علوم اعصاب برای پزشکان بالینی؛ کنترل حالت رفتاری؛ انگیزه، کنترل شناختی و رفتار هیجانی

دعای مطالعه [ نمایش ]
بِسْمِ الله الرَّحْمنِ الرَّحیمِ
اَللّهُمَّ اَخْرِجْنى مِنْ ظُلُماتِ الْوَهْمِ
خدایا مرا بیرون آور از تاریکىهاى وهم،
وَ اَکْرِمْنى بِنُورِ الْفَهْمِ
و به نور فهم گرامى ام بدار،
اَللّهُمَّ افْتَحْ عَلَیْنا اَبْوابَ رَحْمَتِکَ
خدایا درهاى رحمتت را به روى ما بگشا،
وَانْشُرْ عَلَیْنا خَزائِنَ عُلُومِکَ بِرَحْمَتِکَ یا اَرْحَمَ الرّاحِمینَ
و خزانههاى علومت را بر ما باز کن به امید رحمتت اى مهربانترین مهربانان.
WORKING MEMORY
حافظه کاری
Cholinergic Modulation
تنظیم و تعدیل کولینرژیکی
Cholinergic and monoaminergic systems powerfully modulate attention and working-memory functions. (6, 32) Cholinergic signaling in the lateral PFC is important both for top-down attention and spatial working memory. The phasic release of ACh in the PFC is triggered by glutamate, which activates presynaptic NMDARs in cholinergic terminals from the basal forebrain. Activation of α۷ nAChRs present within the postsynaptic density promotes NMDAR- mediated depolarization and thus recurrent excitation of layer 3 pyramidal neurons in the PFC. (44) Acetylcholine may also promote excitability of dorsolateral PFC neurons though M1-receptor mediated closure to Kv7 (KCNQ) channels and maintain working memory via α۲β۴ nAChRs. (45)
سیستمهای کولینرژیک و مونوآمینرژیک به شدت عملکردهای حافظه کاری و توجه را تعدیل میکنند. (۶، ۳۲) سیگنالدهی کولینرژیکی در PFC جانبی هم برای توجه از بالا به پایین و هم برای حافظه کاری فضایی مهم است. رهاسازی فازیک ACh در PFC توسط گلوتامات تحریک میشود که NMDARs پیشسیناپسی را در پایانههای کولینرژیکی برآمده از قاعده مغز پیشین فعال میکند. فعال سازی گیرندههای نیکوتینی استیل کولین آلفا-۷ موجود در density پس سیناپسی باعث دپلاریزاسیون با واسطه NMDAR و در نتیجه تحریک مکرر نورونهای هرمی لایه ۳ در PFC میشود. (۴۴) استیل کولین همچنین ممکن است تحریک پذیری نورونهای PFC پشتی جانبی را به واسطه گیرنده M1 با بستن کانالهای Kv7 (KCNQ) تقویت میکند و حافظه کاری را از طریق گیرندههای نیکوتینی استیل کولین α۲β۴ حفظ میکند. (۴۵)
Monoaminergic Modulation
تنظیم و تعدیل مونوآمینرژیکی
Dopamine is a key modulator of lateral PFC circuits for attention and spatial working memory. Behaviorally salient stimuli elicit a burst of discharge in dopaminergic neurons, in part triggered by inputs from the superior colliculus. Activation of D1 receptors regulates the efficacy of recurrent connections in the dorsolateral PFC with a typical inverted-U-curve dose-response effect. Low-level D1 receptor activation increases excitability of PFC neurons involved in a task, while moderate D1 receptor activation improves spatial tuning by reducing the responses of neurons not involved in the current task, thus reducing noise. In contrast, excessive D1 receptor activation impairs working memory by promoting cAMP signaling in dorsolateral PFC neurons. The D2 receptors regulate the efficacy of the output of the PFC by reducing cAMP signaling. High tonic levels of extrasynaptic DA promote stability of mental representations primarily via D1 receptors, whereas phasic dopamine signals, primarily via D2 receptors, renders these circuits into a labile state so that working-memory representations can be flexibly updated to allow exploration of new behavioral strategies. (46,47)
دوپامین یک تعدیل کننده کلیدی مدارهای PFC جانبی برای توجه و حافظه کاری فضایی است. محرکهای رفتاری برجسته باعث فراخوانی تخلیه انفجاری در نورونهای دوپامینرژیک میشوند که بخشی از آن توسط ورودیهای کولیکولوس فوقانی ایجاد میشود. فعال شدن گیرندههای D1، کارایی اتصالات مکرر در PFC پشتی جانبی را با اثر متداول غلظت – پاسخ منحنی U معکوس تنظیم میکند. فعال شدن سطح پایین گیرنده D1 تحریک پذیری نورونهای PFC درگیر در یک تکلیف را افزایش میدهد، در حالی که فعال شدن متوسط گیرنده D1 با کاهش پاسخ نورونهایی که در تکلیف فعلی درگیر نیستند، تنظیم فضایی را بهبود میبخشد و در نتیجه نویز را کاهش میدهد. در مقابل، فعال شدن بیش از حد گیرنده D1 با ارتقای سیگنالدهی cAMP در نورونهای PFC پشتی، حافظه کاری را مختل میکند. گیرندههای D2 کارایی خروجی PFC را با کاهش سیگنالدهی cAMP تنظیم میکنند. سطوح تونیک بالای DA خارج سیناپسی، ثبات بازنماییهای ذهنی را عمدتاً از طریق گیرندههای D1 افزایش میدهد، در حالی که سیگنالهای دوپامین فازیک، عمدتاً از طریق گیرندههای D2، این مدارها را به حالت ناپایدار تبدیل میکند، به طوری که بازنماییهای حافظه کاری را میتوان به طور انعطافپذیر بهروز کرد تا امکان کاوش در استراتژیهای رفتاری جدید را فراهم کند. (۴۶، ۴۷)
Norepinephrine also strongly controls working memory by its effects on autoexcitatory circuits in layer 3 of the lateral PFC. Burst firing of LC neurons leads to a level of NE that activates α2A receptors and reduces Ca2+ and cAMP- activated currents in long-thin dendrites of layer 3 pyramidal cells of the lateral PFC, increasing the efficacy of autoexcitatory working-memory circuits. These actions may explain the beneficial effects of α۲ receptor agonists such as clonidine or guanfacine in attention deficit-hyperactivity disorder (ADHD). In contrast, high levels of NE resulting from high tonic firing of LC neurons during exploration or in response to stress activate al and β۱ receptor signaling in the lateral PFC reducing working memory performance. Activation of somatodendritic inhibitory α2A autoreceptors in LC neurons would prevent their excessive tonic activity and may thus constitute an additional mechanism for beneficial effects of clonidine or guanfacine in ADHD.
نوراپی نفرین همچنین با تأثیراتش بر مدارهای خود تحریکی در لایه ۳ PFC جانبی، حافظه کاری را به شدت کنترل میکند. شلیک انفجاری نورونهای LC منجر به سطحی از NE میشود که گیرندههای α2A را فعال میکند و جریانهای +Ca2 و فعالشده با cAMP را در دندریتهای بلند نازک سلولهای هرمی لایه ۳ PFC جانبی کاهش میدهد، و کارایی مدارهای خودتحریکی حافظه کاری را افزایش میدهد. این اقدامات ممکن است اثرات مفید آگونیستهای گیرنده α۲ مانند کلونیدین یا گوانفاسین را در اختلال نقص توجه-بیش فعالی (ADHD) توضیح دهد. در مقابل، سطوح بالای NE ناشی از شلیک تونیک بالای نورونهای LC در طول اکتشاف یا در پاسخ به استرس، سیگنالدهی گیرنده α۱ و β۱ را در PFC جانبی فعال میکند و عملکرد حافظه کاری را کاهش میدهد. فعال شدن گیرندههای مهاری α2A سوماتودندریتی در نورونهای LC از فعالیت تونیک بیش از حد آنها جلوگیری میکند و بنابراین ممکن است یک مکانیسم اضافی برای اثرات مفید کلونیدین یا گوانفاسین در ADHD باشد.
In summary, both DA and NE allow moment-by- moment changes in synaptic strength in the lateral PFC circuits and bring working-memory circuits either “on- line” or “off-line” based on the arousal state. (32, 48) During reduced arousal sleep or in the setting of fatigue, low levels of DA and NE would result in low activation of D1 and α2A receptors, impairing working memory. During alert waking, moderate levels of NE would engage high-affinity α2A receptors and strengthen network connections allowing stable mental representations, while moderate levels of DA acting via D1 receptors would sculpt these representations by weakening nonpreferred connections. In contrast, during excessive arousal or stress, high levels of NE or DA would impair recurrent excitation in the dorsolateral PFC, momentarily taking these circuits “off-line” and switching behavior to more habitual responses. In this setting, while high levels of NE or DA would weaken dorsolateral PFC top-down regulation, they would strengthen consolidation of the stressful experience through actions mediated by α۱, β, and D1 receptors in the amygdala, hippocampus, and sensory cortices. (32, 49)
به طور خلاصه، هم DA و هم NE تغییرات لحظه به لحظه را در قدرت سیناپسی در مدارهای PFC جانبی مجاز میکنند و مدارهای حافظه کاری را بر اساس حالت برانگیختگی «آنلاین» یا «آفلاین» به وجود میآورند. (۳۲، ۴۸) در طول خواب، برانگیختگی کاهش یافته یا در شرایط خستگی، سطوح پایین DA و NE منجر به کاهش فعالسازی گیرندههای D1 و α2A میشود و حافظه کاری را مختل میکند. در طول گوش به زنگی در بیداری، سطوح متوسط NE با گیرندههای α2A با میل ترکیبی بالا درگیر میشود و ارتباطات شبکه را تقویت میکند که امکان بازنمایی ذهنی پایدار را فراهم میکند، در حالی که سطوح متوسط DA که از طریق گیرندههای D1 عمل میکند، این بازنماییها را با تضعیف ارتباطات غیرمجاز ایجاد میکند. در مقابل، در هنگام برانگیختگی یا استرس بیش از حد، سطوح بالای NE یا DA بر تحریک مکرر در PFC پشتی جانبی اختلال ایجاد میکند و بهطور لحظهای این مدارها را «آفلاین» میکند و رفتار را به پاسخهای معمولی تغییر میدهد. در این شرایط، در حالی که سطوح بالای NE یا DA تنظیم از بالا به پایین PFC پشتی جانبی را تضعیف میکند، تثبیت تجربه استرسزا را از طریق اعمالی که توسط گیرندههای α۱، β و D1 در آمیگدال، هیپوکامپ و قشر حسی واسطه میشوند، تقویت میکنند. (۳۲، ۴۹)
MOTIVATION, COGNITIVE CONTROL, AND EMOTIONAL BEHAVIOR
انگیزه، کنترل شناختی و رفتار هیجانی
Motivation is the process by which incentives invigorate and guide behaviors toward goals. These goal-oriented and outcome-guided responses can eventually become habits and are performed automatically. Cognitive control is required for successful pursuing of a goal, especially when it is necessary to overcome distraction or strong habitual responses. When outcomes deviate from expectations, the actions change to control future behavior. Cognitive control allocates cognitive resources such as working memory for the successful pursuing of a goal, and is a fundamental mechanism involving different neocortical networks. Cognitive control requires cognitive effort, which depends on motivation driven by incentives.
