روش تحقیق؛ خط مبنا در مطالعات مداخله‌ای؛ طرح ها و کارآزمایی های متقاطع

مطالعات مداخله ای یا interventional از جمله RCT: یکی از مشکلات این مطالعات این است که کد اخلاق گرفتن برای آنها سخت و زمان بر است. یک سال الی ۱/۵ سال. در تحقیقات سر موضوعاتی که انتخاب می کنیم خودمان یک تعصبی داریم که حتما داروی ما یا مداخله ما طبق مقالاتی که خواندیم یا تجربیاتی که داریم، جواب می‌دهد و ما از کار خودمان مطمئنیم این ماجرا از این جهت خوب است که به هر حال پشت ماجرا منطق هست ولی از طرفی دردسر ساز است چون ما نمی توانیم شرایطی که وجود دارد را کنترل کنیم. ممکن است دارویی در منطقه ای از دنیا دارد جواب می دهد اما به لحاظ ژنتیکی و شرایط جغرانیایی و سبک زندگی و…. این دارو روی ما جواب ندهد. مثلا دارویی در جغرافیایی خواب آور محسوب می شود ولی در جای دیگر حتی بیمار را دچار بی خوابی می کند. برای همین مطالعه را به صورت blind تعریف می‌کنند که بایاس اولیه وجود نداشته باشد البته این باعث نمی شود که ما بخواهیم کار را سرسری انجام بدهیم صرفا خاطر اینکه ممکن است جواب بدهد یا ندهد مطالعات مداخله ای از همه قوی ترشان RCT است.

بهترین مدل مطالعه RCT است. سخت گیری خاص خود را دارد. پس جواب‌هایی که به دست می آید با دقت و وسواس است و می توان آنها را منتشر کرد. در RCTها چیزی که مورد توجه است این است که باید کد اخلاق بگیریم، گروه کنترل و … داشته باشیم، علاوه بر آن باید یک baseline داشته باشیم baseline یعنی چه؟ هم می‌تواند ما را به درد سر بیندازد هم می تواند کمک باشد. همه افرادی که وارد مطالعه می شوند باید قبل از اینکه کاری روی آنها انجام دهیم باید یک سری پارامترهایی که مد نظرمان هست را در آن افراد اندازه گیری کنیم. مثلاً Score افسردگی و… را درباره آنها اندازه گیری کنیم و بررسی کنیم. قبل از انجام مطالعه: ویژگی‌هایی که بیمار درباره پارامتر خاص دارد بررسی می کنیم، یک معیاری برای این که آن افراد دارند مطالعه می‌شوند یا نمی‌شوند داریم که به آنها Inclusion criteria (معیارهای ورود به مطالعه) یا Exclusion criteria (معیارهای خروج به مطالعه) می گویند. حالا باید baseline پارامترهای مد نظر را در افراد داشته باشیم یعنی یک اطلاعات پایه و اولیه قبل از هر اقدام درمانی باید از بیمار داشته باشیم. مثلاً می‌خواهیم روی فاکتورهای التهابی کار کنیم باید قبل از انجام تحقیق فاکتورهای التهابی فرد را اندازه گیری کنیم. به این می‌گویند baseline … حالا افرادی که مد نظر است را با خیال راحت در چند گروه به صورت random طبقه بندی و گروه بندی کنیم. حالا مداخله را شروع می کنیم بعد از مداخله یک Follow up داریم. ممکن است پس از انجام تحقیق لازم باشد مثلا ۶ ماه بعد دوباره چک شوند.

آیتم های مهم در نوشتن یک RCT

علاوه بر baseline باید یک بخش اضافه داشته باشیم و آن این است که چه outcameهایی از این RCT می خواهیم بگیریم primary outcame و secondary outcame را از ما می خواهند. در پروپوزال‌هایی که روی حیوانات است و یا در آزمایشگاه است چنین چیزی نداریم. ولی در RCT از ما outcame می‌خواهند. 

primary outcame مثلاً Score نورولوژی بیمار تغییر کرد. مثلاً سطح فاکتورهای التهابی خون کم می شود.

secondary outcame مثلاً حالش خوب شد که می تواند سر کار برود، می تواند خوابش بهتر شود، می تواند کارهایش را خودش انجام دهد، شرایط روحی روانیش بهتر شده یا روابطش با اطرافیان بهتر شده، کیفیت زندگی بهتر می‌شود. در مطالعات حیوانی اگر کار ما رفتاری هست N 🤔 باید ۱۰ باشد. اگر ژنتیکی یا بافتی است N 🤔 باید ۵ باشد.

