیگر به طور غیرمستقیم از طریق نورون‌های مدار موضعی حاوی انکفالین تعامل دارند.

The analgesic action of opioids led researchers to sus- pect the existence of specific brain and spinal cord receptors for these drugs long before the 1960s and ’70s, when such receptors were actually identified. Since these receptors are unlikely to have evolved in response to the exogenous administration of opium and its derivatives, the conviction grew that endogenous opioid-like compounds must exist in order to explain the evolution of opioid receptors (see Chapter 6). Several categories of endogenous opioids have been isolated from the brain and intensively studied. These agents are found in the same regions involved in the modulation of nociceptive afferents, although each of the families of endogenous opioid peptides has a somewhat different distri- bution. All three of the major groups enkephalins, endor phins, and dynorphins (see Table 6.2)-are present in the periaqueductal gray matter. Enkephalins and dynorphins have also been found in the rostral ventral medulla and in those spinal cord regions involved in pain modulation.

اثر ضد درد مواد افیونی، محققان را بر آن داشت تا مدت‌ها قبل از دهه‌های 1960 و 1970، زمانی که چنین گیرنده‌هایی واقعاً شناسایی شدند، به وجود گیرنده‌های خاص مغز و نخاع برای این داروها مشکوک شوند. از آنجایی که بعید است این گیرنده‌ها در پاسخ به تجویز خارجی تریاک و مشتقات آن تکامل یافته باشند، این اعتقاد افزایش یافت که برای توضیح تکامل گیرنده‌های افیونی، باید ترکیبات شبه افیونی درون‌زا وجود داشته باشند (به فصل 6 مراجعه کنید). چندین دسته از مواد افیونی درون‌زا از مغز جدا شده و به شدت مورد مطالعه قرار گرفته‌اند. این عوامل در همان مناطقی که در تعدیل آوران‌های درد نقش دارند، یافت می‌شوند، اگرچه هر یک از خانواده‌های پپتیدهای افیونی درون‌زا توزیع تا حدودی متفاوتی دارند. هر سه گروه اصلی انکفالین‌ها، اندورفین‌ها و دینورفین‌ها (به جدول 6.2 مراجعه کنید) در ماده خاکستری اطراف قنات وجود دارند. انکفالین‌ها و دینورفین‌ها همچنین در بصل‌النخاع قدامی-سری و در آن دسته از نواحی نخاع که در تعدیل درد نقش دارند، یافت شده‌اند.

One of the most compelling examples of the mechanism by which endogenous opioids modulate transmission of no- ciceptive information occurs at the first synapse in the pain pathway between nociceptive afferents and projection neurons in the dorsal horn of the spinal cord (see Figure 10.8C). A class of enkephalin containing local circuit neurons within the dorsal horn synapses with the axon terminals of nociceptive afferents, which in turn synapse with dorsal horn projection neurons. The release of enkephalin onto the nociceptive terminals inhibits their release of neurotransmitter onto the projection neuron, thus reducing the level of activity that is passed on to higher centers. Enkephalin containing local circuit neurons are themselves the targets of descending projections, providing a powerful mechanism by which higher centers can decrease the activity relayed by nociceptive afferents.

یکی از جالب‌ترین نمونه‌های مکانیسمی که از طریق آن اوپیوئیدهای درون‌زا انتقال اطلاعات درد را تعدیل می‌کنند، در اولین سیناپس در مسیر درد بین آوران‌های درد و نورون‌های برون‌ریزی در شاخ پشتی نخاع رخ می‌دهد (شکل 10.8C را ببینید). دسته‌ای از نورون‌های مدار موضعی حاوی انکفالین در شاخ پشتی با پایانه‌های آکسون آوران‌های درد سیناپس برقرار می‌کنند که به نوبه خود با نورون‌های برون‌ریزی شاخ پشتی سیناپس برقرار می‌کنند. آزادسازی انکفالین به پایانه‌های درد، آزادسازی انتقال‌دهنده عصبی آنها را به نورون برون‌ریزی مهار می‌کند و در نتیجه سطح فعالیتی را که به مراکز بالاتر منتقل می‌شود، کاهش می‌دهد. نورون‌های مدار موضعی حاوی انکفالین، خود اهداف برون‌ریزی‌های نزولی هستند و مکانیسم قدرتمندی را فراهم می‌کنند که از طریق آن مراکز بالاتر می‌توانند فعالیت منتقل شده توسط آوران‌های درد را کاهش دهند.

