علوم اعصاب برای پزشکان بالینی؛ کنترل حالت رفتاری؛ حالت بیداری، توجه

دعای مطالعه [ نمایش ]
بِسْمِ الله الرَّحْمنِ الرَّحیمِ
اَللّهُمَّ اَخْرِجْنى مِنْ ظُلُماتِ الْوَهْمِ
خدایا مرا بیرون آور از تاریکىهاى وهم،
وَ اَکْرِمْنى بِنُورِ الْفَهْمِ
و به نور فهم گرامى ام بدار،
اَللّهُمَّ افْتَحْ عَلَیْنا اَبْوابَ رَحْمَتِکَ
خدایا درهاى رحمتت را به روى ما بگشا،
وَانْشُرْ عَلَیْنا خَزائِنَ عُلُومِکَ بِرَحْمَتِکَ یا اَرْحَمَ الرّاحِمینَ
و خزانههاى علومت را بر ما باز کن به امید رحمتت اى مهربانترین مهربانان.
Overview «
» General Features of Brain Modulatory Systems
» Waking State
» Attention
» Working Memory
» Motivation, Cognitive Control, and Emotional Behavior
» Involvement of Neuromodulatory Systems in Neurodegenerative Disorders
» Neuromodulatory Systems and Psychiatric Dysfunction
» Key Point
مرور کلی | ۵۱۸ |
ویژگیهای عمومی سیستمهای تعدیل کننده مغز | ۵۱۸ |
حالت بیداری | ۵۲۲ |
توجه | ۵۲۳ |
حافظه کاری | ۵۲۶ |
انگیزه، کنترل شناختی و رفتار هیجانی | ۵۲۸ |
دخالت سیستمهای عصبی تعدیل کننده در اختلالات نورودژنراتیو | ۵۳۲ |
سیستمهای عصبی تعدیل کننده و اختلال عملکرد روانپزشکی | ۵۳۳ |
نکات کلیدی | ۵۳۵ |
Overview
مرور کلی
The spontaneous, ongoing activity in the cerebral cortex defines different cortical states, which provide a dynamic moment-to-moment regulation of cortical information processing and behavior. (1) Behavioral states such as active wakefulness, selective attention, working memory, cognitive control, and motivation are affected to various degrees by three main influences: top-down control from higher order cortex, primarily the prefrontal cortex (PFC), (2) inputs from the thalamus, and modulatory effects from ascending cholinergic and monoaminergic systems (3-5) (Figure 28.1). These modulatory systems include cholinergic neurons of the basal forebrain and mesopontine tegmentum; noradrenergic (NE) neurons of the locus coeruleus (LC), dopaminergic (DA) neurons of the ventral tegmental area (VTA) and substantia nigra pars compacta (SNC) and serotonergic (5-HT) neurons of the rostral raphe. These neurons provide widespread but functionally selective inputs to the forebrain; exhibit both tonic activity that reflects the state of arousal and burst firing in response to attentional demanding tasks or behaviorally relevant stimuli; and exert complex action via a variety of receptors expressed both in principal neurons and local interneurons in their target areas. These modulatory systems are selectively vulnerable in neurodegenerative disorders such as Alzheimer disease (AD) and Parkinson disease (PD). They also have a major role in psychiatric disorders such as anxiety, depression, and drug addiction. The aims of this chapter are to review:
فعالیت خود به خودی و مداوم در قشر مغز، حالتهای مختلف قشر مغز را تعریف میکند که لحظه به لحظه تنظیمی پویا برای پردازش قشری اطلاعات و رفتار فراهم میکند. (۱) حالتهای رفتاری مانند بیداری فعال، توجه انتخابی، حافظه کاری، کنترل شناختی و انگیزه به درجات مختلف تحت تأثیر سه عامل اصلی قرار میگیرند: کنترل از بالا به پایین از قشر درجه بالاتر، عمدتاً قشر پیشپیشانی (PFC)، (۲) ورودیهای تالاموس و اثرات تعدیلی از سیستمهای بالارونده کولینرژیک و مونوآمینرژیک (۵-۳) (شکل ۲۸.۱). این سیستمهای تعدیلی شامل نورونهای کولینرژیک قاعده مغز قدامی و تگمنتوم مزوپونتین؛ نورونهای نورآدرنرژیک (NE) لوکوس سرولئوس (LC)؛ نورونهای دوپامینرژیک (DA) ناحیه تگمنتال شکمی (VTA) و نورونهای بخش فشرده جسم سیاه (SNC)؛ و نورونهای سروتونرژیک (۵-HT) رافه روسترال است. این نورونها، ورودیهای گسترده با عملکردهای انتخابی را به مغز قدامی ارائه میدهند که هم فعالیت تونیک و هم شلیک انفجاری را نشان میدهند. فعالیت تونیک نشان دهنده حالت برانگیختگی است و شلیک انفجاری در پاسخ به وظایف نیازمند توجه یا محرکهای مربوط به رفتار بروز میکند و از طریق گیرندههای مختلف، عمل پیچیدهای را انجام میدهند. این گیرندهها، هم در نورونهای اصلی و هم در نورونهای رابط موضعی در نواحی هدف بیان میشوند. این سیستمهای تعدیلی، به صورت گزینشی در اختلالات عصبی مانند بیماری آلزایمر (AD) و بیماری پارکینسون (PD) آسیب پذیر هستند. آنها همچنین در اختلالات روانپزشکی مانند اضطراب، افسردگی و اعتیاد به مواد مخدر، نقش اساسی دارند. اهداف این فصل بررسی:
(۱) the basic connectivity and physiology of the cholinergic and monoaminergic modulatory systems, (2) the mechanisms and their effects on attention and working memory, (3) their role in motivation and response to rewarding or aversive stimuli, and (4) examples of their involvement in neurological and psychiatric disorders.
(۱) ارتباط و فیزیولوژی اساسی سیستمهای تعدیلکننده کولینرژیک و مونوآمینرژیک، (۲) مکانیسمها و اثرات آنها بر توجه و حافظه کاری، (۳) نقش آنها در انگیزه و پاسخ به محرکهای پاداشدهنده یا آزار دهنده، و (۴) مثالهایی از دخالت آنها در اختلالات عصبی و روانی.
General Features of Brain Modulatory Systems
ویژگیهای عمومی سیستمهای تعدیل کننده مغز
The cholinergic and monoaminergic neuromodulatory systems have several features in common.
سیستمهای تعدیل کننده عصبی کولینرژیک و مونوآمینرژیک دارای چندین ویژگی مشترک هستند.
Widespread but Functionally Selective
گسترده اما از نظر عملکردی انتخابی
Projections Modulatory cholinergic and monoaminergic systems provide widespread yet selective input to several areas. Different subgroups of neurons within each nucleus target specific or functionally related areas and thus provide selective control of information processing. (5, 6) The cholinergic neurons in the basal forebrain are distributed in the medial septum, diagonal band, and nucleus basalis of Meynert (NBM). (7) The density of cholinergic innervation is higher in association areas than in primary sensory cortical areas. Specific subsectors of the NBM cholinergic neurons innervate separate portions of the neocortex, which provides for functionally and spatially selective signaling. (8) For example, interconnected prefrontal and posterior cortical association areas receive their innervation from partially overlapping regions of the NBM, suggesting the presence of functional “triangles” consisting of interconnected cortical areas and common cholinergic modulatory inputs. (8) The cholinergic neurons of the mesopontine tegmentum, including pedunculopontine tegmental nucleus (PPT, PPN) and laterodorsal tegmental nucleus (LDT), participate in maintenance of active cortical state, attention, and motivation indirectly via their inputs to the thalamus, midbrain dopaminergic groups, and other brainstem nuclei. (9,10) The LC-NE system provides wide-spread innervation via extensive axonal arborizations that target multiple areas of the cerebral cortex and subcortical regions. (6) The most important cortical targets are association areas, including the PFC and posterior parietal cortex, as well as somatosensory and motor cortices. The main targets of dopaminergic neurons of the SNC and VTA are the striatum and the cerebral cortex. (11) The ventral tier of the SNC projects to the putamen; the dorsal tier projects to the caudate nucleus; and the VTA projects primarily to the nucleus accumbens (NAC). (12) Both the VTA and SNC also send projections to the cerebral cortex, where they target layer 1 throughout multiple cortical areas, and layers 5 and 6 predominantly in the PFC, motor, and posterior parietal cortex. (13) There is also a robust projection of midbrain dopaminergic neurons to the thalamus. (14) Serotonergic inputs controlling behavioral states originate in the rostral raphe nuclei, including dorsal (DR) and median (MR) raphe. Serotonergic axons densely innervate layer 1 in all cortical areas; layer 4 in primary sensory areas, particularly the primary visual cortex; and deep layers in the PFC. Many serotonergic axons target local interneurons. Neurons in the dorsolateral portion of the DR preferentially target the amygdala; those in the ventromedial portion of the DR target the orbitofrontal cortex; and those in the MR and caudal portion of the DR target the hippocampus. (15) Individual serotonergic axons typically provide collaterals to functionally interconnected areas.