ولی در RCT حتما حجم نمونه باید محاسبه شود و بسیار مهم است. بستگی دارد چه متغیرهایی را اندازه گیری می کنیم و این متغیرها را چند بار اندازه گیری می کنیم و … که فرمول دارد…. 
بقیه موارد مانند پروپورزارهای دیگر است که در ادامه روش‌های آماری، متغیرها، ملاحظات اخلاقی، پیش بینی زمان لازم برای اجرا و … در RCT حتما باید فرم رضایت نامه را به پروپوزال اضافه کنیم و در رضایت نامه باید دقیق بنویسیم چه زمان‌هایی به بیمار نیاز داریم… بگوییم جواب‌ها را برایش می‌فرستیم… لازم نیست هزینه بپردازد، آدرس هم به او می دهیم. اگر بخواهیم L.P 🤔 کنیم حتما باید در رضایت نامه ذکر شده باشد. 
یس مواردی که RCTها را نسبت به دیگر پروپوزال‌ها متمایز می کرد چه مواردی بود؟

این اجزاء مهم شامل
Inclusion criteria
Exclusion criteria
primary outcame 
secondary outcame
– فرم رضایت نامه
ملاحظات اخلاقی
حجم نمونه

گروه بندی خوب چه ویژگی‌هایی دارد؟
متغیرهای زمینه ای را در نظر می گیریم و همسان سازی می کنیم. باید random باشد. و علاوه بر آن مثلا حواسمان باشد اگر کلینیک روزهای زوج خانم‌ها و روزهای فرد آقایان را می پذیرد ما در هر دو روز مراجعه کنیم که نمونه های ما فقط خانم یا فقط آقا نباشد. در مطالعات RCT می توانیم به صورت prepast 🤔 باشد. یعنی قبل از انجام کار از فرد تست بگیریم و بعدش هم تست بگیریم. ما می توانیم Single arm مطالعه را design  کنیم. یعنی یک گروه داشته باشم.ممکن است multiple arm باشدیعنی درست است که ما چند فرد داریم که baselimeشان را می‌گیریم. اما گروه   کنترل، پلاسبو و شم داشته باشیم. یعنی مقایسه بین گروهی داشته باشیم. 

Cross-over Design

یکی دیگر از انواع مطالعات randomized است. مدل مطالعه این است که در فاز اول مطالعه دوتا گروه درمان داریم A و B. به آنها یک زمانی می دهیم بعد درمان A را به گروه B و درمان B را به گروه A می دهیم. مثلا می خواهیم تاثیر PRP زانو را در کاهش درد زانو بررسی کنیم.

[پی آر پی زانو و یا (Platelet Rich Plasma) یک روش درمانی جدید برای بهبود آسیب‌های زانو است. PRP حاوی مقادیر زیادی پلاکت است. پلاکت بخشی از خون است که با وجود فاکتورهای رشد و پروتئین، در بازسازی و ترمیم بافت آسیب دیده، بهبود عملکرد مفصل و عضلات و کاهش درد محل آسیب، بسیار تاثیرگذار است.

داروهای ضدالتهاب غیراستروئیدی (Nonsteroidal anti-inflammatory drug)، به اختصار NSAID، از پرکاربردترین داروهای پزشکی هستند. این داروها باعث مهار سیکلواکسیژناز می‌شوند و سه خاصیت مهم کاهش التهاب، ضد درد و تب‌بُر دارند. این گروه از داروها در دوزهای بالا اثرات ضدالتهابی دارند. ناپروکسن (Naproxen) یک داروی ضدالتهاب غیراستروئیدی است که برای تسکین درد، درد قاعدگی، بیماری‌های التهابی مانند روماتیسم مفصلی و تب استفاده می‌شود. این دارو به‌صورت خوراکی مصرف می‌شود.] 