انگیزه فرآیندی است که از طریق آن، محرک (مشوق)ها باعث تقویت و هدایت رفتارها به سمت اهداف میشوند. این پاسخهای هدفمحور و نتیجهمحور در نهایت میتوانند به عادت تبدیل شوند و بهطور خودکار انجام شوند. کنترل شناختی برای پیگیری موفقیت آمیز یک هدف مورد نیاز است، به ویژه زمانی که لازم است بر حواس پرتی یا پاسخهای عادتی قوی، غلبه کرد. هنگامی که نتایج از انتظارات منحرف میشود، اقدامات برای کنترل رفتار آینده تغییر میکنند. کنترل شناختی، منابع شناختی مانند حافظه کاری را برای پیگیری موفقیت آمیز یک هدف تخصیص میدهد و یک مکانیسم اساسی است که شبکههای نئوکورتیکال مختلف را در بر میگیرد. کنترل شناختی نیازمند تلاش شناختی است که به انگیزه ای بستگی دارد که توسط مشوقها هدایت میشود.
Assignation of value for decision-making, incentive- based learning, action selection, goal-oriented behavior, and cognitive control effort reflect the coordinated interaction among the orbitofrontal cortex, anterior cingulate cortex, midcingulate cortex, NAC, and ventral pallidum. Midbrain dopaminergic neurons have a major role in these processes. (12, 18, 30, 50-56)
تخصیص ارزش برای تصمیمگیری، یادگیری مبتنی بر مشوق، انتخاب کنش، رفتار هدفگرا، و تلاش کنترل شناختی، منعکس کننده تعامل هماهنگ بین قشر اوربیتوفرونتال، قشر سینگولیت قدامی، قشر سینگولیت میانی، NAC و پالیدوم شکمی است. نورونهای دوپامینرژیک مغز میانی نقش عمدهای در این فرآیندها دارند. (۱۲، ۱۸، ۳۰، ۵۰-۵۶)
Dopaminergic Neurons: Motivational Value and Salience Signals
نورونهای دوپامینرژیک: ارزش انگیزشی و سیگنالهای برجسته
Most midbrain dopaminergic neurons exhibit a burst of action potentials in response to a positive reward prediction error and reduce or silence their firing in response to a negative reward prediction error or aversive outcome (Figure 28.8). These motivational value-coding neurons project primarily to the shell of the NAC and other portions of the striatum and are involved in novelty seeking, evaluation, and value learning. They are activated by projections from the PFC relayed via the subthalamic nucleus (STN) and PPT/ LDT. Glutamatergic and cholinergic neurons of the PPT/ LTD are activated by behaviorally relevant stimuli. Neurons of the PPT/ LD, via axon collaterals, may simultaneously trigger state transitions in midbrain dopaminergic and thalamic systems, promoting action initiation by DA effects in the striatum and facilitating high-frequency oscillations and coherence between cortical regions via the thalamus. (10)
اکثر نورونهای دوپامینرژیک مغز میانی در پاسخ به یک خطای پیشبینی پاداش مثبت، انفجاری از پتانسیلهای عمل را از خود نشان میدهند و در پاسخ به یک خطای پیشبینی پاداش منفی یا نتیجه آزاردهنده، شلیک خود را کاهش میدهند یا خاموش میکنند (شکل ۲۸.۸). این نورونهای کدگذاری ارزش انگیزشی اساساً به پوسته NAC و سایر بخشهای استریاتوم میروند و در جستجوی تازگی، ارزیابی و یادگیری ارزش نقش دارند. آنها توسط پروجکشنهای PFC که از طریق هسته ساب تالاموس (STN) و PPT/LDT رله میشوند، فعال میشوند. نورونهای گلوتاماترژیک و کولینرژیک PPT/LTD [چرا LTD 🤔] توسط محرکهای مربوط به رفتار، فعال میشوند. نورونهای PPT/LD [چرا LD 🤔]، از طریق شاخههای جانبی آکسون، ممکن است باعث انتقال حالت در سیستمهای تالاموسی و دوپامینرژیکی مغز میانی شوند و به طور همزمان، شروع عمل توسط اثرات DA در جسم مخطط و تسهیل نوسانات با فرکانس بالا و انسجام بین نواحی قشر مغز از طریق تالاموس را تقویت میکنند. (۱۰)
Pauses in the activity of motivation value coding midbrain dopaminergic neurons in response to a negative reward prediction error or aversive signals are triggered by neurons of the lateral habenula (LHb). These neurons are activated in response to averse outcomes or punishment and inhibit the motivational value-coding midbrain DA neurons indirectly, via a relay on GABAergic neurons in the rostromedial tegmental nucleus. The dopaminergic signal to the striatum is fundamental for reward-based action learning and selection. The burst or phasic firing of midbrain DA neurons triggers a rapid transient peak in DA levels that overwhelm reuptake by the dopamine transporter, resulting in spillover and activation of postsynaptic D1 and D2 receptors in the striatum. (57, 58) In response to a reward, DA activates via D1 receptors a subpopulation striatal GABAergic projection neurons of the so-called direct pathway, promoting selection and initiation of the rewarding action. At the same time activation of D2 receptors in a second population of striatal output neurons of the so-called indirect pathway would prevent the interference with the selected action. In contrast, adverse outcomes elicit silencing of midbrain DA neurons due to the effects of the LHb resulting in fall of DA levels in the striatum. This results in interruption of the D2 receptor- mediated inhibition of the indirect pathway leading to avoidance of the action that led to that bad outcome. These pathways are further discussed in chapter 34. A second subset of midbrain dopaminergic neurons increase their firing in response to both positive or negative reward prediction errors and thus signal the motivational salience of stimuli. These neurons receive direct excitatory input from the PFC via the STN and from the LHb and project to the PFC, midcingulate cortex, and striatum. These neurons are involved in orienting, cognition, and general motivation. (30)
فعالیت ارزش انگیزشی، توسط نورونهای دوپامینرژیک مغز میانی کدگذاری میشود و وقفه در این فعالیت در پاسخ به یک خطای پیشبینی پاداش منفی یا سیگنالهای آزاردهنده، توسط نورونهای هابنولا جانبی (LHb) ایجاد میشود. این نورونها در پاسخ به پیامدهای ناپسند یا تنبیه فعال میشوند و بهطور غیرمستقیم، از طریق رلهای روی نورونهای GABAergic در هسته تگمنتال روسترومدیال، نورونهای DA مغز میانی را که ارزشگذاری میکنند، مهار میکنند. سیگنال دوپامینرژیک به جسم مخطط برای یادگیری و انتخاب کُنش مبتنی بر پاداش، اساسی است. انفجار یا شلیک فازیک نورونهای DA مغز میانی باعث یک بیشینه سریع گذرا در سطوح DA میشود که بازجذب توسط ناقل دوپامین را تحت تأثیر قرار میدهد و منجر به سرایت و فعال شدن گیرندههای D1 و D2 پسسیناپسی در جسم مخطط میشود. (۵۷، ۵۸) در پاسخ به یک پاداش، DA از طریق گیرندههای D1، یک زیرجمعیت نورونهای پروجکشنی GABAergic مخطط را فعال میکند که به اصطلاح مسیر مستقیم نامیده میشود و باعث انتخاب و شروع عمل پاداش میشود. در عین حال فعال شدن گیرندههای D2 در جمعیت دوم نورونهای خروجی جسم مخطط مسیر به اصطلاح غیرمستقیم از تداخل با عمل انتخاب شده جلوگیری میکند. در مقابل، پیامدهای نامطلوب باعث خاموش شدن نورونهای DA مغز میانی به دلیل اثرات LHb میشود که منجر به کاهش سطح DA در جسم مخطط میشود. این منجر به وقفه در مهار واسطه گیرنده D2 از مسیر غیرمستقیم میشود که منجر به اجتناب از عملی میشود که منجر به آن نتیجه بد میشود. این مسیرها بیشتر در فصل ۳۴ مورد بحث قرار میگیرند. زیرمجموعه دوم از نورونهای دوپامینرژیک مغز میانی، شلیک خود را در پاسخ به خطاهای پیشبینی پاداش مثبت یا منفی افزایش میدهند و بنابراین برجستگی انگیزشی محرکها را نشان میدهند. این نورونها ورودی تحریکی مستقیم را از PFC از طریق STN و از LHb دریافت میکنند و به PFC، قشر سینگولیت میانی و استریاتوم میرسند. این نورونها در جهت گیری، شناخت و انگیزه عمومی نقش دارند. (۳۰)
Dopamine, Nucleus Accumbens, and Reward-Based Action Selection
دوپامین، هسته اکومبنس، و انتخاب کُنش مبتنی بر پاداش
A main target of dopaminergic inputs from the VTA is the ventral striatum. The ventral striatum, particularly the NAC, provides an interface between motivation and action and is a critical component of the decision-making process for action selection, motivation, and effort. The NAC processes both appetitive and aversive incentives and has a central role in incentive-based learning and development of the goal-directed behaviors. (53, 54, 55, 59) The NAC may be primarily involved in an evaluation step during learning of motivated behavior, modulation of ongoing behavior, and willingness to expend effort in order to obtain reward. (51) The NAC receives inputs from the ventromedial PFC and projects to the ventral pallidum and substantia nigra pars reticulata, which in turn sends projections to the STN, superior colliculus, PPT, and the ventral anterior and dorsomedial nuclei of the thalamus targeting the PFC. (54, 56) The NAc has two major subdivisions, core and shell, which have different connections and putative functions (Figure 28.9). Core-based circuits function in action selection and mediate conditioned emotional responses, spatial learning, and impulsive choice. The shell provides an interface between the basal ganglia, the amygdala, and other limbic areas. Shell- based circuits participate in encoding the reward value and reinforcing effects of rewards. (54, 55)
هدف اصلی ورودیهای دوپامینرژیک از VTA، استریاتوم شکمی است. استریاتوم شکمی، به ویژه NAC، رابطی بین انگیزه و عمل فراهم میکند و جزء حیاتی فرآیند تصمیمگیری برای انتخاب کُنش، انگیزه و تلاش است. NAC هم انگیزههای ترغیب کننده و هم انگیزههای نفرت برانگیز را پردازش میکند و نقش مرکزی در یادگیری مبتنی بر مشوق و توسعه رفتارهای هدفمند دارد. (۵۳، ۵۴، ۵۵، ۵۹) NAC ممکن است در درجه اول در یک مرحله ارزیابی در طول یادگیری رفتار با انگیزه، تعدیل رفتار مداوم، و تمایل به صرف تلاش برای به دست آوردن پاداش نقش داشته باشد. (۵۱) NAC ورودیهایی را از PFC شکمی دریافت میکند و به پالیدوم شکمی و بخش مشبک ماده سیاه پروجکت میدهد، که به نوبه خود پروجکشنها را به STN، کولیکولاس فوقانی، PPT، و هستههای شکمی – قدامی و پشتی – میانی تالاموس که PFC را هدف قرار میدهد ارسال میکند. (۵۴، ۵۶) NAc دارای دو زیرمجموعه اصلی است، هسته (core) و پوسته (shell)، که ارتباطات و عملکردهای فرضی متفاوتی دارند (شکل ۲۸.۹). مدارهای مبتنی بر هسته در انتخاب کُنش نقش دارند و سبب پاسخهای هیجانی شرطی، یادگیری فضایی و انتخاب تکانشی میشوند. پوسته یک رابط بین عقدههای قاعدهای، آمیگدال و سایر نواحی لیمبیک ایجاد میکند. مدارهای مبتنی بر پوسته در رمزگذاری ارزش پاداش و تقویت اثرات پاداشها شرکت میکنند. (۵۴، ۵۵)
FIGURE 28.8 Firing patterns of dopaminergic neurons.