پروجکشنهای سیستمهای تعدیلی کولینرژیک و مونوآمینرژیک، ورودی گسترده و در عین حال انتخابی را به چندین ناحیه ارائه میکنند. زیرگروههای مختلف نورونها در هر هسته، نواحی خاص یا مرتبط با عملکرد را هدف قرار میدهند و بنابراین کنترل انتخابی پردازش اطلاعات را فراهم میکنند. (۵، ۶) نورونهای کولینرژیک در قاعده مغز قدامی در سپتوم داخلی، نوار مورب و هسته بازالیس مینرت (NBM) توزیع شده اند. (۷) تراکم عصبدهی کولینرژیک در نواحی ارتباطی بیشتر از نواحی قشر حسی اولیه است. زیربخشهای خاصی از نورونهای کولینرژیک NBM بخشهای جداگانه ای از نئوکورتکس را عصب دهی میکنند که سیگنالهای انتخابی عملکردی و فضایی را فراهم میکند. (۸) به عنوان مثال، نواحی بههم پیوسته ارتباطی خلفی قشر مغز و پیشپیشانی، عصبدهی خود را از نواحی تا حدی همپوشان NBM دریافت میکنند، که نشاندهنده وجود «مثلث» عملکردی متشکل از نواحی قشری بههمپیوسته و ورودیهای تعدیلی کولینرژیک است. (۸) نورونهای کولینرژیک تگمنتوم مزوپونتین، از جمله هسته تگمنتال پدانکولوپونتین (PPT، PPN) و هسته تگمنتال لاترودورسال (LDT)، به طور غیرمستقیم از طریق ورودیهای خود به تالاموس، گروههای دوپامینرژیک مغز میانی و دیگر هستههای ساقه مغز در حفظ حالت فعال قشر مغز، توجه و انگیزه شرکت میکنند. (۹،۱۰) سیستم LC-NE عصب دهی گسترده ای را از طریق ساختارهای درختمانند آکسونی گسترده ای فراهم میکند که نواحی متعددی از قشر مغز و نواحی زیر قشری را هدف قرار میدهد. (۶) مهم ترین اهداف در قشر مغز، نواحی ارتباطی، از جمله PFC و قشر آهیانه خلفی و همچنین قشرهای حسی پیکری و حرکتی هستند. استریاتوم و قشر مغز، اهداف اصلی نورونهای دوپامینرژیک SNC و VTA هستند. (۱۱) سطح شکمی SNC به پوتامن پروجکت میکند؛ سطح پشتی آن به هسته دمدار پروجکت میکند و VTA عمدتاً به هسته اکومبنس (NAC) پروجکت میکند. (۱۲) افزون بر آن، هم VTA و هم SNC پروجکشنهایی را به قشر مغز میفرستند، جایی که لایه ۱ را در چندین نواحی قشر مغز و لایههای ۵ و ۶ را عمدتاً در PFC، حرکتی و قشر آهیانه خلفی هدف قرار میدهند. (۱۳) همچنین نورونهای دوپامینرژیک مغز میانی به تالاموس پروجکت میکنند (۱۴) ورودیهای سروتونرژیک کنترل کننده حالتهای رفتاری از هستههای رافه روسترال، از جمله رافه پشتی (DR) و میانی (MR) منشاء میگیرند. آکسونهای سروتونرژیک به فراوانی لایه ۱ را در تمام نواحی قشر مغز؛ لایه ۴ را در نواحی حسی اولیه، به ویژه قشر بینایی اولیه و لایههای عمیق را در PFC عصب دهی میکنند. بسیاری از آکسونهای سروتونرژیک، نورونهای رابط موضعی را هدف قرار میدهند. نورونها در قسمت پشتی – جانبی DR ترجیحا آمیگدال را هدف قرار میدهند. آنهایی که در بخش شکمی – میانی DR هستند، قشر اوربیتوفرونتال را هدف قرار میدهند. و آنهایی که در بخش MR و دمی DR هستند، هیپوکامپ را هدف قرار میدهند. (۱۵) آکسونهای سروتونرژیک منفرد معمولاً شاخههای جانبی را برای نواحی بهم پیوسته فراهم میکنند.
FIGURE 28.1 Influences regulating the cortical states.
Active cortical states, selective attention, and working memory are affected by three main influences: top-down control from higher order cortex, tonic inputs from the thalamus, and modulatory effects from ascending cholinergic and monoaminergic systems.
شکل ۲۸.۱ عوامل تنظیم کننده حالتهای قشر مغز. حالتهای فعال قشر مغز، توجه انتخابی و حافظه کاری تحت تأثیر سه عامل اصلی قرار میگیرند: کنترل از بالا به پایین از قشر مرتبه بالاتر، ورودیهای تونیک از تالاموس، و اثرات تعدیل کننده از سیستمهای بالارونده کولینرژیک و مونوآمینرژیک.
All areas harboring cholinergic and monoaminergic neurons also contain intermingled populations of glutamatergic and GABAergic neurons that may project to similar targets. In addition, some VTA neurons can utilize both DA and L-glutamate as their neurotransmitter1 and some may also release GABA.” The same applies to 5-HT raphe neurons.
همه مناطقی که نورونهای کولینرژیک و مونوآمینرژیک را در خود جای دادهاند، حاوی جمعیتهای درهم آمیختهای از نورونهای گلوتاماترژیک و گابا هستند که ممکن است به اهداف مشابهی برسند. علاوه بر این، برخی از نورونهای VTA میتوانند از DA و L-گلوتامات به عنوان انتقالدهنده عصبی خود استفاده کنند و برخی نیز ممکن است گابا را آزاد کنند. همین امر در مورد نورونهای سروتونینی رافه نیز صدق میکند.
Inputs from Areas Involved in Attention, Arousal, and Emotion
ورودیهایی از نواحی درگیر در توجه، برانگیختگی و هیجان
All cholinergic and monoaminergic groups receive inputs from areas of the PFC involved in attention and executive control. These inputs target both the projection neurons and local GABAergic interneurons in these nuclei. By this mechanism the PFC regulates attentional states not only via its cortico-cortical connections but also indirectly via the cholinergic and monoaminergic systems. (15,17-19)
همه گروههای کولینرژیک و مونوآمینرژیک ورودیهایی را از مناطقی از PFC که درگیر توجه و کنترل اجرایی هستند، دریافت میکنند. این ورودیها هم نورونهای پروجکشن و هم نورونهای رابط گابائرژیک را در این هستهها هدف قرار میدهند. با این مکانیسم، PFC حالتهای توجه را نه تنها از طریق اتصالات کورتیکو-کورتیکال (قشری-قشری) خود، بلکه به طور غیرمستقیم از طریق سیستمهای کولینرژیک و مونوآمینرژیک تنظیم میکند. (۱۹-۱۷، ۱۵)
The tonic activity of these cholinergic and monoaminergic groups during wakefulness is maintained by excitatory inputs from orexin/hypocretin neurons of the posterior lateral hypothalamus, both directly and via histaminergic neurons in the tuberomammillary nucleus. Inputs from GABAergic neurons of the ventrolateral preoptic area are responsible for the progressive reduction of the tonic activity of cholinergic neurons during NREM sleep, as discussed in the previous chapter. All cholinergic and monoaminergic groups also receive inputs from areas involved in processing of emotional and reward information, including the amygdala, hippocampus, and NAC. The parabrachial nucleus, which is involved in arousal and relays pain and other behaviorally relevant inputs, also provides inputs to these modulatory neuronal groups. Importantly, these cholinergic and monoaminergic groups are also strongly interconnected with each other.
فعالیت تونیک این گروههای کولینرژیک و مونوآمینرژیک در طول بیداری توسط ورودیهای تحریکی از نورونهای اورکسین/هیپوکرتین هیپوتالاموس جانبی – خلفی، هم بهطور مستقیم و هم از طریق نورونهای هیستامینرژیک در هسته توبرومامیلاری حفظ میشود. همانطور که در فصل قبل مورد بحث قرار گرفت، ورودیهای نورونهای گابائرژیک ناحیه پرهاپتیک شکمی- جانبی، مسئول کاهش تدریجی فعالیت تونیک نورونهای کولینرژیک در طول خواب NREM هستند. همه گروههای کولینرژیک و مونوآمینرژیک نیز ورودیهایی را از نواحی درگیر در پردازش اطلاعات هیجانی و پاداش از جمله آمیگدال، هیپوکامپ و NAC دریافت میکنند. هسته پارابراکیال (parabrachial nucleus)، که در برانگیختگی و بازپخش درد و سایر ورودیهای مربوط به رفتار نقش دارد، ورودیهایی نیز برای این گروههای عصبی تعدیلی فراهم میکند. نکته مهم این است که این گروههای کولینرژیک و مونوآمینرژیک نیز به شدت با یکدیگر در ارتباط هستند.
Behavioral State-Dependent Tonic Activity
فعالیت تونیک وابسته به حالت رفتاری
Cholinergic and monoaminergic neurons in these systems fire in two different modes: tonic and phasic. The switch between these modes regulates the different behavioral state, The tonic activity maintains an active cortical state during quiet wakefulness and progressively decreases during non-REM sleep. During REM sleep, activity of cholinergic neurons increases; for example firing of cholinergic PPT/LDT neurons is higher than during wakefulness. (10) In contrast, monoaminergic neurons become essentially silent.
نورونهای کولینرژیک و مونوآمینرژیک در این سیستمها به دو شیوه مختلف شلیک میکنند: تونیک و فازیک. سوئیچ بین این شیوهها، حالتهای رفتاری مختلف را تنظیم میکند، فعالیت تونیک یک حالت فعال قشر مغز را در هنگام بیداری آرام حفظ میکند و به تدریج در طول خواب non-REM کاهش مییابد. در طول خواب REM، فعالیت نورونهای کولینرژیک افزایش مییابد. به عنوان مثال شلیک نورونهای کولینرژیک PPT/LDT نسبت به زمان بیداری بیشتر است. (۱۰) در مقابل، نورونهای مونوآمینرژیک اساساً خاموش میشوند.