دو تا کار برای کاهش درد زانو می توانیم انجام دهیم. یا به بیمار فیزیوتراپی می‌دهیم یا داروهلی NSAID می دهیم. می توانیم از روشهای کمی مثل PRP استفاده کنیم. در PRP از بیمار نمونه خون می گیرند پلاسما را جدا می کنند با کلسیم load می کنند بعد به مفصل بز می گردانند. در آنجا شروع می‌کند به تجمع پلاکت‌ها در آن ناحیه و کمک می کند به اینکه فاکتورهای رشد در آنجا جمغ شوند و درد شروع به کاهش کند. فرض کنید یک مطالعه Cross-over طراحی کردید میخواهید بین گروهی که فیزیوتراپی معمولی می شوند یا داروی ناپروکسن می‌گرند با گروهی که PRP می‌گیرند مقایسه ای انجام دهید. یک مطالعه این است که بیماران را قبل از PRP شدن و بعد از PRP شدن بررسی و مقایسه کنیم یک مدل دیگر این است که گروهی که ناپروکسن می گیرند را با گروهی که PRP میگیرند مقایسه کنیم حالا می خواهیم ببینیم ناپروکسن در کاهش درد قوی تر عمل می کند یا PRP. کاری که می‌کنیم این است که بیماران را به دو گروه تقسیم کنیم مثلا ۲۰ نفر PRP می شوند و ۲۰نفر ناپروکسن می‌گیرند. یک ماه که این کار را انجام دادیم یک ماه washoit می دهیم و هیچ دارویی مصرف نمی کنند. حالا گروهی که PRP می شد ناپروکسن می‌گیرد و گروهی که ناپروکسن می گرفت PRP شود. washout یعنی اثرات درمانی که دادیم را ازبین ببریم. مطالعه نوع ضربدری است. به چه درد می خورد؟ و در کجا برای ما مفید واقع می شود؟ در این گونه مطالعات می‌خواهیم ببینیم اثر بخشی دو تا مداخله روی یک فرد چقدر است. یعنی نه تنها مقایسه بین فردی داریم

با ضربدری کردن مطالعه تفاوت‌های بین فردی را از بین بردیم و مقایسه درون فردی هم داریم. با ضربدری کردن مطالعه اثر تفاوت‌های بین فردی را از بین بردیم و تفاوت‌های زمینه ای را ازبین می بریم. اصطلاحاً می گوییم مطالعات متقاطع finding factorها 🤔 از بین می روند تعداد subjectها کمتر می شود و این یکی از مزایایست در مطالعه Cross-over تعداد نمونه ها نصف مطالعه Prepost است.

معایبش چیست؟ زمانش طولانی است. ممکن است یک سری نمونه‌ها دیگر نیایند. ممکن است بمیرند یا شهرشان را عوض کنند هزینه بالایی دارد. از نظر اخلاقی مشکل دارد مثلاً ما یک ماه بیمار را PRP می کنیم یا ناپروکسن می خورد بعد که دارو را قطع می کنیم ممکن است ناپروکسن روی دردش خوب جواب بدهد بعد که قطع می کنیم دچار درد می شود و از نظر اخلاقی درست نیست.
Study design با متدولوژی چه فرقی دارد؟ در متدولوژی چند بخش است.

متدولوژی: در متدولوژی راجع به procedure کلی یا روند انجام مطالعه باید صحبت کنیم. یعنی اگر می‌خواهیم ضایعه نخاعی در موش ایجاد کنیم باید توضیح بدهیم که این ضایعه نخاعی را چگونه ایجاد می‌کنیم. باید بگوییم چگونه می‌سنجیم measurement چیست؟ پروتکل چیست؟ با وزنه می‌خواهیم کانتوژن ایجاد کنیم یا می‌خواهیم له کنیم… 
در study design، نقشه راه (road map) کلی مطلعه را طراحی می‌کنیم ولی در متدولوژی باید یک سری تکنیک‌ها و procedureهای خاصی را انتخاب کنیم طبق مطالعه یا تجربه که ریز به ریز procedure را توضیح می‌دهیم. 
پس در روش اجرا: ۹ مرحله دارد. طرح کلی از مطالعه (study design)، جامعه نمونه، روند انجام مطالعه (procedure)، روش‌های اندازه‌گیری (measurement)، فرآیند انجام آزمایشی (پروتکل را توضیح می‌دهیم). آنالیز دیتاها را بگذاریم (بین گروهی مقایسه کنیم)، مدت زمانی که لازم داریم  (time frame) و از همه مهم‌تر آنالیز دیتاهاست. می‌باید ببینیم چند تا نمونه، ما چه گروه‌ها و چه Variableهایی داریم. این متغیر‌ها را چند بار می‌خواهیم بررسی کنیم. مثل در Pre-post مدل آنالیز دیتا با Crossover فرق دارد. پس study design به ما خط می‌دهد.

[Crossover trials (کارآزمایی‌های متقاطع): کارآزمایی‌های متقاطع به نحوی طراحی می‌شوند که هر کدام از بیماران وارد شده در مطالعه هر دو درمان فعال (مورد بررسی و مقایسه (شاهد)) را در یک دوره زمانی خاصی دریافت کنند در بین هر کدام از این درمان‌ها نیز یک دوره بی درمان (wash out) قرار دارد که هیچ درمانی را دریافت نمی‌کنند. در این نوع از کارآزمایی‌ها بیماران به عنوان شاهد خود به کار می‌روند، بنابراین تعداد بیماران کمتری نسبت به طرح موازی جهت بررسی و ارزیابی اثرات مختلف لازم است.] 

CV استاد گرانقدر خانم دکتر ثریا مهرابی