Most midbrain dopaminergic neurons produce a burst of action potentials in response to a positive reward prediction error and reduce or silence their firing in response to a negative reward prediction error or aversive outcome. They are activated by projections from the prefrontal cortex relayed via the subthalamic nucleus (STN) or pedunculopontine/laterodorsal nuclei (PPT/LDT). Pauses in the activity of motivation value-coding midbrain dopaminergic neurons in response to a negative reward prediction error or aversive signals are triggered by the lateral habenula, indirectly via a relay on GABAergic neurons in the rostromedial tegmental nucleus (RMTg). A second subset of midbrain dopaminergic neurons increase their firing in response to both positive or negative reward prediction errors and thus signal the motivational salience. These neurons receive excitatory inputs both from the PFC via the STN and directly from the lateral habenula.
شکل ۲۸.۸ الگوهای شلیک نورونهای دوپامینرژیک.
اکثر نورونهای دوپامینرژیک مغز میانی در پاسخ به یک خطای پیشبینی پاداش مثبت، انفجاری از پتانسیلهای عمل را تولید میکنند و در پاسخ به یک خطای پیشبینی پاداش منفی یا پیامد نفرت برانگیز، شلیک خود را کاهش میدهند یا خاموش میکنند. آنها توسط پروجکشنهای قشر پرهفرونتال فعال میشوند که از طریق هسته ساب تالاموس (STN) یا هستههای پدانکولوپونتین/جانبی – پشتی (PPT/LDT) بازپخش میشوند. وقفه در فعالیت نورونهای دوپامینرژیک مغز میانی کدگذاری ارزش انگیزه در پاسخ به یک خطای پیشبینی پاداش منفی یا سیگنالهای نفرت برانگیز، توسط هابنولا جانبی، به طور غیرمستقیم از طریق یک رله روی نورونهای GABAergic در هسته تگمنتال روسترومدیال (RMTg) ایجاد میشود. دومین زیرمجموعه از نورونهای دوپامینرژیک مغز میانی در پاسخ به خطاهای پیشبینی پاداش مثبت یا منفی، شلیک خود را افزایش میدهند و در نتیجه برجستگی انگیزشی را نشان میدهند. این نورونها ورودیهای تحریکی را هم از PFC از طریق STN و هم مستقیماً از هابنولا جانبی دریافت میکنند.
Dopamine inputs from the VTA to the NAC shell are critical for Pavlovian learning based on reward-prediction error signals. In addition to the “instructive” signals on striatal projection neurons, DA regulates the opposite influences of the PFC and hippocampus on reward processing in the NAc. (67) Tonically released DA, acting via D2 receptors, reduces the inhibitory effect of PFC inputs to the NAC; phasic DA transients acting via D1 receptors potentiate hip- pocampal activity, thus maintaining behaviors that lead to reward. Dopaminergic inputs from the dorsal tier of the SNC to the head of the caudate nucleus, which interacts with the PFC, has a major role in goal-directed learning of actions guided by their outcome. Eventually, rewarding actions become habits and are performed automatically. Habit learning involves the dorsolateral striatum, particularly the posterior putamen, which receive dopaminergic inputs from the ventral tier of the SNc and interacts with the sensorimotor cortex.
ورودیهای دوپامین از VTA به NAC shell برای یادگیری پاولویی بر اساس سیگنالهای خطای پیشبینی پاداش حیاتی هستند. علاوه بر سیگنالهای «آموزنده» روی نورونهای پروجکشن جسم مخطط، DA تأثیرات مخالف PFC و هیپوکامپ را بر پردازش پاداش در NAc تنظیم میکند. (۶۷) DA آزاد شده به صورت تونیک، که از طریق گیرندههای D2 عمل میکند، اثر مهاری ورودیهای PFC را به NAC کاهش میدهد. حالتهای گذرای فازیک DA که از طریق گیرندههای D1 عمل میکنند، فعالیت هیپوکمپ را تقویت میکنند، بنابراین رفتارهایی را حفظ میکنند که منجر به پاداش میشوند. ورودیهای دوپامینرژیک از لایه پشتی SNC تا سر هسته کودیت، که با PFC در تعامل است، نقش عمدهای در یادگیری هدفمند اقداماتی دارد که توسط نتیجه آنها هدایت میشود. در نهایت، اعمال پاداش تبدیل به عادت میشوند و به طور خودکار انجام میشوند. یادگیری عادت شامل استریاتوم پشتی جانبی، به ویژه پوتامن خلفی است که ورودیهای دوپامینرژیک را از لایه شکمی SNc دریافت میکند و با قشر حسی – حرکتی تعامل دارد.
There is a reciprocal GABAergic output from the striatum to the midbrain dopaminergic neurons. This reciprocal interaction varies among the different components of the striatum and provides for a “spiraling” flow of information between these components. (12) The NAc, particularly its shell region, projects to widespread territory that includes the VTA and dorsal tier of the SNc; the caudate projects to both the dorsal and ventral tiers of the SNC; and the putamen provides limited input to ventral tier of the SNc. (12) This pattern of reciprocal striato-midbrain-striatal connections provides a mechanism for information flow from limbic (NAc) to cognitive (caudate) to motor (putamen) components of the basal ganglia circuits12 (Figure 28.10).
یک خروجی متقابل GABAergic از جسم مخطط به نورونهای دوپامینرژیک مغز میانی وجود دارد. این تعامل متقابل در بین اجزای مختلف جسم مخطط متفاوت است و یک جریان «فزاینده» اطلاعات بین این اجزا را فراهم میکند. (۱۲) NAc، به ویژه ناحیه shell آن، در قلمرو گسترده ای که شامل VTA و لایه پشتی SNc است، پروجکت میکند. پروجکشنهای کودیت به هر دو لایه پشتی و شکمی SNC؛ و پوتامن ورودی محدودی به لایه شکمی SNc میدهد. (۱۲) این الگوی ارتباطات متقابل جسم مخطط-مغز میانی- جسم مخطط مکانیزمی را برای جریان اطلاعات از اجزای لیمبیک (NAc) به اجزای شناختی (کودیت) تا اجزای حرکتی (پوتامن) مدارهای عقدههای قاعده ای فراهم میکند (شکل ۲۸.۱۰).
FIGURE 28.9 Nucleus accumbens.
The nucleus accumbens (NAC) has a central role in incentive-based learning and development of the appropriate goal-directed behaviors. The NAc receives excitatory inputs from the caudal ventromedial prefrontal cortex and thalamus. The NAc has two major subdivisions, core and shell, which have different connections and putative functions. The NAC core shares features with other components of the striatum. The shell provides an interface between the basal ganglia, the amygdala, and other limbic areas. The outputs of the NAc target the GABAergic neurons of the ventral pallidum and substantia nigra pars reticulata, which in turn project to the STN, superior colliculus, pedunculopontine nucleus (PPN/PPT), and the ventral anterior and dorsomedial nuclei of the thalamus. These thalamic nuclei send projections back to the orbital and medial prefrontal cortex, including the orbitofrontal and anterior and midcingulate cortex; thereby closing the so-called limbic circuit of the basal ganglia. Cd, caudate; GPe, globus pallidus pars externa; Pt, putamen.
شکل ۲۸.۹ هسته اکومبنس. هسته اکومبنس (NAC) نقش محوری در یادگیری مبتنی بر انگیزه و توسعه رفتارهای هدفمند مناسب دارد. NAc ورودیهای تحریکی را از قشر جلوی پیشانی شکمیدمیو تالاموس دریافت میکند. NAc دارای دو زیرمجموعه اصلی هسته و پوسته است که دارای ارتباطات و عملکردهای فرضی متفاوتی هستند. هسته NAC با سایر اجزای جسم مخطط ویژگیهای مشترک دارد. پوسته یک رابط بین عقدههای قاعدهای، آمیگدال و سایر نواحی لیمبیک ایجاد میکند. خروجیهای NAc نورونهای GABAergic پالیدوم شکمی و بخش مشبک ماده سیاه را هدف قرار میدهند که به نوبه خود به STN، کولیکولوس فوقانی، هسته پدانکولوپونتین (PPN/PPT) و هستههای شکمی – قدامی و پشتی – داخلی تالاموس میرسند. این هستههای تالاموس، پروجکشنهایی را به قشر پرهفرونتال اوربیتال و میانی، از جمله قشر اوربیتوفرونتال و قشر سینگولیت قدامی و میانی میفرستند. در نتیجه به اصطلاح مدار لیمبیک عقدههای قاعدهای بسته میشود. Cd, کودیت; GPe, گلوبوس پالیدوس خارجی ; Pt, پوتامن.
Dopamine Signals and Allocation of Cognitive Effort
سیگنالهای دوپامین و تخصیص تلاش شناختی
Cognitive effort is the allocation of cognitive resources, such as working memory, to the pursuit of a goal. (51) This is a motivated process driven by the behavioral relevance (affective valence) of incentives encoded by DA neurons o the VTA. Dopaminergic inputs to the NAC promote behavioral activation, exertion of effort, approach behavior, and sustained engagement in tasks. (50) In human fMRI studies, activity of the ventral striatum relates to the reward expected from the exertion of effort, (62) whereas its inactivation occurs during actions that may lead to failure. (63) The transient DA bursts and pauses of VTA neurons tracking the presence or value of a given reward can influence risky decision- making. (64) Tasks demanding cognitive control involve a conflict between the likelihood of success in obtaining a reward and the subjective effort cost required to obtain it. Phasic DA release encodes a “reward-minus effort” signal that promotes the allocation of effort by the anterior midcingulate cortex (MCC) and ventral striatum. The anterior MCC monitors action-outcome associations to determine benefits and costs and allocate cognitive effort, and then recruits the lateral PFC to implement control. (65) Electrical stimulation of the anterior MCC evoked the experience of the “will to perseverate” in response to a forthcoming challenge. The anterior MCC may monitor the increased costs and incremental progress of the selected action and convey the balance between these variables to the midbrain dopaminergic neurons; the dopaminergic signal is then sent to both the lateral PFC and ventral striatum. In the lateral PFC, the increase in DA tone stabilizes the activity in recurrent working-memory networks representing the task goals. In the ventral striatum, DA release first selects sequences of goal-directed behavior and, as the goal is reached, ramping DA tone invigorates gating of action.
تلاش شناختی تخصیص منابع شناختی، مانند حافظه کاری، برای دستیابی به یک هدف است. (۵۱) این یک فرآیند انگیزشی است که توسط ارتباط رفتاری (بار عاطفی) مشوقهای کدگذاری شده توسط نورونهای DA یا VTA هدایت میشود. ورودیهای دوپامینرژیک به NAC باعث فعالسازی رفتاری، تلاش، رویکرد رفتاری و مشارکت پایدار در وظایف میشود. (۵۰) در مطالعات fMRI انسانی، فعالیت جسم مخطط شکمی به پاداش مورد انتظار از تلاشها مربوط میشود، (۶۲) در حالی که غیرفعال شدن آن در طول اقداماتی که ممکن است منجر به شکست شود، رخ میدهد. (۶۳) انفجارهای گذرای DA و وقفه نورونهای VTA که حضور یا ارزش یک پاداش معین را ردیابی میکنند، میتواند بر تصمیم گیری پرخطر تأثیر بگذارد. (۶۴) وظایفی که نیاز به کنترل شناختی دارند، شامل تضاد بین احتمال موفقیت در به دست آوردن پاداش و هزینه تلاش ذهنی مورد نیاز برای به دست آوردن آن است. رهاسازی فازیک DA یک سیگنال «تلاش منهای پاداش» را رمزگذاری میکند که تخصیص تلاش را توسط قشر میانیسینگولیت (MCC) قدامی و جسم مخطط شکمیترویج میکند. MCC قدامی، ارتباطهای عمل – نتیجه را برای تعیین مزایا و هزینهها و تخصیص تلاشهای شناختی نظارت میکند و سپس PFC جانبی را برای اجرای کنترل بهکار میگیرد. (۶۵) تحریک الکتریکی MCC قدامیتجربه “اراده برای استقامت” را در پاسخ به یک چالش پیش رو برانگیخت. MCC قدامیممکن است هزینههای افزایشیافته و پیشرفت فزاینده عمل انتخابشده را کنترل کند و تعادل بین این متغیرها را به نورونهای دوپامینرژیک مغز میانی منتقل کند. سپس سیگنال دوپامینرژیک به هر دو PFC جانبی و مخطط شکمیارسال میشود. در PFC جانبی، افزایش تون DA باعث تثبیت فعالیت در شبکههای حافظه کاری مکرر میشود که اهداف وظیفه را نشان میدهند. در جسم مخطط شکمی، انتشار DA ابتدا توالیهایی از رفتار هدفدار را انتخاب میکند و با رسیدن به هدف، افزایش لحن DA باعث تقویت دروازههای عمل میشود.