The tonic activity of cholinergic and monoaminergic neurons reflects the interplay among their intrinsic electrophysiological properties; local restraint by inhibitory autoreceptors and local GABAergic interneurons; synaptic influence from wake-active or sleep-active neurons in the hypothalamus, PFC, amygdala, and other sources; and crosstalk interactions between the different neuromodulators (Figure 28.2). Inhibitory somatodendritic M2 autoreceptors in cholinergic neurons, α۲ autoreceptors in LC neurons; D2 autoreceptors in midbrain dopaminergic neurons projecting to the striatum; and 5-HT1A receptors in serotonergic neurons of the DR and MR are activated in a paracrine fashion by their respective neurotransmitters released from dendrites of neighboring neurons within the nucleus. Local GABAergic neurons in these nuclei tonically restrain the tonic firing within these nuclei. The LC-NE system is the prototype of behavioral state-dependent neuronal firing (Figure 28.3). (19,20)
فعالیت تونیک نورونهای کولینرژیک و مونوآمینرژیک نشان دهنده تأثیر متقابل بین خواص الکتروفیزیولوژیکی ذاتی آنها است؛ مهار موضعی توسط اتورسپتورهای مهاری و نورونهای رابط گابائرژیک موضعی؛ تأثیر سیناپسی از نورونهای هیپوتالاموسی فعال در بیداری یا نورونهای هیپوتالاموسی فعال در خواب، PFC، آمیگدال و سایر منابع؛ و تعامل متقابل بین نورومدولاتورهای مختلف، انجام میشود (شکل ۲۸.۲). اتورسپتورهای M2 سوماتودندریتی مهاری در نورونهای کولینرژیک، اتورسپتورهای α۲ در نورونهای LC؛ اتورسپتورهای D2 در نورونهای دوپامینرژیک مغز میانی که به جسم مخطط پروجکت میکنند و گیرندههای ۵-HT1A در نورونهای سروتونرژیک DR و MR به روش پاراکرین توسط انتقال دهندههای عصبی مربوط به خود که از دندریتهای نورونهای مجاور درون هسته آزاد میشوند فعال میشوند. نورونهای گابائرژیک موضعی در این هستهها به طور تونیکی شلیک تونیک را در این هستهها مهار میکنند. سیستم LC-NE نمونهای از شلیک عصبی وابسته به حالت رفتاری است (شکل ۲۸.۳). (۱۹،۲۰)
FIGURE 28.2 Influences affecting activity of modulatory cholinergic and monoaminergic neurons.
The firing of modulatory cholinergic and monoaminergic neurons is determined by the interplay among their intrinsic electrophysiological properties and synaptic influence from several sources, including local restrain by inhibitory autoreceptors and effects of local GABAergic interneurons. Their tonic activity during wakefulness is largely maintained by excitatory inputs from orexin/hypocretin neurons of the posterior lateral hypothalamus, whereas their progressively decreased activity during reduced levels of alertness and NREM sleep is triggered by inputs from sleep-promoting regions such as the preoptic area. The burst of firing of cholinergic and monoaminergic neurons in response to behaviorally salient events and attentional tasks is primarily triggered by inputs from the prefrontal cortex. These neuromodulatory systems are also important effectors of areas involved in emotional behavior and motivation, including the amygdala and the nucleus accumbens, and also participate in reciprocal interactions with each other.
شکل ۲۸.۲ عوامل مؤثر بر فعالیت نورونهای تعدیلی کولینرژیک و مونوآمینرژیک.
شلیک نورونهای تعدیلی کولینرژیک و مونوآمینرژیک با تأثیر متقابل بین خواص الکتروفیزیولوژیکی ذاتی آنها و تأثیر سیناپسی از چندین منبع، از جمله مهار موضعی توسط اتورسپتورهای مهاری و اثرات نورونهای رابط گابائرژیک موضعی تعیین میشود. فعالیت تونیک آنها در طول بیداری تا حد زیادی توسط ورودیهای تحریکی از نورونهای اورکسین/هیپوکرتین هیپوتالاموس جانبی – خلفی حفظ میشود، در حالی که کاهش تدریجی فعالیت آنها در طول کاهش سطح هوشیاری و خواب NREM توسط ورودیهای مناطق خوابآور مانند ناحیه پرهاپتیک ایجاد میشود. انفجار نورونهای کولینرژیک و مونوآمینرژیک در پاسخ به رویدادهای برجسته رفتاری و وظایف توجهی عمدتاً توسط ورودیهای قشر پرهفرونتال ایجاد میشود. این سیستمهای تعدیلکننده عصبی همچنین تأثیرگذارهای مهمی در مناطق درگیر در رفتار هیجانی و انگیزش، از جمله آمیگدال و هسته آکومبنس هستند و همچنین در تعاملات متقابل با یکدیگر شرکت میکنند.
The tonic baseline activity of LC-NE neurons is characterized by a sustained and highly regular discharge pattern (2-5 Hz) that is related to the arousal and waking state. It is low during unaroused states that facilitate disengagement from the environment and sleep, moderate during quiet wakefulness and engagement in a focused task, and high during behavioral arousal and exploratory behavior. Transitions between these different tonic levels are facilitated by glutamatergic inputs from orbitofrontal and ante- rior cingulate cortices that are sensitive to task context and reward information. These transitions are also regulated by disynaptic feedforward inhibition via local GABAergic neurons that receive strong PFC input. (21)
مبنای فعالیت تونیک نورونهای LC-NE با یک الگوی تخلیه پایدار و بسیار منظم (۵-۲ هرتز) مشخص میشود که به حالت برانگیختگی و بیداری مربوط میشود. فعالیت تونیک این نورونها، در حالتهای تحریک نشده که جدا شدن از محیط و خواب را تسهیل میکند، کم، در هنگام بیداری آرام و درگیر شدن در یک تکلیف متمرکز، متوسط و در هنگام برانگیختگی رفتاری و رفتار اکتشافی، زیاد است. انتقال بین این سطوح مختلف تونیک به وسیله ورودیهای گلوتاماترژیک از قشر اوربیتوفرونتال و سینگولیت قدامی که به زمینه تکلیف و اطلاعات پاداش حساس هستند، تسهیل میشود. این انتقالها همچنین با مهار پیشخوراند دوسیناپسی از طریق نورونهای گابائرژیک موضعی که ورودی PFC قوی دریافت میکنند، تنظیم میشوند. (۲۱)
Phasic Responses During Attention, Emotion, and Behaviorally Relevant Stimuli
پاسخهای فازیک در حین توجه، هیجان و محرکهای مربوط به رفتار
The burst of firing of cholinergic and monoaminergic neurons in response to behaviorally salient events and attentional tasks is primarily triggered by inputs from the PFC. The basal forebrain cholinergic neurons are particularly active during waking states associated with locomotion or emotional stimuli. These active cortical states are associated with high-frequency, low-amplitude (“desynchronized”) EEG activity. Whereas the tonic activity of these neurons is related to global behavioral states, there is also a phasic release of acetylcholine (ACh) during attention- demanding tasks, reflecting their input from the PFC. (22-25)
طوفان شلیک نورونهای کولینرژیک و مونوآمینرژیک در پاسخ به رویدادهای برجسته رفتاری و تکالیف توجه در درجه اول توسط ورودیهای PFC ایجاد میشود. نورونهای کولینرژیک قاعده مغز قدامی به ویژه در طول حالتهای بیداری مربوط به حرکت یا محرکهای هیجانی فعال هستند. این حالتهای فعال قشر مغز با فعالیت EEG با فرکانس بالا و دامنه کم («غیر همزمان») همراه است. در حالی که فعالیت تونیک این نورونها به حالتهای رفتاری کلی مربوط میشود، همچنین یک آزادسازی فازیک استیل کولین (ACh) در طول تکلیفهایی که نیاز به توجه دارند، وجود دارد که منعکس کننده ورودی آنها از PFC است. (۲۵-۲۲)
The activity of most cholinergic neurons in the PPT and LDT also correlates with patterns of thalamocortical activation. Their firing rate is highest during periods of EEG desynchronization, but they maintain a low level of activity during slow oscillations. This activity is temporally organized during the cortical UP states, coinciding with the presence of nested cortical gamma oscillations. (1)
فعالیت بسیاری از نورونهای کولینرژیک در PPT و LDT نیز با الگوهای فعالسازی تالاموکورتیکال مرتبط است. سرعت شلیک آنها در طول دورههای ناهمزمانی EEG بالاتر است، اما در طول نوسانات آهسته، سطح فعالیت پایینی را حفظ میکنند. این فعالیت از نظر زمانی در طول حالتهای UP قشری، همزمان با حضور نوسانات درهم پیچیدهی گامای قشری سازماندهی میشود. (۱)
FIGURE 28.3 The locus coeruleus as a prototype of behavioral state-dependent neuronal firing. Noradrenergic neurons of the locus coeruleus (LC) fire in two modes, tonic and phasic. Tonic baseline activity is related to the arousal and waking state. It is low during unaroused states, in part via the effects of GABAergic inputs from the ventrolateral preoptic area and silent during REM sleep. Tonic activity is moderate during quite wakefulness in part via effects of orexin (Orx) and histamine (HA) neurons of the hypothalamus. Tonic activity is high during behavioral arousal and exploratory behavior or in response to stress, in part due to corticotrophin-releasing hormone (CRH) inputs from the amygdala. During focused attention, LC neurons transiently interrupt their moderate tonic firing and respond with a phasic discharge to task-relevant stimuli. This phasic activity is triggered by inputs from the prefrontal cortex (PFC). This phasic activity promotes working memory and reorienting responses via its effects on the lateral prefrontal cortex (LPFC) and temporoparietal junction (not shown).