In a similar fashion, the analgesic effects of marijuana (Cannabis) led to the discovery of endocannabinoids (see Chapter 6). Exogenously administered cannabinoids are known to suppress nociceptive neurons in the dorsal horn of the spinal cord without altering the activity of non-nociceptive neurons. We now know that endogenous cannabinoids in the CNS act as neurotransmitters; they are released from depolarized neurons and travel to presynaptic terminals, where they activate cannabinoid receptors (CB) through a retrograde signaling mechanism. The actions of endocannabinoids are thought to decrease the release of neurotransmitters such as GABA and glutamate, thus modulating neuronal excitability. Evidence for a direct effect of endocannabinoids on the transmission of nociceptive signals comes from studies showing that analgesic effects induced by electrical stimulation of the periaqueductal gray can be blocked if CB, antagonists are administered. In addition, it appears that exposure to noxious stimuli increases the level of endocannabinoids in the periaqueductal gray matter, a finding that supports a major role for these molecules in the descending control of pain transmission. Cannabinoids also activate CB, receptors in microglia, resulting in reduced activation of glial cells, which may further diminish pain transmission.

به همین ترتیب، اثرات ضد درد ماری جوانا (کانابیس) منجر به کشف اندوکانابینوئیدها شد (به فصل 6 مراجعه کنید). مشخص شده است که کانابینوئیدهای تجویز شده به صورت برون‌زا، نورون‌های دردزا را در شاخ خلفی نخاع سرکوب می‌کنند، بدون اینکه فعالیت نورون‌های غیر دردزا را تغییر دهند. اکنون می‌دانیم که کانابینوئیدهای درون‌زا در سیستم عصبی مرکزی به عنوان انتقال‌دهنده‌های عصبی عمل می‌کنند. آن‌ها از نورون‌های دپلاریزه آزاد می‌شوند و به پایانه‌های پیش‌سیناپسی می‌روند، جایی که گیرنده‌های کانابینوئیدی (CB) را از طریق یک مکانیسم سیگنال‌دهی رتروگراد فعال می‌کنند. تصور می‌شود که عملکرد اندوکانابینوئیدها، آزادسازی انتقال‌دهنده‌های عصبی مانند GABA و گلوتامات را کاهش می‌دهد و در نتیجه تحریک‌پذیری عصبی را تعدیل می‌کند. شواهد مربوط به اثر مستقیم اندوکانابینوئیدها بر انتقال سیگنال‌های دردزا از مطالعاتی حاصل می‌شود که نشان می‌دهند اثرات ضد درد ناشی از تحریک الکتریکی سلول‌های خاکستری اطراف مجرا را می‌توان در صورت تجویز آنتاگونیست‌های CB مسدود کرد. علاوه بر این، به نظر می‌رسد که قرار گرفتن در معرض محرک‌های مضر، سطح اندوکانابینوئیدها را در ماده خاکستری اطراف مجرا افزایش می‌دهد، یافته‌ای که نقش اصلی این مولکول‌ها را در کنترل نزولی انتقال درد تأیید می‌کند. کانابینوئیدها همچنین گیرنده‌های CB را در میکروگلیا فعال می‌کنند و در نتیجه فعال شدن سلول‌های گلیال کاهش می‌یابد که ممکن است انتقال درد را بیشتر کاهش دهد.

The story of endogenous antinociceptive compounds is impressive in its wedding of physiology, pharmacology, and clinical research to yield a richer understanding of the intrinsic modulation of pain. This information has finally begun to explain the subjective variability of painful stimuli and the striking dependence of pain perception on the context of experience. Many laboratories are exploring the precise mechanisms by which pain is modulated, motivated by the tremendous clinical (and economic) benefits that would accrue from a deeper understanding of the pain system and its molecular underpinnings in the spinal cord and throughout the forebrain wherever pain processing modifies cognition and behavior.