FIGURE 28.10 Dopamine signals to the striatum.
Dopamine transients in the nucleus accumbens (NAC) shell are critical for Pavlovian learning based on reward-prediction error signals. Associative learning leads to goal-oriented behavior via dopaminergic influence from the dorsal tier of the substantia nigra pars compacta on the caudate nucleus (SNC). Eventually, rewarding actions become habits primarily via the posterior putamen, which receives dopaminergic inputs from the ventral tier of the SNC. There is a reciprocal GABAergic output from the striatum to the midbrain dopaminergic neurons. This reciprocal interaction varies among the different components of the striatum and provides for a “spiraling” flow of information between these components.
شکل ۲۸.۱۰ سیگنالهای دوپامین به جسم مخطط. گذراهای دوپامین در پوسته هسته اکومبنس (NAC) برای یادگیری پاولویی بر اساس سیگنالهای خطای پیشبینی پاداش حیاتی هستند. یادگیری ارتباطی از طریق تأثیر دوپامینرژیک از سطح پشتی بخش فشرده جسم سیاه بر روی هسته دمی(SNC) منجر به رفتار هدف گرا میشود. در نهایت، اقدامات پاداش دهنده عمدتاً از طریق پوتامن خلفی، که ورودیهای دوپامینرژیک را از لایه شکمیSNC دریافت میکند، به عادت تبدیل میشود. یک خروجی متقابل GABAergic از جسم مخطط به نورونهای دوپامینرژیک مغز میانی وجود دارد. این تعامل متقابل در بین اجزای مختلف جسم مخطط متفاوت است و یک جریان “مارپیچی” اطلاعات بین این اجزا را فراهم میکند.
Anterior Midcingulate Cortex, Lateral Habenula, and Outcome Monitoring
قشر سینگولیت میانی قدامی، هابنولا جانبی و پایش نتیجه
The monitoring of the outcome of a choice is critical for behavioral adjustments. Both the anterior MCC and the LHb monitor negative outcomes (67) (Figure 28.11). The anterior MCC is activated when subjects receive negative feedback following inappropriate behaviors. In response to aversive outcome, the anterior MCC sends excitatory inputs to the LHb; the LHb elicits disynaptic inhibition of VTA/ SNC dopaminergic neurons that encode motivational value and an excitatory projection of VTA neurons that encode stimulus valence. This LHb and anterior MCC can thus communicate with each other and cooperate to monitor negative outcome. Whereas the LHb quickly detects the negative outcome of an ongoing action, the anterior MCC may store information about negative past experiences to guide the appropriate behavioral adjustment during the next choice. (67)
نظارت بر نتیجه یک انتخاب برای تنظیمات رفتاری، حیاتی است. هر دو MCC قدامیو LHb بر نتایج منفی نظارت میکنند (۶۷) (شکل ۲۸.۱۱). MCC قدامیزمانی فعال میشود که افراد به دنبال رفتارهای نامناسب بازخورد منفی دریافت کنند. در پاسخ به نتیجه بد، MCC قدامیورودیهای تحریکی را به LHb میفرستد. LHb باعث مهار دیسیناپسی نورونهای دوپامینرژیک VTA/SNC میشود که ارزش انگیزشی را رمزگذاری میکنند و یک طرح تحریکی از نورونهای VTA که ظرفیت محرک را رمزگذاری میکنند. بنابراین این LHb و MCC قدامیمیتوانند با یکدیگر ارتباط برقرار کنند و برای نظارت بر پیامد منفی همکاری کنند. در حالی که LHb به سرعت نتیجه منفی یک عمل در حال انجام را تشخیص میدهد، MCC قدامیممکن است اطلاعات مربوط به تجربیات منفی گذشته را برای هدایت تنظیم رفتاری مناسب در انتخاب بعدی ذخیره کند. (۶۷)
Interactions Between Serotonin and Dopamine Signals
تعامل بین سیگنالهای سروتونین و دوپامین
The activity of different subsets of serotonergic neurons of the DR regulates adaptive responses to environmental stress and rewarding or aversive stimuli. These neurons may be robustly engaged by stressful circumstances or experiences that sensitize responses to stress. Similarly to VTA neurons, serotonergic neurons of the DR may respond to the reward value or salience of stimuli. Neurons in the ventromedial DR projecting to the orbitofrontal cortex are activated by reward and inhibited by punishment and thus encode stimulus value. In contrast, neurons in the dorsolateral portion of the DR projecting to the basolateral amygdala are activated by both rewards and punishments and thus encode stimulus salience. (15)
فعالیت زیرمجموعههای مختلف نورونهای سروتونرژیک DR پاسخهای انطباقی به استرس محیطی و محرکهای پاداشدهنده یا آزاردهنده را تنظیم میکند. این نورونها ممکن است شدیداً توسط شرایط استرسزا یا تجربیاتی که پاسخها به استرس را حساس میکنند، درگیر شوند. مشابه نورونهای VTA، نورونهای سروتونرژیک DR ممکن است به ارزش پاداش یا برجسته بودن محرکها پاسخ دهند. نورونهای موجود در DR شکمی که به قشر اوربیتوفرونتال پروجکت میکنند، با پاداش فعال میشوند و با تنبیه مهار میشوند و بنابراین ارزش محرک را رمزگذاری میکنند. در مقابل، نورونهای قسمت پشتی جانبی DR که به آمیگدال قاعدهای جانبی پروجکت میکنند، هم توسط پاداشها و هم با مجازاتها فعال میشوند و بنابراین برجستگی محرک را رمزگذاری میکنند. (۱۵)
The DR receives excitatory inputs from the PFC and LHb, both of which target serotonergic as well as local GABAergic neurons. The net effect of these inputs may thus be either excitatory or mediate feed-forward inhibition of serotonergic projection cells. Serotonergic DR and dopaminergic VTA neurons have complementary roles in response to reward and punishment. Dopaminergic VTA neurons projecting to the striatum receive dense excitatory projections from the DR; these projections are mainly glutamatergic, but also serotonergic. Activation of VTA neurons by these projections drives reward-type responses via D1 receptors in the striatum. Reciprocally, inhibitory GABAergic projections from the VTA and striatum regulate activity of serotonergic DR neurons, forming a feedback loop that intertwines DA and 5-HT systems in the reward circuitry. Serotonin may also mediate impulse control while anticipating a future reward. Serotonin may also control behavioral inhibition in an aversive context such as punishment, monetary loss, or omitted reward. Pharmacological manipulations of serotonergic neurotransmission in humans also provide evidence for an involvement of 5-HT in punishment processing. (51)
DR ورودیهای تحریکی را از PFC و LHb دریافت میکند، که هر دو نورونهای سروتونرژیک و همچنین نورونهای GABAergic محلی را هدف قرار میدهند. بنابراین، اثر خالص این ورودیها ممکن است تحریککننده یا واسطه مهار پیشخورنده سلولهای پیشبینی سروتونرژیک باشد. DR سروتونرژیک و نورونهای دوپامینرژیک VTA نقش مکمل در پاسخ به پاداش و تنبیه دارند. نورونهای دوپامینرژیک VTA که به جسم مخطط میتابند، برآمدگیهای تحریکی متراکم را از DR دریافت میکنند. این برجستگیها عمدتاً گلوتاماترژیک هستند، بلکه سروتونرژیک نیز هستند. فعالسازی نورونهای VTA توسط این برجستگیها، پاسخهای نوع پاداش را از طریق گیرندههای D1 در جسم مخطط هدایت میکند. متقابلاً، پیشبینیهای مهارکننده GABAergic از VTA و جسم مخطط، فعالیت نورونهای سروتونرژیک DR را تنظیم میکنند و یک حلقه بازخورد را تشکیل میدهند که سیستمهای DA و ۵-HT را در مدار پاداش در هم میپیچد. سروتونین همچنین ممکن است کنترل تکانه را در حالی که پاداش آینده را پیش بینی میکند، واسطه کند. سروتونین همچنین ممکن است مهار رفتاری را در یک زمینه بد مانند تنبیه، ضرر مالی یا پاداش حذف شده کنترل کند. دستکاریهای دارویی انتقال عصبی سروتونرژیک در انسان نیز شواهدی برای دخالت ۵-HT در پردازش تنبیه فراهم میکند. (۵۱)
FIGURE 28.11 Pathways for cognitive effort, outcome monitoring, and dopamine-serotonin interactions. Dopaminergic inputs to the nucleus accumbens have a major role in behavioral activation, the anterior midcingulate cortex monitors action-outcome associations to determine benefits and costs and allocate cognitive effort. Both the midcingulate cortex and lateral habenula monitor negative outcomes. The lateral habenula elicits disynaptic inhibition silencing of midbrain dopaminergic neurons that encode the motivational value of stimuli via the rostromedial tegmental nucleus, while sending excitatory projections to dopaminergic neurons that encode motivational salience. These neurons, in turn, project to the midcingulate cortex. The activity of different subsets of serotonergic neurons of the dorsal raphe regulates adaptive responses to environmental stress and rewarding or aversive stimuli. The dorsal raphe receives inputs from the prefrontal cortex and lateral habenula as well disynaptic inhibition from the lateral habenula via the rostromedial tegmental nucleus. Dopaminergic neurons projecting to the striatum receive dense excitatory projections from the dorsal raphe. Reciprocally, inhibitory GABAergic projections from the VTA and striatum regulate activity of serotonergic dorsal raphe neurons (not shown).
شکل ۲۸.۱۱ مسیرهای تلاش شناختی، پایش نتیجه، و تعامل دوپامین-سروتونین. ورودیهای دوپامینرژیک به هسته اکومبنس نقش عمدهای در فعالسازی رفتاری دارند، قشر میانسینگوله قدامی، ارتباطهای عمل-نتیجه را برای تعیین مزایا و هزینهها و تخصیص تلاشهای شناختی نظارت میکند. هم قشر میانی و همهابنولا جانبی بر نتایج منفی نظارت میکنند.هابنولا جانبی باعث خاموشی مهار دیسیناپسی نورونهای دوپامینرژیک مغز میانی میشود که ارزش انگیزشی محرکها را از طریق هسته تگمنتال روسترومدیال رمزگذاری میکنند، در حالی که پیشبینیهای تحریککننده را به نورونهای دوپامینرژیک ارسال میکنند که برجستگی انگیزشی را رمزگذاری میکنند. این نورونها نیز به نوبه خود به قشر میانی تابیده میشوند. فعالیت زیر مجموعههای مختلف نورونهای سروتونرژیک رافه پشتی، پاسخهای انطباقی به استرس محیطی و محرکهای پاداشدهنده یا بد را تنظیم میکند. رافه پشتی ورودیهایی از قشر جلوی پیشانی وهابنولا جانبی و همچنین مهار دیسیناپسی ازهابنولا جانبی از طریق هسته تگمنتال روسترومدیال دریافت میکند. نورونهای دوپامینرژیک که به جسم مخطط میتابند، برآمدگیهای تحریکی متراکمیرا از رافه پشتی دریافت میکنند. متقابلاً، برآمدگیهای مهاری GABAergic از VTA و جسم مخطط فعالیت نورونهای رافه پشتی سروتونرژیک را تنظیم میکنند (نشان داده نشده است).