شکل ۲۸.۳ لوکوس سرولئوس به عنوان نمونهای از شلیک عصبی وابسته به حالت رفتاری.
نورونهای نورآدرنرژیک لوکوس سرولئوس (LC) در دو شیوه تونیک و فازیک شلیک میکنند. مبنای فعالیت تونیک به حالت برانگیختگی و بیداری مرتبط است. فعالیت آن در حالتهای تحریکنشده، تا حدی از طریق تأثیرات ورودیهای گابائرژیک از ناحیه پرهاپتیک شکمی – جانبی، کم است و در طول خواب REM غیرفعال است. فعالیت تونیک در هنگام بیداری کامل تا حدی از طریق تأثیر نورونهای اورکسین (Orx) و هیستامین (HA) هیپوتالاموس، متوسط است. فعالیت تونیک در هنگام برانگیختگی رفتاری و رفتار اکتشافی یا در پاسخ به استرس، زیاد است که تا حدی به دلیل ورودیهای هورمون آزادکننده کورتیکوتروفین (CRH) از آمیگدال است. در طول توجه متمرکز، نورونهای LC به طور موقت شلیک تونیک متوسط خود را قطع میکنند و با تخلیه فازیک به محرکهای مربوط به تکلیف، پاسخ میدهند. این فعالیت فازیک توسط ورودیهای قشر پرهفرونتال (PFC) تحریک میشود. این فعالیت فازیک از طریق تأثیرات آن بر روی قشر پرهفرونتال جانبی (LPFC) و اتصال گیجگاهی – آهیانهای (نمایش داده نشده) باعث تقویت حافظه کاری و جهت دهی مجدد پاسخها میشود.
During focused attention, LC neurons transiently interrupt their moderate tonic firing and respond with a phasic discharge to task-relevant stimuli. This phasic activity is triggered by PFC inputs in response to relevant targets and allows focused task performance by filtering irrelevant stimuli; they therefore help exploit current reward contingencies (“exploitation” mode). In contrast, high tonic firing of LC allows exploration of alternative behaviors (“exploration” mode). The population dynamics of the LC is characterized by sparse, dynamically regulated correlations among subsets of multiple single units over several timescales. (26) Gap junctions could contribute to brief synchrony in LC ensembles projecting to similar forebrain regions. The population of LC neurons is heterogeneous and coordinates behavioral specific responses.(27, 28) For example, during Pavlovian fear conditioning, neurons connected to the basolateral amygdala are activated during fear acquisition, whereas those connected to the anterior cingulate cortex are activated during fear extinction. (29)
در طول توجه متمرکز، نورونهای LC به طور موقت شلیک تونیک متوسط خود را قطع میکنند و با تخلیه فازیک به محرکهای مربوط به تکلیف پاسخ میدهند. این فعالیت فازیک توسط ورودیهای PFC در پاسخ به اهداف مربوطه ایجاد میشود و با فیلتر کردن محرکهای نامربوط، عملکرد متمرکز را امکانپذیر میسازد. بنابراین آنها به بهره برداری از احتمالات پاداش فعلی کمک میکنند (حالت «بهرهبرداری»). در مقابل، شلیک تونیک بالا LC امکان کاوش رفتارهای جایگزین را فراهم میکند (حالت «اکتشاف»). پویایی جمعیت LC با همبستگیهای پراکنده و تنظیم شده به صورت پویا در میان زیر مجموعههای چندین واحد منفرد در چندین مقیاس زمانی مشخص میشود. (۲۶) اتصالات شکافدار میتواند به مختصر کردن هماهنگی در مجموعههای LC که به مناطق مشابه مغز پیشین پروجکت میکنند، کمک کند. جمعیت نورونهای LC ناهمگن است و پاسخهای ویژه رفتاری را هماهنگ میکند. (۲۷، ۲۸) به عنوان مثال، در طول شرطی سازی ترس پاولوفی، نورونهای مربوط به آمیگدال قاعده ای جانبی در طول اکتساب ترس، فعال میشوند، در حالی که نورونهای مربوط به قشر سینگولیت قدامی در هنگام خاموشی ترس، فعال میشوند. (۲۹)
Dopaminergic neurons of the VTA and SNc have short latency burst responses to rewarding, aversive, or salient stimuli. (18,30) They are rapidly activated by an alerting signal for detection of potentially important sensory cues. Most midbrain DA neurons encode the motivational value of a stimulus and respond to a reward prediction error signal. They fire a burst of action potentials in response to a reward (positive reward prediction error); and pause their firing response to omission of a reward or a punishment (negative reward prediction error). These neurons therefore encode the motivational value of a stimulus. These motivational value-encoding neurons target primarily the striatum and provide an “instructive” reward signal. A second group of midbrain DA neurons increase their firing in response to both positive rewards and negative outcomes; thereby they encode the motivational salience of stimuli. These neurons primarily project to the PFC and midcingulate cortex and control attention and decision-making.
نورونهای دوپامینرژیک VTA و SNc پاسخهای انفجاری کوتاه مدت به محرکهای پاداشدهنده، آزارنده، یا برجسته دارند. (۱۸، ۳۰) آنها به سرعت توسط یک سیگنال هشدار برای تشخیص نشانههای حسی بالقوه مهم فعال میشوند. بسیاری از نورونهای DA مغز میانی ارزش انگیزشی یک محرک را رمزگذاری میکنند و به سیگنال خطای پیش بینی پاداش پاسخ میدهند. آنها در پاسخ به یک پاداش، انفجاری از پتانسیلهای عملی را ایجاد میکنند (خطای پیشبینی پاداش مثبت) و پاسخ شلیک خود را در قبال حذف یک پاداش یا یک مجازات (خطای پیشبینی پاداش منفی) متوقف میکنند. بنابراین این نورونها، ارزش انگیزشی یک محرک را رمزگذاری میکنند. این نورونهای رمزگذاری ارزش انگیزشی در درجه اول جسم مخطط را هدف قرار میدهند و یک سیگنال پاداش «آموزنده» ارائه میکنند. گروه دوم از نورونهای DA مغز میانی در پاسخ به پاداشهای مثبت و پیامدهای منفی، شلیک خود را افزایش میدهند. بدین ترتیب آنها برجستگی انگیزشی محرکها را رمزگذاری میکنند. این نورونها در درجه اول به PFC و قشر سینگولیت میانی پروجکت میکنند و توجه و تصمیم گیری را کنترل میکنند.
Receptor Mechanisms, Targets, and U-Curve Responses
مکانیسمهای گیرنده، اهداف و پاسخهای منحنی U
The modulatory effects of these neurotransmitters are mediated by a variety of receptors located pre-or postsynaptically, both in principal neurons and in local GABAergic interneurons. These different receptor subtypes may drive opposite signaling events and have different affinity for their agonists. Acetylcholine elicits excitation of cortical projection cells and GABAergic interneurons, via both nicotinic receptors (nAChRs) and M1-type muscarinic receptors; and presynaptic or postsynaptic inhibition via M2-type receptors. Norepinephrine elicits synaptic excitation via α۱- and β۲ receptors and inhibition via α۲ receptors. However, in the PFC, α۲ receptors increase responsiveness of pyramidal neurons to glutamatergic inputs. The modulatory effects of DA are mediated by D1-family receptors, which exert primarily postsynaptic excitatory effects, and D2 family receptors, which produce both presynaptic and postsynaptic inhibition. (30) Serotonin also exerts complex actions on both principal neurons and local GABAergic interneurons. They include fast excitation via 5-HT2 and 5-HT3 receptors, presynaptic inhibition via 5-HT1B/D receptors, and post-synaptic inhibition via 5-HT2A, receptors. The wide range of effects of neuromodulatory neurotransmitters, depending on the receptor subtype and their targets, explains why the effects of these neuromodulators follow an inverse-U- shaped dose-response curve relationship, so that too low or too high a level of neurotransmitter may be detrimental for cognition. (32)
اثرات تعدیلکننده این انتقالدهندههای عصبی توسط گیرندههای مختلفی انجام میشود که به صورت پیشسیناپسی یا پسسیناپسی، هم در نورونهای اصلی و هم در نورونهای رابط گابائرژیک وجود دارند. این زیرگروههای مختلف گیرنده ممکن است رویدادهای سیگنالینگ مخالف را هدایت کنند و میل ترکیبی متفاوتی با آگونیستهای خود داشته باشند. استیل کولین از طریق گیرندههای نیکوتینی (nAChRs) و گیرندههای موسکارینی نوع M1 باعث تحریک سلولهای پروجکشن قشری مغز و نورونهای گابائرژیک میشود؛ و از طریق گیرندههای نوع M2، مهار پیشسیناپسی یا پسسیناپسی صورت میگیرد. نوراپی نفرین از طریق گیرندههای α۱ و β۲، باعث تحریک سیناپسی و از طریق گیرندههای α۲ موجب مهار میشود. با این حال، در PFC، گیرندههای α۲ پاسخدهی نورونهای هرمی را به ورودیهای گلوتاماترژیک افزایش میدهند. اثرات تعدیلی DA توسط گیرندههای خانواده D1 و گیرندههای خانواده D2 انجام میشود که گیرندههای خانواده D1 عمدتاً اثرات تحریکی پسسیناپسی را اعمال میکنند و گیرندههای خانواده D2 هم مهار پیشسیناپسی و هم مهار پسسیناپسی را ایجاد میکنند. (۳۰) افزون بر این، سروتونین بر روی نورونهای اصلی و نورونهای رابط موضعی گابائرژیک اعمال پیچیده ای انجام میدهد. این اعمال عبارتند از تحریک سریع از طریق گیرندههای ۵-HT2 و ۵-HT3، مهار پیشسیناپسی از طریق گیرندههای ۵-HT1B/D، و مهار پسسیناپسی از طریق گیرندههای ۵-HT2A. طیف وسیعی از اثرات تعدیلکنندگی انتقالدهندههای عصبی به نوع گیرنده و سلولهای هدف آنها بستگی دارد و توضیح میدهد که چرا اثرات این تعدیلکنندههای عصبی از یک رابطه منحنی غلظت-پاسخ به شکل U معکوس، پیروی میکند، به طوری که سطح بسیار پایین یا خیلی زیاد انتقال دهنده عصبی ممکن است برای شناخت مضر باشد. (۳۲)