داستان ترکیبات ضد درد درون‌زا در پیوند خود با فیزیولوژی، داروشناسی و تحقیقات بالینی، برای درک غنی‌تر از تعدیل ذاتی درد، چشمگیر است. این اطلاعات سرانجام شروع به توضیح تنوع ذهنی محرک‌های دردناک و وابستگی قابل توجه درک درد به زمینه تجربه کرده است. بسیاری از آزمایشگاه‌ها در حال بررسی مکانیسم‌های دقیقی هستند که درد توسط آنها تعدیل می‌شود، و این انگیزه از مزایای بالینی (و اقتصادی) فوق‌العاده‌ای ناشی می‌شود که از درک عمیق‌تر سیستم درد و پایه‌های مولکولی آن در نخاع و در سراسر مغز پیشین هر جا که پردازش درد، شناخت و رفتار را تغییر می‌دهد حاصل می‌شود.

Summary

Whether studied from a structural or from a functional perspective, pain is an extraordinarily complex sensory modality. Because pain is an important means of warning an animal of dangerous circumstances, the mechanisms and pathways that subserve nociception are widespread and redundant. A distinct set of pain afferents with membrane receptors known as nociceptors transduces noxious stimulation and conveys this information to neurons in the dorsal horn of the spinal cord. The major central pathway responsible for transmitting the discriminative aspects of pain (location, intensity, and quality) differs from the mechanosensory pathway primarily in that the central axons of dorsal root ganglion cells synapse on second order neurons in the dorsal horn; the axons of the second order neurons then cross the midline in the spinal cord and ascend to thalamic nuclei that relay information to the somatosensory cortex of the postcentral gyrus. Additional pathways involving a number of centers in the brainstem, thalamus, and limbic forebrain mediate the affective and motivational responses to painful stimuli. Descending pathways interact with local circuits in the spinal cord to regulate the transmission of nociceptive signals to higher centers. Researchers have made tremendous progress in understanding pain in the last several decades, including transduction and sensitization of pain, pai modulating neural circuits, network connectivity in chronic pain, and chronic pain modulation by glial cells and neuroinflammation. Much more progress seems likely, given the impor- tance of the problem. Few patients are more distressed or more difficult to treatthan those with chronic pain, a devastating by-product of the protective function of this vital sensory modality.

خلاصه

چه از منظر ساختاری و چه از منظر عملکردی، درد یک روش حسی فوق‌العاده پیچیده است. از آنجا که درد وسیله مهمی برای هشدار دادن به حیوان در مورد شرایط خطرناک است، مکانیسم‌ها و مسیرهایی که در خدمت حس درد هستند، گسترده و زائد هستند. مجموعه‌ای متمایز از آوران‌های درد با گیرنده‌های غشایی که به عنوان گیرنده‌های درد شناخته می‌شوند، تحریک دردناک را منتقل می‌کنند و این اطلاعات را به نورون‌های شاخ پشتی نخاع منتقل می‌کنند. مسیر مرکزی اصلی که مسئول انتقال جنبه‌های تشخیصی درد (محل، شدت و کیفیت) است، عمدتاً از این جهت با مسیر مکانیکی-حسی متفاوت است که آکسون‌های مرکزی سلول‌های گانگلیونی ریشه پشتی با نورون‌های رده دوم در شاخ پشتی سیناپس برقرار می‌کنند. آکسون‌های نورون‌های رده دوم سپس از خط میانی نخاع عبور کرده و به هسته‌های تالاموس صعود می‌کنند که اطلاعات را به قشر حسی-پیکری شکنج پس مرکزی منتقل می‌کنند. مسیرهای اضافی شامل تعدادی از مراکز در ساقه مغز، تالاموس و مغز لیمبیک قدامی، پاسخ‌های عاطفی و انگیزشی به محرک‌های دردناک را واسطه‌گری می‌کنند. مسیرهای نزولی با مدارهای موضعی در نخاع تعامل دارند تا انتقال سیگنال‌های درد را به مراکز بالاتر تنظیم کنند. محققان در چند دهه گذشته پیشرفت‌های چشمگیری در درک درد داشته‌اند، از جمله انتقال و حساس‌سازی درد، مدارهای عصبی تعدیل‌کننده درد توسط گیرنده‌های پا، اتصال شبکه در درد مزمن و تعدیل درد مزمن توسط سلول‌های گلیال و التهاب عصبی. با توجه به اهمیت این مشکل، پیشرفت بسیار بیشتری محتمل به نظر می‌رسد. تعداد کمی از بیماران نسبت به بیماران مبتلا به درد مزمن، که محصول جانبی مخرب عملکرد محافظتی این روش حسی حیاتی است، پریشان‌تر یا درمان آنها دشوارتر است.

ADDITIONAL READING