INVOLVEMENT OF NEUROMODULATORY
SYSTEMS IN NEURODEGENERATIVE DISORDERS
درگیر شدن سیستمهای تعدیلکننده عصبی در اختلالات زوال عصبی
The cognitive functions of the dorsolateral PFC decline with advancing age. (32) Studies in aging monkeys show large reductions of synapses in layer 3 with loss of synapses on long-thin dendrites of pyramidal cells that are critical for working memory. These findings may in part reflect excessive Ca2+ and CAMP signaling associated with decreased expression of α۲, receptors. Dysregulation of neuromodulation in lateral PFC may also explain why stress and head trauma may accelerate age-related cognitive deficits.
عملکردهای شناختی PFC پشتی جانبی با افزایش سن کاهش مییابد. (۳۲) مطالعات روی میمونهای پیر نشان میدهد که کاهش زیادی در رابطه با سیناپسها در لایه ۳ همراه با از دست دادن سیناپسها روی دندریتهای نازک دراز سلولهای هرمی که برای حافظه کاری، حیاتی هستند. این یافتهها ممکن است تا حدی منعکس کننده سیگنالینگ بیش از حد +Ca2 و cAMP مرتبط با کاهش بیان گیرندههای α۲ باشد. اختلال در تنظیم عصبی در PFC جانبی ممکن است توضیح دهد که چرا استرس و ضربه به سر ممکن است نقایص شناختی مرتبط با سن را تسریع کند.
Neuromodulatory systems are particularly vulnerable to proteinopathies such as Alzheimer disease (AD) and Parkinson disease (PD). The vulnerability of cholinergic and monoaminergic neurons may in part be due to their intrinsic firing properties, long and highly arborized axonal projections that make them vulnerable to impaired axonal transports and thus to dying-back processes. (68) The involvement of cholinergic neurons in AD and dopaminergic neurons in PD are discussed in separate chapters of this book.
سیستمهای عصبی تعدیل کننده به ویژه در برابر پروتئینوپاتیهایی مانند بیماری آلزایمر (AD) و بیماری پارکینسون (PD) آسیب پذیر هستند. آسیبپذیری نورونهای کولینرژیک و مونوآمینرژیک ممکن است تا حدی به دلیل ویژگیهای شلیک ذاتی، پروجکشنهای آکسونی طولانی و ساختار گسترده درختمانند آنها باشد که آنها را در برابر اختلالات انتقال آکسونی و در نتیجه در برابر فرآیندهای برگشتی آسیبپذیر میکند. (۶۸) دخالت نورونهای کولینرژیک در AD و نورونهای دوپامینرژیک در PD در فصلهای جداگانه این کتاب مورد بحث قرار گرفته است.
Whereas loss of basal forebrain cholinergic neurons is considered a primary mechanism for impaired attention and episodic memory in AD (69) and loss of SNC in the motor manifestations of PD, there is evidence that loss of LC noradrenergic neurons may precede that of cholinergic and dopaminergic neurons in these disorders and may contribute to behavioral manifestations such as impaired attention, anxiety, depression, and sleep disruption. (70) Postmortem studies show that both tau and α-synuclein neuropathology appears in the LC at very early disease stages, preceding involvement of the transentorhinal cortex in AD (71) and that of midbrain dopaminergic neurons in PD. (72) In AD, hyperphosphorylated tau accumulation in the LC occurs many decades before neuronal loss; similarly, α-synuclein accumulation in LC noradrenergic neurons occurs at Braak stage 2 in PD, preceding involvement of dopaminergic neurons of the SNC; but there is no LC cell loss until late disease stages. In both AD and PD, there is early loss of dendrites, proximal axons, and noradrenergic axon terminals in LC target areas, including the hippocampus and PFC, consistent with a dying-back phenomenon. At early stages of disease, accumulation of hyperphosphorylated tau or α-synuclein in LC neurons, combined with other cell stressors such as oxidative stress or neuroinflammation, may lead to abnormal hyperactivity of these neurons, which has been linked to anxiety, depression, and sleep disturbances. (70, 73)
در حالی که از دست دادن نورونهای کولینرژیک قاعده مغز پیشین به عنوان یک مکانیسم اولیه برای اختلال توجه و حافظه اپیزودیک در AD (69) و از دست دادن SNC در تظاهرات حرکتی PD در نظر گرفته میشود، شواهدی وجود دارد که از دست دادن نورونهای نورآدرنرژیک LC ممکن است قبل از نورونهای کولینرژیک و دوپامینرژیک در این اختلالاتباشد ود ممکن است موجب تظاهرات رفتاری مانند اختلال توجه، اضطراب، افسردگی و اختلال خواب شود (۷۰) مطالعات پس از مرگ نشان میدهد که آسیب شناسی عصبی تاو و α-سینوکلئین در LC در مراحل اولیه بیماری ظاهر میشود، قبل از درگیری قشر transentorhinal [🤔] در AD (71) و نورونهای دوپامینرژیک مغز میانی در PD. (72) در AD، تجمع تاو هیپرفسفریله در LC چندین دهه قبل از مرگ نورونی رخ میدهد. به طور مشابه، تجمع α-سینوکلئین در نورونهای نورآدرنرژیک LC در مرحله ۲ براک در PD رخ میدهد، قبل از درگیری نورونهای دوپامینرژیک SNC. اما هیچ مرگ سلولی LC تا مراحل پایانی بیماری وجود ندارد. در هر دو بیماری AD و PD، دندریتها، آکسونهای پروگزیمال و پایانههای آکسون نورآدرنرژیک در نواحی هدف LC، از جمله هیپوکامپ و PFC، از بین میروند، که مطابق با پدیده بازگشت به عقب است. در مراحل اولیه بیماری، تجمع تاو یا α-سینوکلئین هیپرفسفریله در نورونهای LC، همراه با سایر عوامل استرس زا سلولی مانند استرس اکسیداتیو یا التهاب عصبی، ممکن است منجر به بیش فعالی غیرطبیعی این نورونها شود که با اضطراب، افسردگی و اختلالات خواب مرتبط است. (۷۰، ۷۳)
At later stages, LC neuronal cell loss leads to decline in NE levels in the PFC, hippocampal formation, and other LC targets and may contribute to deficits in arousal and attention in these disorders. (70) The wide arborizations of LC neurons may promote neuron-to-neuron seeding and propagation of abnormal tau or α-synuclein neuropathology, (74) which may be promoted by increased neuronal activity. (70)
در مراحل بعدی، از دست دادن سلولهای عصبی LC منجر به کاهش سطح NE در PFC، تشکیلات هیپوکامپ و سایر اهداف LC میشود و ممکن است موجب نقص در برانگیختگی و توجه در این اختلالات شود. (۷۰) ساختارهای گسترده درخت مانند نورونهای LC ممکن است باعث رشد نورون به نورون و انتشار نوروپاتولوژی α-سینوکلئین یا تاو غیرطبیعی شود (۷۴) که ممکن است با افزایش فعالیت عصبی تقویت شود. (۷۰)
NEUROMODULATORY SYSTEMS AND
PSYCHIATRIC DYSFUNCTION
سیستمهای عصبی تعدیل کننده و اختلال عملکرد روانپزشکی
Psychosis, Schizophrenia, and Hallucinations
روانپریشی، اسکیزوفرنی و توهم
Psychosis refers to severe impairment in reality testing (the inability to distinguish between the external reality of the environment and internal experience), which is typically associated with hallucinations, delusions, disorganized thought processing, incoherent speech, and abnormal motor behaviors. (75) Schizophrenia is characterized by psychotic symptoms such as hallucinations, delusions, and disorganized speech; negative symptoms such as decreased motivation and emotional expressiveness; and
cognitive deficits involving impaired executive functions and memory. Hallucinations reflect disturbances in sensory processing and occur not only in schizophrenia but also in other psychiatric disorders, as well as in several neurologic and medical disorders. (77)
روانپریشی به اختلال شدید در سنجش واقعیت (ناتوانی در تمایز بین واقعیت بیرونی محیط و تجربه درونی) اشاره دارد که به طور معمول با توهم، هذیان، پردازش آشفته فکر، گفتار نامنسجم و رفتارهای حرکتی غیرعادی همراه است. (۷۵) اسکیزوفرنی با علائم روانپریشی مانند توهم، هذیان، و گفتار آشفته مشخص میشود؛ علائم منفی مانند کاهش انگیزه و بیان هیجانی؛ و نقایص شناختی شامل اختلال در عملکردهای اجرایی و حافظه. توهمات منعکس کننده اختلال در پردازش حسی است و نه تنها در اسکیزوفرنی بلکه در سایر اختلالات روانپزشکی و همچنین در چندین اختلال عصبی و پزشکی رخ میدهد. (۷۷)
Psychosis and hallucinations may have several potential basic neurochemical substrates. These include abnormalities in D2R signaling in the striatum and PFC, reduced NMDAR-mediated activation of GABAergic interneurons in the PFC, increased 5-HT2A receptor signaling in prefrontal circuits, and impaired cholinergic transmission in the cerebral cortex and thalamus. Psychosis and hallucinations may be thus be caused by (1) increased dopaminergic transmission by drugs such as cocaine, amphetamines, or dopaminergic agonists; (2) reduced NMDAR activity in the cerebral cortex due to NMDAR encephalitis or drugs such as ketamine or phencyclidine; (3) exaggerated 5-HT2A receptor activation by drugs such as lysergic acid diethylamide (LSD), mescaline, or psilocybin; and (4) impaired cholinergic signaling in thalamocortical circuits due to degeneration of cholinergic neurons or blockade of muscarinic cholinergic receptors by drugs such as amitriptyline, nortriptyline, doxepin, oxybutynin, or diphenhydramine, particularly in the elderly.
روانپریشی و توهم ممکن است چندین بستر عصبی شیمیایی اساسی داشته باشند. این موارد عبارتند از ناهنجاری در سیگنالدهی D2R در جسم مخطط و PFC، کاهش فعال شدن NMDAR با واسطه نورونهای GABAergic در PFC، افزایش سیگنالدهی گیرنده ۵-HT2A در مدارهای پرهفرونتال، و اختلال در انتقال کولینرژیک در قشر مغز و تالاموس. بنابراین، روانپریشی و توهم ممکن است ناشی از (۱) افزایش انتقال دوپامینرژیک توسط داروهایی مانند کوکائین، آمفتامینها، یا آگونیستهای دوپامینرژیک باشد. (۲) کاهش فعالیت NMDAR در قشر مغز به دلیل آنسفالیت NMDAR [به نظر میاد کلمه «ضد» هم لازم است که در کتاب رفرنس نوشته نشده 🤔] یا داروهایی مانند کتامین یا فن سیکلیدین. (۳) فعال سازی بیش از حد گیرنده ۵-HT2A توسط داروهایی مانند دی اتیل آمید اسید لیسرژیک (LSD)، مسکالین، یا سیلوسایبین؛ و (۴) اختلال در سیگنالدهی کولینرژیک در مدارهای تالاموکورتیکال به دلیل انحطاط نورونهای کولینرژیک یا مسدود شدن گیرندههای کولینرژیک موسکارینی توسط داروهایی مانند آمیتریپتیلین، نورتریپتیلین، دوکسپین، اکسی بوتینین، یا دیفن هیدرامین، به ویژه در افراد مسن.