In addition to their synaptic effects, these neurotransmitters mediate signaling via volume transmission, which provides simultaneous signals in distant brain regions on a timescale of a few seconds. This global and relatively slow neuromodulation is synchronous and controls brain states on timescales relevant to arousal and behavior. These signals affect not only distant neurons but also glial cells and blood vessels. By these mechanisms, neuromodulators coordinate synaptic and network activity with local changes in metabolism and cerebral blood flow. (33)
این انتقال دهندههای عصبی علاوه بر اثرات سیناپسی خود، پیام رسانی را از طریق انتقال حجم انجام میدهند، که سیگنالهای همزمان را در مناطق دوردست مغز در مقیاس زمانی چند ثانیه فراهم میکند. این نورومدولاسیون سراسری و نسبتاً آهسته، همزمان است و حالتهای مغز را در مقیاسهای زمانی مربوط به برانگیختگی و رفتار کنترل میکند. این سیگنالها نه تنها بر نورونهای دوردست، بلکه بر سلولهای گلیال و عروق خونی تأثیر میگذارند. با این مکانیسمها، نورومدولاتورها فعالیت سیناپسی و شبکه را با تغییرات موضعی در متابولیسم و جریان خون مغزی هماهنگ میکنند. (۳۳)
WAKING STATE
حالت بیداری
During quiet wakefulness there are fluctuations between activated and deactivated states, as defined by the amplitude and synchronization of network oscillations both locally and throughout the brain. (1) Arousal is a cortical state that facilitates sensory integration and neuronal computations. Active cortical states and selective attention are both characterized by reduction of low-frequency and increase in high-frequency oscillations in selected populations of neurons and facilitate local sensory processing. Acetylcholine and monoamines affect cortical states by eliciting depolarization of cortical pyramidal neurons through a reduction of K+ currents, modulation of dendritic excitability, and control of neurotransmitter release from presynaptic terminals. Through these mechanisms, neuromodulators control excitability of cortical neurons and suppress the generation of slow oscillations. Modulatory influences may also act via GABAergic interneurons to affect cortical states and network oscillations. For example, activation of layer 2/3 GABAergic neurons expressing vasoactive intestinal polypeptide (VIP) and projecting to other inhibitory interneurons may promote active cortical states. These VIP neurons can be activated by glutamatergic inputs from higher cortical areas, cholinergic inputs via nAChRs, and serotonergic inputs via 5-HT3 receptors. There is a close correlation between transient active cortical states associated with enhanced arousal and attention and pupil diameter.(34, 35)
در طول بیداری آرام، فراز و نشیبهایی بین حالتهای فعال و غیرفعال وجود دارد، در نتیجه با دامنه و هماهنگسازی نوسانات شبکه هم به صورت موضعی و هم سرتاسر مغز تعریف میشود. (۱) برانگیختگی یک حالت قشری است که یکپارچگی حسی و محاسبات عصبی را تسهیل میکند. حالتهای فعال قشر مغز و توجه انتخابی هر دو با کاهش فرکانس پایین و افزایش نوسانات با فرکانس بالا در جمعیتهای انتخابی نورونها مشخص میشوند و پردازش حسی موضعی را تسهیل میکنند. استیل کولین و مونوآمینها با برانگیختن دپلاریزاسیون نورونهای هرمی قشر مغز از طریق کاهش جریان +K، تعدیل تحریکپذیری دندریتی و کنترل رهاسازی انتقال دهندههای عصبی از پایانههای پیشسیناپسی، بر حالتهای قشر مغز تأثیر میگذارند. از طریق این مکانیسمها، نورومدولاتورها تحریک پذیری نورونهای قشر مغز را کنترل میکنند و تولید نوسانات آهسته را سرکوب میکنند. تأثیرات تعدیلی نیز ممکن است از طریق نورونهای گابائرژیک برای تأثیر بر حالتهای قشر مغز و نوسانات شبکه عمل کنند. به عنوان مثال، فعال شدن نورونهای گابائرژیک لایه ۲/۳ که پلیپپتید وازواکتیو روده (VIP) را بیان میکنند و به نورونهای مهاری دیگر پروجکت میکنند، ممکن است حالتهای فعال قشری را ارتقا دهد. این نورونهای VIP میتوانند با ورودیهای گلوتاماترژیک از نواحی بالاتر قشر مغز، ورودیهای کولینرژیک از طریق nAChRs و ورودیهای سروتونرژیک از طریق گیرندههای ۵-HT3 فعال شوند. همبستگی نزدیکی بین حالتهای فعال گذارای قشر، مربوط به افزایش انگیختگی و توجه و قطر مردمک وجود دارد.
ATTENTION
توجه
Attention is the selection of task-relevant information and strengthens neural representations of selected sensory stimuli at the expense of other, nonrelevant inputs.
توجه، انتخاب اطلاعات مربوط به تکلیف است و بازنمایی عصبی محرکهای حسی انتخاب شده را به قیمت از دست دادن سایر ورودیهای غیر مرتبط تقویت میکند.
General Concepts
مفاهیم کلی
Attentional processing may be biased by either top-down or bottom-up influences. Top-down processing reflects voluntary guidance of attention to location, objects, and features of the environment that are relevant to the current behaviors and goals. Bottom-up processing reflects the biasing of sensory processing to stimuli that are salient because of their novelty or features (such as brightness or loudness) and thus “pop-up” from their surroundings. Functional neuroimaging studies have identified two large-scale frontoparietal attention networks (36) (Figure 28.4). A dorsal network that includes the dorsolateral PFC, frontal eye fields, and superior parietal lobule is involved in goal-oriented attention and orienting responses and enables the selection of sensory stimuli based on current internal goals or expectations. A ventral frontoparietal network that includes the ventrolateral PFC, inferior parietal lobule, and temporoparietal junction is lateralized to the right hemisphere and responds to salient events in the environment. One of the main correlates of attention is the increased firing rate of neurons that represent attended locations, objects, or features, and suppression of neuronal responses to un- attended stimuli. This gain change reflects the activity of both excitatory and inhibitory neurons in competing neuronal populations. The attention-driven process supports neuronal computations that enable “winner-take-all” network states. When attention biases one neuronal population over another, the winning population not only increases its firing rate but also suppresses the competitor neuronal pop- ulations, thereby increasing the signal-to-noise ratio to distinguish a relevant from an irrelevant stimulus. Increased inhibitory drive may also contribute to changes of oscillatory activity in the gamma frequency, which improves communication between selected neurons within and between brain areas. There are also changes in alpha frequency oscillations commonly associated to top-down attentional control, and beta oscillations that promote feedback influences. Neuromodulatory cholinergic and monoaminergic inputs elicit effects on sensory processing that are similar to those involved in top-down attention. This reflects the inputs from the PFC these neuromodulatory neurons. The attention network also includes the pulvinar, mediodorsal, and reticular nuclei of the thalamus, and superior colliculus (Figure 28.5).
پردازش توجه ممکن است با تأثیرات از بالا به پایین یا از پایین به بالا سوگیری داشته باشد. پردازش از بالا به پایین منعکس کننده هدایت ارادی توجه به مکان، ابژهها و ویژگیهای محیط است که با رفتارها و اهداف فعلی مرتبط است. پردازش از پایین به بالا منعکس کننده سوگیری پردازش حسی به محرکهایی است که به دلیل تازگی یا ویژگیهایشان برجسته هستند (مانند درخشش یا بلندی صدا) و بنابراین به واسطه محیط اطرافشان «به صورت موقت ظاهر میشود». مطالعات تصویربرداری عصبی عملکردی، دو شبکه توجه فرونتوپریتال در مقیاس بزرگ را شناسایی کردهاند (۳۶) (شکل ۲۸.۴). یک شبکه پشتی که شامل PFC پشتی جانبی، میدانهای دید پیشانی، و لوبول آهیانهای فوقانی است، در توجه هدفمند و پاسخهای جهت گیری نقش دارد و انتخاب محرکهای حسی را بر اساس اهداف یا انتظارات داخلی فعلی امکانپذیر میکند. یک شبکه فرونتوپاریتال شکمی که شامل PFC شکمی – جانبی، لوبول آهیانهای تحتانی و اتصال گیجگاهی – آهیانهای است که اختصاصی نیمکره راست مغز است و به رویدادهای برجسته در محیط پاسخ میدهد. یکی از همبستگیهای اصلی توجه، افزایش سرعت شلیک نورونها است که نشاندهنده مکانها، اشیاء یا ویژگیهای انتخاب شده و سرکوب پاسخهای عصبی به محرکهای رها شده است. این تغییر افزایش، نشان دهنده فعالیت نورونهای تحریکی و مهاری در جمعیتهای عصبی رقیب است. فرآیند توجه محور از محاسبات عصبی پشتیبانی میکند که حالتهای شبکه «برنده همه چیز را میگیرد» را فعال میکند. هنگامی که توجه، یک جمعیت عصبی را نسبت به دیگری سوگیری میکند، جمعیت برنده نه تنها سرعت شلیک خود را افزایش میدهد، بلکه جمعیت عصبی رقیب را نیز سرکوب میکند، در نتیجه نسبت سیگنال به نویز را افزایش میدهد تا یک محرک مرتبط از یک محرک نامرتبط را تشخیص دهد. همچنین افزایش میل بازدارندگی ممکن است به تغییرات فعالیت نوسانی در فرکانس گاما کمک کند، که باعث بهبود ارتباط بین نورونهای انتخاب شده در داخل ناحیه و بین نواحی مغز میشود. همچنین تغییراتی در نوسانات فرکانس آلفا و نوسانات بتا وجود دارد که نوسانات آلفا معمولاً با کنترل توجه از بالا به پایین مرتبط است و نوسانات بتا، تأثیرات بازخوردی را تقویت میکند. ورودیهای تعدیل کننده عصبی کولینرژیک و مونوآمینرژیک، اثراتی را بر پردازش حسی برمیانگیزد که مشابه آنهایی است که در توجه از بالا به پایین نقش دارند. این منعکس کننده ورودیهای PFC این نورونهای عصبی تعدیل کننده است. شبکه توجه همچنین شامل هستههای پولوینار، میانی – پشتی و مشبک تالاموس و کولیکولوس بالایی است (شکل ۲۸.۵).
FIGURE 28.4 Attention networks.
There are two large-scale frontoparietal attention networks. A dorsal network that includes the dorsolateral PFC, frontal eye fields, and superior parietal lobule is involved in goal-oriented attention. A ventral frontoparietal network that includes the ventrolateral PFC, inferior parietal lobule, and temporoparietal junction is lateralized to the right hemisphere and responds to salient events in the environment.
شکل ۲۸.۴ شبکههای توجه. دو شبکه توجه فرونتوپاریتال در مقیاس بزرگ وجود دارد. یک شبکه پشتی که شامل PFC پشتی – جانبی، میدانهای دید پیشانی و لوبول آهیانهای فوقانی است در توجه هدفمند نقش دارد. یک شبکه فرونتوپاریتال شکمی که شامل PFC شکمی – جانبی، لوبول آهیانهای تحتانی و اتصال گیجگاهی – آهیانهای است که اختصاصی نیمکره راست است و به رویدادهای برجسته در محیط پاسخ میدهد.
FIGURE 28.5 Subcortical connections of the attention networks.
The attention network includes the pulvinar, mediodorsal, and reticular nuclei of the thalamus, and superior colliculus. All the cortical components of the attention network are targeted by cholinergic and monoaminergic inputs.
شکل ۲۸.۵ ارتباطات زیر قشری شبکههای توجه.
شبکه توجه شامل هستههای پولوینار، مدیودورسال و رتیکولار تالاموس و کولیکولوس فوقانی است. تمام اجزای قشری شبکه توجه توسط ورودیهای کولینرژیک و مونوآمینرژیک مورد هدف قرار میگیرند.
Cholinergic Modulation of Sensory Processing
مدولاسیون کولینرژیک در جهت پردازش حسی
One typical example of attentional modulation of sensory processing is that of the effects of ACh action of sensory cortex (Figure 28.6). Acetylcholine has a major role in increasing signal-to-noise ratio in cortical sensory areas promoting processing of new information. (17)
اثرات ناشی از عمل ACH در قشر حسی، یک مثال متداول از مدولاسیون توجه ناشی از پردازش حسی است (شکل ۲۸.۶). استیل کولین نقش مهمی در افزایش نسبت سیگنال به نویز در نواحی حسی قشر مغز دارد که باعث ارتقای پردازش اطلاعات جدید میشود. (۱۷)
Acetylcholine improves the detection of behaviorally relevant sensory stimuli by increasing evoked responses triggered by thalamic inputs while reducing background intracortical noise. (37, 38) For example, in the primary visual cortex, ACh increases glutamate release from thalamocortical afferents via presynaptic nicotinic receptors while inhibiting glutamate release from recurrent cortico-cortical connections via presynaptic M2 receptors. Furthermore, activation of muscarinic M1 receptors in pyramidal neurons enhances neuronal activity to attended visual stimuli; at the same time activation of M1 receptors in GABAergic interneurons improves contrast sensitivity and orientation tuning.
استیل کولین تشخیص محرکهای حسی مربوط به رفتار را با افزایش پاسخهای برانگیخته ناشی از ورودیهای تالاموس بهبود میبخشد در حالی که نویز پسزمینهای درون قشر را کاهش میدهد. (۳۷ و ۳۸) به عنوان مثال، در قشر بینایی اولیه، ACh آزادسازی گلوتامات را از آورانهای تالاموکورتیکال از طریق گیرندههای نیکوتینی پیشسیناپسی افزایش میدهد در حالی که آزادسازی گلوتامات را از ارتباطات کورتیکو – کورتیکال بازگشتی از طریق گیرندههای M2 پیشسیناپسی مهار میکند. علاوه بر این، فعالسازی گیرندههای موسکارینی M1 در نورونهای هرمی، فعالیت عصبی را برای محرکهای بصری افزایش میدهد. همزمان فعال شدن گیرندههای M1 در نورونهای گابائرژیک حساسیت کنتراست و تنظیم جهتگیری را بهبود میبخشد.
Acetylcholine enhances the representation of information by desynchronization and decorrelation of neuronal activity, and promotes encoding of new memories without interference from retrieval of previous memories. This reflects the profound network effects of ACh via modula- tion of canonical microcircuits consisting of different subtypes of GABAergic interneurons. (39) For example, activation of nicotinic receptors depolarizes VIP-expressing neurons, leading to disinhibition of pyramidal cells and promoting their response to thalamocortical inputs. Activation of M1 receptors in fast-spiking parvalbumin neurons promotes local fast (gamma) oscillations, whereas activation of M1 receptors in somatostatin interneurons mediating lateral inhibition promotes desynchronization of background cortical activity and prevents slow oscillations. (6, 19, 32)
استیل کولین بازنمایی اطلاعات را با همگامزدایی و همبستگی فعالیتهای عصبی افزایش میدهد و رمزگذاری خاطرات جدید را بدون تداخل از بازیابی خاطرات قبلی تقویت میکند. این منعکس کننده اثرات شبکه ای عمیق ACh از طریق مدولاسیون ریزمدارهای متعارف متشکل از زیرگروههای مختلف نورونهای گابائرژیک است. (۳۹) برای مثال، فعال شدن گیرندههای نیکوتینی، نورونهای بیانکننده VIP را دپولاریزه میکند، که منجر به مهار نشدن سلولهای هرمی و افزایش پاسخ آنها به ورودیهای تالاموکورتیکال میشود. فعالسازی گیرندههای M1 در نورونهای پاروالبومین با سرعت بالا، نوسانات سریع موضعی (گاما) را افزایش میدهد، در حالی که فعالسازی گیرندههای M1 در نورونهای رابط سوماتوستاتین که واسطه مهار جانبی است، همزمانسازی فعالیت پسزمینهای قشر مغز را تقویت میکند و از نوسانات آهسته جلوگیری میکند. (۶، ۱۹، ۳۲)
FIGURE 28.6 Effects of acetylcholine on sensory processing.
Acetylcholine (ACh) improves the detection of behaviorally relevant stimuli in sensory cortices by increasing evoked responses triggered by thalamic inputs while reducing background intracortical noise. Acetylcholine increases glutamate release from thalamocortical afferents via presynaptic nicotinic receptors (nAChRs) while inhibiting glutamate release from recurrent cortico-cortical connections via presynaptic M2 receptors (M2Rs). Activation of nAChRs depolarizes vasoactive intestinal polypeptide (VIP)- expressing neurons, leading to disinhibition of pyramidal cells and increasing their response to thalamocortical inputs. Activation of M1 receptors in fast-spiking parvalbumin (PV) neurons promotes local fast (gamma) oscillations, whereas activation of M1 receptors in somatostatin (SOM) interneurons mediating lateral inhibition promotes desynchronization of background cortical activity and prevents slow oscillations.
شکل ۲۸.۶ اثرات استیل کولین بر پردازش حسی.
استیل کولین (ACh) تشخیص محرکهای مربوط به رفتار را در قشر حسی با افزایش پاسخهای برانگیخته ایجاد شده توسط ورودیهای تالاموس بهبود میبخشد در حالی که نویز پس زمینه داخل قشری را کاهش میدهذ. استیل کولین، آزادسازی گلوتامات را از آورانهای تالاموکورتیکال از طریق گیرندههای نیکوتینی پیشسیناپسی (nAChRs) افزایش میدهد در حالی که آزادسازی گلوتامات را از اتصالات بازگشتی کورتیکو – کورتیکال از طریق گیرندههای M2 پیشسیناپسی (M2Rs) مهار میکند. فعال شدن nAChRها، نورونهای بیان کننده پلی پپتید وازواکتیو روده ای (VIP) را دپولاریزه میکند، که منجر به مهار نشدن سلولهای هرمی و افزایش پاسخ آنها به ورودیهای تالاموکورتیکال میشود. فعالسازی گیرندههای M1 در نورونهای پاروالبومین (PV) نوسانات سریع موضعی (گاما) را تقویت میکند، در حالی که فعال شدن گیرندههای M1 در نورونهای سوماتوستاتین (SOM) که واسطه مهار جانبی است، ناهمزمانسازی فعالیت پسزمینهای قشر مغز را تقویت میکند و از نوسانات آهسته جلوگیری میکند.