Schizophrenia is the prototype disorder producing psychosis and hallucinations. This disorder is associated with decreased DA signaling in the PFC and increased DA signaling in the striatum. There is profound PFC dysfunction in schizophrenia, beginning in adolescence and progressing into adulthood. The most common genetic abnormality associated with a schizophrenia-like phenotype is chromosome 22q11.2 deletion syndrome (also known as DiGeorge syndrome or velocardiofacial syndrome), which is also a genetic risk factor for early-onset PD. (79) In schizophrenia, impaired working memory is associated with loss of neuropil and dendritic spines in pyramidal cells and weakened lateral GABAergic inhibition in microcircuits in layer 3 of the PFC. (80) In addition disturbed D2 receptor signaling may reduce the feedback from layer 5 to layer 3 pyramidal cells. Furthermore, increased D2 receptor signaling in the caudate may weaken the inhibition of inappropriate activity by the indirect pathway in the basal ganglia circuits. Antipsychotic medications act primarily by blocking D2 receptors. They include the first-generation drugs haloperidol and perphenazine, and the second-generation drugs clozapine, risperidone, olanzapine, quetiapine, ziprasidone, aripiprazole, paliperidone, isoperidone, arsenapine, lurasidone, cariprazine, and brexiparazole. In general, these drugs are sufficient to occupy approximately 70% of D2 receptors; the exceptions are clozapine and quetiapine, which are effective at lower doses. Side effects include acute extrapyramidal side effects including akathisia, druginduced parkinsonism, acute dystonic reactions, tardive dyskinesia, and metabolic side effects such as weight gain and metabolic syndrome. First-generation antipsychotics, as well as risperidone, paliperidone, and asenapine, can elevate prolactin level. Second-generation antipsychotic agents also have a high affinity for 5-HT2A receptors. These receptors are highly expressed in pyramidal cells of the PFC, and their excessive activation suppresses attention in healthy persons apparently due to inability to suppress distracting stimuli. (81) Hallucinogenic drugs, such as LSD, mescaline, and psilocybin, are potent 5-HT2A receptor agonists. Pimavaserin, a 5-HT2A, inverse agonist, is approved for the treatment of psychosis in PD. (82) Activation of 5-H2, receptors in both the PFC and VTA increases DA release in the NAC. The high affinity of atypical antipsychotic drugs for 5-HT2A receptors might contribute to the lower incidence of DA supersensitivity that normally results from chronic D2 receptor blockade, compared with that following treatment with typical antipsychotic drugs.
اسکیزوفرنی نمونه اولیه اختلالی است که باعث روانپریشی و توهم میشود. این اختلال با کاهش سیگنالینگ DA در PFC و افزایش سیگنالینگ DA در جسم مخطط همراه است. اختلال عملکرد اساسی PFC در اسکیزوفرنی وجود دارد که از نوجوانی شروع میشود و تا بزرگسالی پیشرفت میکند. شایعترین ناهنجاری ژنتیکی مرتبط با یک فنوتیپ شبه اسکیزوفرنی، سندرم حذف کروموزوم 22q11.2 (همچنین به عنوان سندرم دی جورج یا سندرم ولوکاردیوفاسیال نیز شناخته میشود)، که یک عامل خطر ژنتیکی برای PD زودرس است. (۷۹) در اسکیزوفرنی، اختلال حافظه کاری با از دست دادن نوروپیل و خارهای دندریتیک در سلولهای هرمی و تضعیف مهار جانبی GABAergic در ریزمدارهای لایه ۳ PFC همراه است. (۸۰) علاوه بر این اختلال در سیگنالدهی گیرنده D2 ممکن است بازخورد را از لایه ۵ به سلولهای هرمی لایه ۳ کاهش دهد. علاوه بر این، افزایش سیگنالدهی گیرنده D2 در کودیت ممکن است مهار فعالیت نامناسب توسط مسیر غیرمستقیم در مدارهای عقدههای قاعدهای را تضعیف کند. داروهای ضد روانپریشی عمدتاً با مسدود کردن گیرندههای D2 عمل میکنند. آنها شامل داروهای نسل اول هالوپریدول و پرفنازین و داروهای نسل دوم کلوزاپین، ریسپریدون، اولانزاپین، کوتیاپین، زیپراسیدون، آریپیپرازول، پالیپریدون، ایزوپریدون، آرسناپین، لورازیدون، کاریپرازین، و برکسیپارازول هستند. به طور کلی، این داروها برای اشغال تقریباً ۷۰ درصد گیرندههای D2 کافی هستند. استثناها کلوزاپین و کوتیاپین هستند که در دوزهای کمتر موثر هستند. عوارض جانبی شامل عوارض جانبی حاد خارج هرمی از جمله آکاتیزیا، پارکینسونیسم ناشی از دارو، واکنشهای دیستونیک حاد، دیسکینزی دیررس و عوارض جانبی متابولیک مانند افزایش وزن و سندرم متابولیک است. آنتی سایکوتیکهای نسل اول و همچنین ریسپریدون، پالی پریدون و آسناپین میتوانند سطح پرولاکتین را افزایش دهند. عوامل آنتی سایکوتیک نسل دوم نیز تمایل بالایی به گیرندههای ۵-HT2A دارند. این گیرندهها در سلولهای هرمی PFC به شدت بیان میشوند و فعال شدن بیش از حد آنها ظاهراً به دلیل ناتوانی در سرکوب محرکهای حواس پرت کننده توجه افراد سالم را سرکوب میکند. (۸۱) داروهای توهم زا، مانند LSD، مسکالین و سیلوسایبین، آگونیستهای قوی گیرنده ۵-HT2A هستند. پیماواسرین، یک آگونیست معکوس ۵-HT2A، برای درمان روانپریشی در PD تایید شده است. (۸۲) فعال شدن گیرندههای ۵-H2 [غلط املایی 5HT2 🤔] در هر دو PFC و VTA باعث افزایش رهاسازی DA در NAC میشود. میل ترکیبی بالای داروهای ضد روانپریشی آتیپیک برای گیرندههای ۵-HT2A ممکن است در کاهش بروز حساسیت فوق العاده DA که معمولاً از انسداد مزمن گیرنده D2 ناشی میشود، در مقایسه با درمان بعدی با داروهای آنتی سایکوتیک تیپیک کمک کند.
Neurologic disorders that may have prominent mani-festations of psychosis and hallucinations include dementia with Lewy bodies (DLB), frontotemporal dementia (FTD) associated with hexanucleotide expansions in the C9ORF72 gene, variant Creutzfeldt-Jakob disease, right hemispheric stroke affecting frontoparietal-subcortical circuits; and status epilepticus. (78) A typical disorder associated with hallucinations is DLB. (83) The hallucinations are typically visual and may reflect impaired cholinergic modulation of thalamocortical circuits involving the visual cortex. The occipital cortex, the lateral pulvinar (which projects to the parieto-occipital association cortex) and the intralaminar nuclei (involved in perceptual arousal and awareness) are prominently affected in DLB. There is marked reduction of cholinergic innervation in both the thalamus and cerebral cortex in this disorder. Hallucinations may be related to inadequate arousal signals to the thalamus and cortex, diminishing appropriate integration of bottom-up and top-down inputs. As top-down influences modulate perception by building expectations about sensory stimuli, disruptions in ACh signaling may alter the relative certainty between bottom-up sensory information and top-down expectations. Several neuroimaging studies show increased thalamic activity during hallucinations. Hallucinations in DLB have several characteristic features. They involve mundane objects such as persons or animals and are typically nonfrightening. They do not provoke fear and anxiety as those seen in schizophrenia and related to NMDAR impairment or D2 receptor hyperfunction, and they are not distorted versions of reality as are those associated with the effects of muscarinic drugs or 5-HT2, hallucinogen agonists. Hallucinations seen in deafferentation states (such as Charles Bonnet syndrome or tinnitus) are simpler and represent features of objects rather than whole objects as in the DLB. Hallucinations in FTD are typically rare and strongly associated with a hexanucleotide C9ORF72 expansions with degeneration in the medial pulvinar.
اختلالات عصبی که ممکن است تظاهرات برجسته روانپریشی و توهم داشته باشند عبارتند از: زوال عقل با اجسام لوی (DLB)، دمانس پیشانی – گیجگاهی (FTD) مرتبط با گسترش هگزانوکلئوتید در ژن C9ORF72، نوع بیماری کروتزفلد – ژاکوب، و سکته مغزی نیمکره راست که بر مدارهای زیر قشری فرونتوپاریتال تأثیر می گذارد و صرع پایدار. (۷۸) DLB، یک اختلال متداول مرتبط با توهم است. (۸۳) توهمات معمولاً بصری هستند و ممکن است منعکس کننده اختلال در مدولاسیون کولینرژیک مدارهای تالاموکورتیکال مربوط به قشر بینایی باشند. قشر اکسیپیتال، پلوینار جانبی (که به قشر ارتباطی پریتال-اکسیپیتال پروجکت میکند) و هستههای اینترالامینار (درگیر برانگیختگی ادراکی و آگاهی هستند) آشکارا در DLB تحت تأثیر قرار میگیرند. کاهش قابل توجهی در عصبدهی کولینرژیک در تالاموس و قشر مغز در این اختلال وجود دارد. توهمات ممکن است مربوط به سیگنالهای برانگیختگی ناکافی به تالاموس و قشر مغز باشد که یکپارچگی مناسب ورودیهای پایین به بالا و بالا به پایین را کاهش میدهد. همانطور که از بالا به پایین با ایجاد انتظارات در مورد محرکهای حسی، ادراک را تحت تاثیر قرار میدهد، اختلال در سیگنالدهی ACH ممکن است اطمینان نسبی بین اطلاعات حسی پایین به بالا و انتظارات از بالا به پایین را تغییر دهد. چندین مطالعه تصویربرداری عصبی افزایش فعالیت تالاموس را در طول توهمات نشان میدهد. توهم در DLB چندین ویژگی مشخص دارد. آنها شامل اُبژههای عادی مانند افراد یا حیوانات هستند و معمولاً ترسناک نیستند. آنها ترس و اضطراب را مانند آنچه در اسکیزوفرنی مشاهده میشود و مربوط به اختلال NMDAR یا عملکرد بیش از حد گیرنده D2 است، برانگیخته نمیکنند، و نسخههای تحریف شده واقعیت مانند موارد مرتبط با اثرات داروهای موسکارینی یا ۵-HT2، آگونیستهای توهم زا نیستند. توهمهایی که در حالتهای ناشناخته مشاهده میشوند (مانند سندرم چارلز بونت یا وزوز گوش) سادهتر هستند و مانند DLB، ویژگیهای اشیاء را نشان میدهند تا کل اشیاء. توهمات در FTD معمولاً نادر هستند و به شدت با گسترش هگزانوکلئوتید C9ORF72 همراه با دژنراسیون در پالوینار داخلی همراه هستند.