Locus Coeruleus and Reorienting Response
لوکوس سرولئوس و پاسخ جهتگیری مجدد
The LC-NE system has a major role in the reorienting response, which is the set of attentional adjustments triggered by novel and unexpected stimuli. (36) Reorienting involves the action of the right hemisphere dominant ventral frontoparietal network, which detects salient signals in the environment and then interrupts and resets the ongoing activity of the dorsal frontoparietal network, which is specialized for selecting and linking stimuli and responses. (36) Upon detection of behaviorally relevant objects or targets, attention is reoriented to the new source of information as the ventral network interrupts ongoing selection in the dorsal network, which then shifts attention toward the novel object of interest. The patterns of recruitment of the dorsal and ventral attention networks during goal-oriented behavior and reorienting responses may reflect inputs from the LC-NE system to the ventral attention network, primarily to the inferior parietal cortex and superior temporal gyrus. (19) During focused attention, LC neurons have a phasic response to target stimuli. This response shares many similarities with the P300 target-related cortical evoked potential that coincides with the response in the ventral attention network to an expected target. This activity may function as an “interrupt” or “network reset” signal that allows the flexible configuration of the cortical network once a target is detected. Whereas the high tonic activity of the LC during the exploratory mode would broaden the sensitivity of the temporoparietal junction to potentially salient environmental stimuli, the decrease in tonic LC activity during the transition from an exploratory state to a task-focused state may parallel the deactivation of temporoparietal junction when subjects engage in a demanding task and would promote engagement on the current task and filtering of distractors. Locus coeruleus neurons may function as novelty detectors, as NE released in response to novel or salient sensory stimuli may activate excitatory al receptors promoting bottom-up attentional processing in primary sensory cortex. (40)
سیستم LC-NE نقش عمدهای در پاسخ جهتگیری مجدد دارد، که مجموعهای از تنظیمات توجه است که توسط محرکهای جدید و غیرمنتظره ایجاد میشود. (۳۶) جهت گیری مجدد شامل عمل شبکه شکمی فرونتوپاریتال اختصاص یافته نیمکره راست است که سیگنالهای برجسته در محیط را تشخیص میدهد و سپس فعالیت مداوم شبکه پشتی فرونتوپاریتال را که برای انتخاب و پیوند دادن محرکها و پاسخها تخصصی است، قطع و بازنشانی میکند. (۳۶) با شناسایی اشیا یا اهداف مربوط به رفتار، توجه به منبع اطلاعات جدید متمایل میشود زیرا شبکه شکمی، انتخاب مداوم در شبکه پشتی را قطع میکند و سپس توجه را به سمت موضوع مورد علاقه جدید متمایل میکند. الگوهای به کارگیری شبکههای توجه پشتی و شکمی در طول رفتار هدفمند و پاسخهای جهتگیری مجدد ممکن است منعکس کننده ورودیهای سیستم LC-NE به شبکه شکمی توجه باشد که عمدتاً به قشر آهیانهای تحتانی و شکنج گیجگاهی فوقانی وارد میشوند. (۱۹) در طی توجه متمرکز، نورونهای LC به محرکهای هدف، پاسخ فازیک دارند. این پاسخ شباهتهای زیادی با پتانسیل برانگیخته قشری مرتبط با هدف، P300 دارد که با پاسخ شبکه شکمی توجه به یک هدف مورد انتظار همزمان است. [این توضیحات خارج از کتاب حال حاضر است: پتانسیل P300 یک انحراف مثبت در سیگنال مغزی هست که حدودا ۳۰۰ میلی ثانیه بعد از نمایش محرک نادر (هدف) در مغز ایجاد میشود.] این فعالیت ممکن است به عنوان یک سیگنال «وقفه» یا «تنظیم مجدد شبکه» عمل کند که امکان پیکربندی انعطافپذیر شبکه قشری را پس از شناسایی هدف فراهم میکند. در حالی که فعالیت تونیک بالای LC در طی حالت اکتشافی، حساسیت ناحیه اتصال تمپوروپاریتال را به محرکهای محیطی دارای پتانسیل برجستگی را افزایش میدهد، کاهش فعالیت تونیک LC در طی انتقال از حالت اکتشافی به حالت متمرکز بر تکلیف، ممکن است به موازات غیرفعال شدن ناحیه اتصال تمپوروپاریتال صورت گیرد یعنی زمانی که آزمودنیها درگیر یک تکلیف دشوار میشوند و مشارکت در کار فعلی و فیلتر کردن عوامل حواس پرتی را تقویت میکند. نورونهای لوکوس سرولئوس ممکن است بهعنوان آشکارسازهای جدید عمل کنند، زیرا NE آزاد شده در پاسخ به محرکهای حسی جدید یا برجسته ممکن است گیرندههای تحریککننده را فعال کند که پردازش توجه از پایین به بالا را در قشر حسی اولیه تقویت میکند. (۴۰)
Serotonin contributes both to modulation of top-down control of attention via its effects on the dorsolateral PFC and to cognitive flexibility via its effects on the orbitofrontal cortex. (41) Studies using selective pharmacological blockade indicate that both 5-HT1A and 5HT2A receptors modulate gamma oscillations in the PFC through fast-spiking GABAergic interneurons; activation of 5-HT1A Rs weakens cortical gamma oscillations, whereas 5-HT2A receptors synchronize gamma waves. (41) Tonic 5-HT2 receptor activation appears to be necessary for functional coupling in cortical networks promoting goal-directed attention. Serotonin may also have a role in attentional processes during reversal learning tasks, when subjects have to inhibit a response that is no longer rewarding, shift attention to alternative stimuli, an evaluate the risk versus benefit in responding to these stimuli. This task requires evaluation of stimulus value and behavioral flexibility and is typically assessed during the Wisconsin card-sorting test. Attentional control, cognitive flexibility, and reversal learning requires adequate 5-HT levels in the dorsolateral PFC and orbitofrontal cortex. High levels of activation of 5-HT2A receptors increases cognitive flexibility and reduces the threshold to engage in exploratory behaviors.
سروتونین از طریق تأثیراتش بر PFC پشتی – جانبی به تعدیل کنترل توجه از بالا به پایین و از طریق تأثیراتش بر روی قشر اوربیتوفرونتال به انعطاف شناختی کمک میکند. (۴۱) مطالعات با استفاده از انسداد دارویی انتخابی نشان میدهد که هر دو گیرنده ۵-HT1A و 5HT2A نوسانات گاما را در PFC از طریق نورونهای رابط سریع اسپایک گابائرژیک تعدیل میکنند. فعال شدن ۵-HT1A Rs نوسانات گامای قشر مغز را ضعیف میکند، در حالی که گیرندههای ۵-HT2A امواج گاما را همگام میکنند. (۴۱) به نظر میرسد فعال سازی گیرنده تونیک ۵-HT2 برای همبستگی عملکردی در شبکههای قشری که توجه معطوف به هدف را تقویت میکنند، ضروری است. سروتونین همچنین ممکن است نقشی در فرآیندهای توجه در طی تکالیف یادگیری معکوس داشته باشد، زمانی که آزمودنیها باید پاسخی را که دیگر پاداشدهنده نیست مهار کنند، توجه را به محرکهای جایگزین معطوف کنند، و خطر را در مقایسه با سود در پاسخ به این محرکها ارزیابی کنند. این تکلیف به ارزیابی ارزش محرک و انعطاف رفتاری نیاز دارد و معمولاً در طی آزمون مرتبسازی کارت ویسکانسین ارزیابی میشود. کنترل توجه، انعطاف شناختی و یادگیری معکوس نیازمند سطوح کافی ۵-HT در PFC پشتی – جانبی و قشر اوربیتوفرونتال است. سطوح بالای فعال شدن گیرندههای ۵-HT2A انعطاف شناختی را افزایش میدهد و آستانه درگیر شدن در رفتارهای اکتشافی را کاهش میدهد.
WORKING MEMORY
حافظه کاری
Working memory refers to the short-term maintenance of information “on-line” in the absence of sensory input. This attentional process keeps and prevents temporal decay of relevant information, maintaining its accessible state over brief periods of time for its processing, manipulation, and transformation to guide behavior.
حافظه کاری به نگهداری کوتاه مدت اطلاعات «آنلاین» در غیاب ورودی حسی اشاره دارد. این فرآیند توجه، اطلاعات مربوطه را حفظ کرده و از زوال موقت آن جلوگیری میکند و حالت در دسترس آن را در دورههای زمانی کوتاه برای پردازش، دستکاری و دگرگونی هدایت رفتار حفظ میکند. [خارج از این کتاب:
Behavioral Transformation is not merely about changing actions; it’s about altering the underlying thought processes that drive those actions.
دگرگونی رفتاری صرفاً در مورد تغییر اعمال نیست. بلکه در مورد تغییر فرآیندهای فکری اساسی است که آن اقدامات را هدایت می کند. ]
General Mechanisms
مکانیزمهای عمومی
The brain regions involved in maintaining information in working memory vary with the type of information to be maintained (Figure 28.7). The same brain regions dedicated to sensory processing are believed to store sensory information during delay periods during performance of working memory tasks. (42) For example, spatial visual working memory tasks activate the parietal cortex; and visual tasks involving specific stimulus categories activate category specific regions of the ventral visual cortex. Whereas during working memory tasks these posterior regions maintain sensory information (storage), the lateral PFC actively focuses attention on the relevant stimuli for the task, selects information from distractors, and processes this information according to the task. (42) Electrophysiological recordings from the dorsolateral PFC in monkeys identified neurons that show persistent firing across the delay period between the presentation of a visual stimulus in a specific spatial location and the initiation of a saccade toward that stimulus during a spatial working-memory task (Figure 28.7). (43) These neurons, termed “delay” cells, exhibit persistent firing for the specific (or “preferred”) spatial location during the delay period preceding the initiation of the saccade. These delay cells are pyramidal neurons located in deep layer 3 of the dorsolateral PFC; these neurons have long, thin basal dendrites and extensive horizontal projections that allow recurrent excitation between and within columns of neurons involved in a given task. (43) This recurrent excitation underlying persistent delay-related activity relies on N-methyl-D- aspartate receptor (NMDAR)-containing synapses. (32)
نواحی مغزی که در حفظ اطلاعات در حافظه کاری دخیل هستند، با نوع اطلاعاتی که باید نگهداری شوند، متفاوت هستند (شکل ۲۸.۷). اعتقاد بر این است که همان مناطقی از مغز که به پردازش حسی اختصاص داده شده اند، اطلاعات حسی را در طول دورههای تاخیر در انجام تکالیف حافظه کاری ذخیره میکنند. (۴۲) به عنوان مثال، تکالیف حافظه کاری فضایی – بصری، قشر آهیانه را فعال میکنند؛ و تکالیف بصری که شامل دستههای محرک ویژه میشوند، نواحی خاص دستهبندی از قشر بینایی شکمی را فعال میکنند. در حالی که در طول تکالیف حافظه کاری، این نواحی خلفی اطلاعات حسی (ذخیرهسازی) را حفظ میکنند، PFC جانبی به طور فعال توجه را بر روی محرکهای مربوط به تکلیف متمرکز میکند، اطلاعات را از حواس پرت کنندهها انتخاب میکند و این اطلاعات را بر اساس تکلیف پردازش میکند. (۴۲) ثبتهای الکتروفیزیولوژیکی از PFC پشتی جانبی در میمونها نورونهایی را شناسایی کردند که شلیک مداوم را در طول دوره تأخیر بین ارائه یک محرک بصری در یک مکان فضایی خاص و شروع یک ساکاد به سمت آن محرک در طول یک تکلیف فضایی حافظه کاری نشان میدهند (شکل ۲۸.۷). (۴۳) این نورونها که سلولهای «تاخیری» نامیده میشوند، شلیک مداوم را برای مکان فضایی خاص (یا «مورد نظر») در طول دوره تاخیر قبل از شروع ساکاد نشان میدهند. این سلولهای تاخیری، نورونهای هرمی هستند که در عمق لایه ۳ PFC پشتی جانبی قرار دارند. این نورونها دارای دندریتهای قاعدهای بلند و نازک و پروجکشنهای افقی گسترده هستند که امکان تحریک مکرر بین ستونها و درون ستونهای دارای نورونهای درگیر در یک تکلیف مشخص را فراهم میکنند. (۴۳) این برانگیختگی مکرر زمینه ساز فعالیت مداوم مرتبط با تاخیر، به سیناپسهای حاوی گیرنده ان-متیل-دی- آسپارتات (NMDAR) متکی است. (۳۲)
FIGURE 28.7 Mechanisms of working memory.
Working memory is the short-term maintenance of information “on-line” in the absence of sensory input. The brain regions involved in maintaining information in working memory vary with the type of information to be maintained. The regions dedicated to sensory processing are believed to store sensory information during delay periods during performance of working-memory tasks. For example, spatial visual working memory tasks activate the parietal cortex; and visual tasks involving specific stimulus categories activate category-specific regions of the ventral visual cortex. The lateral prefrontal cortex is critical for information maintenance during working-memory tasks. Electrophysiological recordings from the dorsolateral PFC in monkeys identified neurons that show persistent firing across the delay period between the presentation of a visual stimulus in a specific spatial location and the initiation of a saccade toward that stimulus during a spatial working memory task. These neurons, termed “delay” cells, exhibit persistent firing for the specific (or “preferred”) spatial location during the delay period preceding the initiation of the saccade. These delay cells are pyramidal neurons located in deep layer 3 of the dorsolateral PFC that have long, thin basal dendrites and extensive horizontal projections that allow for recurrent excitation between and within columns of neurons involved in a given task. This recurrent excitation underlying persistent delay-related activity relies on N-methyl-D-aspartate receptor (NMDAR)-containing synapses.
شکل ۲۸.۷ مکانیسمهای حافظه کاری.
حافظه کاری نگهداری کوتاه مدت اطلاعات «آنلاین» در غیاب ورودی حسی است. نواحی مغزی که در حفظ اطلاعات در حافظه کاری نقش دارند، با توجه به نوع اطلاعاتی که باید نگهداری شوند، متفاوت هستند. اعتقاد بر این است که مناطقی که به پردازش حسی اختصاص داده شده اند، اطلاعات حسی را در طول دورههای تاخیر در انجام تکالیف حافظه کاری ذخیره میکنند. به عنوان مثال، تکالیف حافظه کاری فضایی – بصری، قشر آهیانه را فعال میکند؛ و تکالیف بصری شامل دستههای محرک ویژه، نواحی خاص دستهبندی قشر بینایی شکمی را فعال میکنند. قشر پرهفرونتال جانبی برای نگهداری اطلاعات در طول تکالیف حافظه کاری، حیاتی است. ثبتهای الکتروفیزیولوژیکی از PFC پشتی جانبی در میمونها، نورونهایی را شناسایی کردند که شلیک مداوم را در طول دوره تأخیر بین ارائه یک محرک بصری در یک مکان فضایی خاص و شروع یک ساکاد به سمت آن محرک در طول یک تکلیف حافظه کاری فضایی نشان میدهند. این نورونها که سلولهای «تاخیری» نامیده میشوند، شلیک مداوم را برای مکان فضایی خاص (یا «مد نظر») در طول دوره تأخیر قبل از شروع ساکاد نشان میدهند. این سلولهای تاخیری، نورونهای هرمی هستند که در عمق لایه ۳ PFC پشتی جانبی قرار دارند که دارای دندریتهای قاعدهای بلند و نازک و پروجکشنهای افقی گسترده هستند که امکان تحریک مکرر بین ستونها و درون ستونهای دارای نورونهای درگیر در یک تکلیف مشخص را فراهم میکنند. این برانگیختگی مکرر زمینهساز فعالیتهای مداوم مرتبط با تأخیر، به سیناپسهای حاوی گیرنده ان-متیل-دی-آسپارتات (NMDAR) متکی است.
The mechanisms of modulation of working memory networks in the dorsolateral PFC are fundamentally different from those involved in consolidation of long-term memory in the hippocampus or amygdala (see chapter 25). Consolidation of long-term memories depends on enduring long-term potentiation (LTP) of excitatory synapses, which requires activation of Ca2+ and cyclic adenosine monophosphate (cAMP) signaling. In contrast, working memory is a momentary and continuously changing pattern of recurrent activation, a process referred to as dynamic network connectivity. (32) Unlike the case of LTP, downstream signaling promoting intracellular Ca2+ and cAMP accumulation in the thin dendrites of layer 3 pyramidal neurons reduces the efficacy of recurrent NMDAR-mediated connections required to maintain activity of these cells during the delay period during working memory tasks. For example, opening of Ca2+-activated K+ channels or cAMP-mediated activation of hyperpolarization activated cyclic nucleotide-gated channels (HCN) leads to weakening of the recurrent synaptic interactions and thus inhibits working memory.
مکانیسمهای مدولاسیون شبکههای حافظه کاری در PFC پشتی جانبی اساساً با مکانیسمهایی که در تثبیت حافظه بلندمدت در هیپوکامپ یا آمیگدال دخیل هستند متفاوت هستند (به فصل ۲۵ مراجعه کنید). تثبیت حافظههای بلندمدت به تقویت طولانیمدت (LTP) سیناپسهای تحریکی بستگی دارد که نیاز به فعال سازی سیگنال دهی آدنوزین مونوفسفات حلقوی (cAMP) و +Ca2 دارد. در مقابل، حافظه کاری یک الگوی لحظه ای و پیوسته در حال تغییر از فعال سازی مکرر است، فرآیندی که از آن به عنوان ارتباط شبکه پویا یاد میشود (۳۲). برخلاف مورد LTP، سیگنالدهی پایین دستی که باعث افزایش تجمع +Ca2 و cAMP درون سلولی در دندریتهای نازک نورونهای هرمی لایه ۳ میشود، کارایی اتصالات مکرر با واسطه NMDAR مورد نیاز برای حفظ فعالیت این سلولها در طول دوره تاخیر در طی تکالیف حافظه کاری را کاهش میدهد. به عنوان مثال، باز کردن کانالهای +K فعالشده با +Ca2 یا فعالسازی با واسطه cAMP کانالهای دریچهدار حساس به نوکلئوتید حلقوی (HCN) منجر به تضعیف برهمکنشهای سیناپسی مکرر میشود و در نتیجه حافظه کاری را مهار میکند.
»» ادامه فصل کنترل حالت رفتاری
»» تمامی کتاب