As thalamic activity is tightly coupled to the fine balance of bottom-up and top-down information, any sensory system that relies on perceptual inference may be prone to hallucinate when the balance is shifted due to changes in
excitatory or inhibitory tone. It has been proposed that impaired cholinergic α۷ receptor-mediated activation of the thalamic reticular nucleus or cortical inhibitory interneurons may have a role in visual hallucinations in DLB, which could explain the beneficial effect of cholinesterase inhibitors in this disorder. (84)
از آنجایی که فعالیت تالاموس با تعادل دقیق اطلاعات از پایین به بالا و از بالا به پایین مرتبط است، هر سیستم حسی که بر استنتاج ادراکی تکیه دارد ممکن است در هنگام تغییر تعادل به دلیل تغییر در وضعیت تحریکی یا مهاری مستعد توهم باشد. پیشنهاد شده است که اختلال در فعال شدن هسته مشبک تالاموس یا نورونهای رابط مهاری قشر مغز با واسطه گیرنده کولینرژیک آلفا۷ ممکن است نقشی در توهمات بینایی در DLB داشته باشد که میتواند تأثیر مفید مهار کنندههای کولین استراز را در این اختلال توضیح دهد. (۸۴)
Drug Addiction
اعتیاد به مواد مخدر
Addiction is a chronic disorder of the brain reward, motivation, memory, and related circuitry and is characterized by compulsive drug seeking and use, despite harmful consequences. Addiction has been viewed as a gain-of-function disease resulting in excessive DA release in the mesolimbic system. All drugs of addiction promote burst firing of midbrain DA neurons and increase DA release in the NAc. Nicotine directly increases activity of VTA neurons and DA release from their terminals in the NAC. Nicotine also increases release of glutamate, which indirectly facilitates DA release. With long-term nicotine exposure nAChRs in GABAergic neurons become desensitized, whereas glutamatergic excitation persists. Psychostimulants such as cocaine, amphetamine, and methylphenidate inhibit presynaptic DA uptake by the DA transporter. These drugs also increase DA cell firing and trafficking and exocytosis of DA- containing vesicles. Opioids (acting via mu-type receptors), endocannabinoids (acting via CB1 receptors), benzodiazepines (acting via GABAA receptors), and γ-hydroxybutyrate (acting via GABAB receptors) indirectly promote dopaminergic VTA neuron activity by inhibiting local GABAergic interneurons. Whereas both GABAergic interneurons and dopaminergic cells in the VTA express GABA receptors, benzodiazepines more strongly promote GABAergic inhibition of α۱ subunit-containing receptors expressed in local interneurons as opposed to α۲/α۳ subunit-containing receptors in dopaminergic cells.
اعتیاد یک اختلال مزمن در پاداش مغز، انگیزه، حافظه و مدارهای مرتبط است و با جستوجو و مصرف اجباری مواد مخدر، علیرغم پیامدهای مضر، مشخص میشود. اعتیاد به عنوان یک بیماری افزایش عملکرد در نظر گرفته شده است که منجر به انتشار بیش از حد DA در سیستم مزولیمبیک میشود. همه مواد مخدر با اعتیاد باعث شلیک انفجاری نورونهای DA مغز میانی و افزایش رهاسازی DA در NAc میشوند. نیکوتین به طور مستقیم فعالیت نورونهای VTA و رهاسازی DA را از پایانههای آنها در NAC افزایش میدهد. نیکوتین همچنین آزادسازی گلوتامات را افزایش میدهد که به طور غیرمستقیم آزادسازی DA را تسهیل میکند. با مواجهه طولانی مدت با نیکوتین، nAChRها در نورونهای گابا حساسیت زدایی میشوند، در حالی که تحریک گلوتاماترژیک ادامه مییابد. محرکهای روانی مانند کوکائین، آمفتامین و متیل فنیدات جذب پیشسیناپسی DA توسط ناقل DA را مهار میکنند. این داروها همچنین شلیک و تبادل سلولی DA و اگزوسیتوز وزیکولهای حاوی DA را افزایش میدهند. مواد افیونی (که از طریق گیرندههای نوع mu عمل میکنند)، اندوکانابینوئیدها (از طریق گیرندههای CB1 عمل میکنند)، بنزودیازپینها (که از طریق گیرندههای GABAA عمل میکنند)، و گاما-هیدروکسی بوتیرات (که از طریق گیرندههای GABAB عمل میکنند) بهطور غیرمستقیم فعالیت نورونهای دوپامینرژیک VTA را با مهارکردن نورونهای رابط گابائرژیک موضعی افزایش میدهند. در حالی که هم نورونهای GABAergic و هم سلولهای دوپامینرژیک در VTA گیرندههای GABA را بیان میکنند، بنزودیازپینها بهشدت مهار GABAergic گیرندههای حاوی زیرواحد α۱ بیانشده در نورونهای رابط موضعی را در مقایسه با گیرندههای حاوی زیرواحد α۲/α۳ در سلولهای دوپامینرژیک تقویت میکنند.
In normal conditions, DA provides learning signals in the NAC, and once the reward is fully predictable the VTA neurons are no longer activated, learning stops, and the behavior is optimized to obtain the reward. Addictive drugs can override this system, generating an inappropriate learning signal that eventually leads to compulsive drug intake at the expense of all other behaviors. Drugs of addiction, as well as natural rewarding stimuli, such as food, trigger LTP glutamatergic synapses on VTA dopaminergic neurons projecting to the shell of the NAC, promoting D1 receptor-mediated synaptic plasticity in NAc neurons. (85) The reciprocal feedback between the striatum and midbrain DA neurons results in a ventromedial-to-dorsolateral progression of the striatal region involved in behavioral learning and motivation. There is progressive engagement of the NAC core, the caudate involved in goal-oriented behavior, and eventually the putamen supporting habitual and compulsive behavior. (12, 86)
در شرایط عادی، DA سیگنالهای یادگیری را در NAC ارائه میکند و زمانی که پاداش کاملاً قابل پیشبینی باشد، نورونهای VTA دیگر فعال نمیشوند، یادگیری متوقف میشود و رفتار برای به دست آوردن پاداش بهینه میشود. داروهای اعتیاد آور میتوانند بر این سیستم غلبه کنند و یک سیگنال یادگیری نامناسب ایجاد کنند که در نهایت منجر به مصرف اجباری مواد مخدر به قیمت از دست دادن تمام رفتارهای دیگر میشود. مواد مخدر با اعتیاد، و همچنین محرکهای پاداشدهنده طبیعی، مانند غذا، سبب LTP در سیناپسهای گلوتاماترژیک بر روی نورونهای دوپامینرژیک VTA که به پوسته NAC پروجکت میکنند، میشوند و با واسطه گیرنده D1، شکلپذیری سیناپسی در نورونهای NAc را تقویت میکنند. (۸۵) بازخورد دو طرفه بین جسم مخطط و نورونهای DA مغز میانی منجر به پیشرفت شکمی – میانی به پشتی – جانبی ناحیه مخطط درگیر در یادگیری رفتاری و انگیزش میشود. درگیری تدریجی هسته NAC وجود دارد، کودیت که در رفتار هدفمحور دخیل است، و در نهایت پوتامن از رفتار عادتی و اجباری حمایت میکند. (۱۲، ۸۶)
A heightened (“sensitized”) motivation to seek drugs may be due to impairment of cognitive processes involved in executive function. This would lead to impaired ability to update behavior according to the increasingly nonrewarding effects of drug intake, attentional bias toward drug-related cues, and compulsive behavior. A disrupted PFC function likely accounts for impaired response inhibition and salience attribution in patients with drug addiction. Reduced plasticity in the orbitofrontal cortex may lead to impairment in reversal learning and faulty functional coupling between the orbitofrontal and amygdala.
انگیزه افزایش یافته («حساس شده») برای جستجوی مواد ممکن است به دلیل اختلال در فرآیندهای شناختی درگیر در عملکرد اجرایی باشد. این منجر به اختلال در توانایی بهروزرسانی رفتار با توجه به اثرات فزاینده غیرپاداشی مصرف دارو، سوگیری توجه نسبت به نشانههای مرتبط با مواد مخدر و رفتار اجباری میشود. اختلال عملکرد PFC احتمالاً باعث اختلال در مهار پاسخ و اِسناد برجسته در بیماران مبتلا به اعتیاد به مواد مخدر میشود. کاهش انعطاف پذیری در قشر اوربیتوفرونتال ممکن است منجر به اختلال در یادگیری معکوس و همبستگی عملکردی معیوب بین اربیتوفرونتال و آمیگدال شود.
Anxiety and Depression
اضطراب و افسردگی
Multiple brain areas including the hypothalamus, amygdala, PFC, LC, and NAC are active during both stress and anxiety. (87, 88) Studies in experimental animals show that neurons in the basolateral amygdala activated by predicted rewards and projecting to the shell and medial core of the NAC support reward seeking, whereas those activated by stimuli that predict an aversive outcome elicit avoidance responses. The LC is linked to both physical and emotional responses to stress as well as aversive memory consolidation. (89,90) The increase in tonic activity of the LC-NE neurons during stress is triggered by inputs from the amygdala containing corticotrophin-releasing hormone and results in β-adrenergic receptor-mediated signaling in the basolateral amygdala. (91) Norepinephrine primarily activates neurons of the basolateral amygdala that project to the anterior hippocampus, which encode negative valence and trigger anxiety-like behaviors. The ventromedial and dorsolateral DR serotonergic systems functionally oppose one another. (15) Activation of neurons in the ventromedial DR projecting to the orbitofrontal cortex decreases anxiety and promotes coping behavior in mice; in contrast, activation of neurons in the dorsolateral portion of the DR projecting to the basolateral produces anxiety-like behaviors. Thus, globally targeting the serotonergic system using SSRI treatment is likely to activate antagonistic pathways that could contribute to adverse acute effects or to resistance to SSRI treatment. Additional important targets of antidepressant treatment are 5-HT1A receptors, which function as somatodendritic autoreceptors located on 5-HT neurons and as postsynaptic heteroreceptors on target neurons. Furthermore, serotonin released in the raphe activates 5-HT1A, autoreceptors to negatively regulate the firing of the serotonin system.
چندین نواحی مغز از جمله هیپوتالاموس، آمیگدال، PFC، LC و NAC در زمان استرس و اضطراب فعال هستند. (۸۷ و ۸۸) مطالعات روی حیوانات آزمایشی نشان میدهد که نورونهای موجود در آمیگدال قاعدهای جانبی با پاداشهای پیشبینیشده فعال میشوند و به shell و core میانی NAC پروجکت میکنند از جستجوی پاداش حمایت میکنند، در حالی که نورونهایی که توسط محرکهایی فعال میشوند که یک پیامد انزجاری را پیشبینی میکنند، پاسخهای اجتنابی را برمیانگیزند. LC با هر دو پاسخ فیزیکی و احساسی به استرس و همچنین تثبیت حافظه انزجاری مرتبط است. (۸۹،۹۰) افزایش فعالیت تونیک نورونهای LC-NE در طول استرس توسط ورودیهای آمیگدال حاوی هورمون آزاد کننده کورتیکوتروفین ایجاد میشود و منجر به سیگنالدهی با واسطه گیرنده β-آدرنرژیک در آمیگدال قاعده ای جانبی میشود. (۹۱) نوراپی نفرین در درجه اول نورونهای آمیگدال قاعده ای جانبی را فعال میکند که به سمت هیپوکامپ قدامی حرکت میکنند، که ارزش منفی را رمزگذاری میکند و رفتارهای اضطراب مانند را تحریک میکند. سیستمهای سروتونرژیک DR شکمی – میانی و پشتی – جانبی از نظر عملکردی با یکدیگر مخالف هستند. (۱۵) فعال شدن نورونها در DR شکمی – میانی که به قشر اوربیتوفرونتال پروجکت میکند، اضطراب را کاهش میدهد و رفتار سازگارانه را در موشها تقویت میکند. در مقابل، فعال شدن نورونها در قسمت پشتی – جانبی DR که به سمت بازولترال پروجکت میکند، رفتارهایی شبیه به اضطراب ایجاد میکند. بنابراین، با استفاده از درمان SSRI به طور کلی هدف قرار دادن سیستم سروتونرژیک، احتمالاً مسیرهای آنتاگونیستی را فعال میکند که میتواند به اثرات نامطلوب حاد یا مقاومت در برابر درمان SSRI کمک کند. اهداف مهم دیگر درمان ضد افسردگی، گیرندههای ۵-HT1A هستند که به عنوان اتورسپتورهای سوماتودندریتیک واقع در نورونهای ۵-HT و به عنوان هترورسپتورهای پسسیناپسی روی نورونهای هدف عمل میکنند. علاوه بر این، سروتونین آزاد شده در رافه، اتورسپتورهای ۵-HT1A را فعال میکند تا به صورت وارون، شلیک سیستم سروتونین را تنظیم کند.
KEY POINTS
نکات کلیدی
▪️ Behavioral states, such as active wakefulness, selective attention, working memory, cognitive control, and motivation, are affected by top-down control from higher-order cortex and modulatory effects from ascending cholinergic and monoaminergic systems.
▪️حالات رفتاری، مانند بیداری فعال، توجه انتخابی، حافظه کاری، کنترل شناختی و انگیزه، تحت تأثیر کنترل از بالا به پایین از قشر درجه بالاتر و اثرات تعدیلکننده سیستمهای بالارونده کولینرژیک و مونوآمینرژیک قرار میگیرند.
▪️ Neuromodulator systems include cholinergic neurons of the basal forebrain and mesopontine tegmentum; noradrenergic (NE) neurons of the locus coeruleus (LC), dopaminergic (DA) neurons
of the ventral tegmental area (VTA) and substantia nigra pars compacta (SNC), and serotonergic (5-HT) neurons of the rostral raphe.
▪️سیستمهای تعدیلکننده عصبی شامل نورونهای کولینرژیکی قاعده مغز پیشین و تگمنتوم مزوپونتین هستند. نورونهای نورآدرنرژیک (NE) لوکوس سرولئوس (LC)، نورونهای دوپامینرژیک (DA) از ناحیه تگمنتال شکمی (VTA) و بخش فشرده جسم سیاه (SNC)، و نورونهای سروتونرژیک (۵-HT) رافه روسترال.
▪️ These neuromodulatory systems provides widespread yet functionally selective inputs to the forebrain.
▪️این سیستمهای تعدیلکننده عصبی، ورودیهای گسترده و در عین حال از نظر عملکردی انتخابی برای مغز جلویی فراهم میکنند.
▪️ The modulatory effects of these neurotransmitters are mediated by a variety of receptors located pre- or postsynaptically, both in principal neurons and in local GABAergic interneurons.
▪️اثرات تعدیلی این انتقالدهندههای عصبی توسط گیرندههای مختلفی انجام میشود که هم در نورونهای اصلی و هم در نورونهای رابط گابائرژیک به صورت پیشسیناپسی یا پسسیناپسی قرار دارند.
▪️ The tonic activity of cholinergic and monoaminergic neurons maintains an active cortical state during quiet wakefulness and progressively decreases during non-REM sleep.
▪️فعالیت تونیک نورونهای کولینرژیک و مونوآمینرژیک یک حالت فعال قشر مغز را در طول بیداری آرام حفظ میکند و به تدریج در طول خواب non-REM کاهش مییابد.
▪️ Cholinergic and monoaminergic neurons exhibit burst of activity during attentional demanding tasks and in response to behaviorally relevant stimuli driven by inputs from the prefrontal cortex (PFC).
▪️نورونهای کولینرژیک و مونوآمینرژیک در حین انجام تکالیف نیازمند توجه و در پاسخ به محرکهای مربوط ب رفتاری که توسط ورودیهای قشر پرهفرونتال (PFC) هدایت میشوند، انفجاری از فعالیت را نشان میدهند.
▪️ The basal forebrain cholinergic neurons are particularly active during active cortical states associated with high-frequency, low-amplitude EEG activity.
▪️نورونهای کولینرژیک قاعده مغز پیشین، به ویژه در طول حالتهای فعال قشری با فعالیت EEG به صورت فرکانس بالا و دامنه کم همراه هستند.
▪️ The tonic baseline activity of LC-NE neurons is low during unaroused states, moderate during quiet wakefulness and engagement in a focused task, and high during behavioral arousal and exploratory behavior.
▪️فعالیت پایه تونیک نورونهای LC-NE در حالتهای برانگیخته نشده، کم، در هنگام بیداری آرام و درگیر شدن در یک تکلیف متمرکز، متوسط و در هنگام برانگیختگی رفتاری و رفتار اکتشافی، بالا است.
▪️ During focused attention, LC neurons transiently interrupt their moderate tonic firing and respond with a phasic discharge to task-relevant stimuli.
▪️در طول توجه متمرکز، نورونهای LC به طور موقت شلیک تونیک متوسط خود را قطع میکنند و با تخلیه فازیک به محرکهای مربوط به تکلیف پاسخ میدهند.
▪️ Midbrain DA neurons of the VTA and SNC have short latency burst responses to rewarding, aversive, or salient stimulus.
▪️نورونهای دوپامینی VTA و SNC در مغز میانی با تأخیر کوتاهی، پاسخهای انفجاری به محرکهای پاداشدهنده، آزاردهنده، یا برجسته دارند.
▪️ Most midbrain DA neurons encode the motivational value of a stimulus and respond to a reward-prediction error signal.
▪️اکثر نورونهای DA مغز میانی ارزش انگیزشی یک محرک را رمزگذاری میکنند و به سیگنال خطای پیش بینی پاداش پاسخ میدهند.
▪️ Attention involves two frontoparietal networks, a dorsal network for goal-directed attention and a right-lateralized ventral network for stimulus-driven attention.
▪️توجه شامل دو شبکه فرونتوپریتال، یک شبکه پشتی برای توجه معطوف به هدف و یک شبکه شکمی – جانبی اختصاص یافته به نیمکره راست برای توجه محرکمحور است.
▪️ Acetylcholine increases signal-to-noise ratio in cortical sensory areas promoting processing of new information.
▪️استیل کولین نسبت سیگنال به نویز را در نواحی حسی قشر مغز افزایش میدهد و پردازش اطلاعات جدید را ارتقا میدهد.
▪️ The LC-NE system has a major role in the reorienting response and may function as a novelty detector.
▪️سیستم LC-NE نقش عمده ای در پاسخ جهتگیری مجدد دارد و ممکن است به عنوان یک آشکارساز جدید عمل کند.
▪️ Serotonin contributes both to modulation of top-down control of attention and to cognitive flexibility.
▪️ سروتونین هم به تعدیل کنترل از بالا به پایین توجه و هم به انعطاف شناختی کمک میکند.
▪️ Working memory maintains information “on-line” in the absence of stimuli, and depends on recurrent excitatory activity lateral in layer 3 of the lateral PFC networks.
▪️حافظه کاری در غیاب محرکها اطلاعات را به صورت آنلاین حفظ میکند و به فعالیت تحریکی مکرر جانبی در لایه ۳ شبکههای PFC جانبی بستگی دارد.
▪️ Cholinergic inputs promote excitability of the lateral PFC recurrent activity in working-memory networks.
▪️ورودیهای کولینرژیک تحریکپذیری فعالیت مکرر PFC جانبی را در شبکههای حافظه کاری افزایش میدهند.
▪️ Both DA and NE allow moment-by-moment changes in synaptic strength in the lateral PFC circuits and bring working-memory circuits either “on-line” or “off-line” based on the arousal state.
▪️هم DA و هم NE تغییرات لحظه به لحظه در قدرت سیناپسی در مدارهای PFC جانبی را امکان پذیر میکنند و مدارهای حافظه کاری را بر اساس حالت برانگیختگی «آنلاین» یا «آفلاین» به کار میگیرند.
▪️ In response to a rewarding stimulus, a DA peak in the striatum, acting via DIRS, promotes activity of neurons that trigger selection of the rewarding action.
▪️ در پاسخ به یک محرک پاداش دهنده، یک بیشینه DA در جسم مخطط، که از طریق DIRS عمل میکند، فعالیت نورونهایی را ارتقا میدهد که باعث انتخاب کُنش پاداش میشود.
▪️ In response to an adverse outcome, a fall of DA level in the striatum interrupts the D2R-mediated inhibition of neurons that suppressed the action that resulted in the bad outcome.
▪️ در پاسخ به یک پیامد نامطلوب، کاهش سطح DA در جسم مخطط، مهار نورونها با واسطه D2R را متوقف میکند که عملکردی را که منجر به نتیجه بد میشود، سرکوب میکند.
▪️ Phasic DA release encodes a “reward-minus-effort” signal that promotes the allocation of effort by the anterior midcingulate cortex (MCC) and ventral striatum.
رهاسازی فازیک DA یک سیگنال «تلاش منهای پاداش» را رمزگذاری میکند که تخصیص تلاش توسط قشر سینگولیت قدامی میانی (MCC) و جسم مخطط شکمی را تقویت میکند.
▪️ Both the anterior MCC and lateral habenula (LHb) monitor negative outcomes.
▪️ هر دو MCC قدامی و هابنولا جانبی (LHb) پیامدهای منفی را کنترل میکنند.
▪️ Different subsets of serotonergic neurons of the dorsal raphe regulate adaptive responses to environmental stress and rewarding or aversive stimuli.
▪️ زیرمجموعههای مختلف نورونهای سروتونرژیک رافه پشتی، پاسخهای انطباقی به استرس محیطی و محرکهای پاداشدهنده یا آزاردهنده را تنظیم میکنند.
▪️ Neuromodulatory neuron systems are particularly vulnerable to neurodegeneration.
▪️ سیستمهای عصبی تعدیل کننده عصبی به ویژه در برابر تخریب عصبی آسیب پذیر هستند.
▪️ Loss of LC-NE neurons precedes that of cholinergic neurons in Alzheimer disease and dopaminergic neurons Parkinson disease.
▪️ از دست دادن نورونهای LC-NE قبل از نورونهای کولینرژیک در بیماری آلزایمر و قبل از نورونهای دوپامینرژیک در بیماری پارکینسون است.
▪️ Excessive activity of 5-HT2A in the dorsolateral PFC may impair attention due to inability to suppress distracting stimuli.
▪️ فعالیت بیش از حد ۵-HT2A در PFC پشتی – جانبی ممکن است توجه را به دلیل ناتوانی در سرکوب محرکهای حواس پرتی مختل کند.
▪️ Hallucinations are prominent features in several neurologic disorders, including dementia with Lewy bodies.
▪️ توهمات، ویژگیهای بارز در چندین اختلال عصبی، از جمله زوال عقل با اجسام لوی است.
▪️ All drugs of addiction promote burst firing of midbrain DA neurons and increase DA release in the NAC.
▪️ همه داروهای اعتیاد باعث شلیک انفجاری نورونهای DA مغز میانی و افزایش رهاسازی DA در NAC میشوند.
▪️ Increased activity of the LC-NE neurons during stress promote consolidation of emotional memories.
افزایش فعالیت نورونهای LC-NE در طول استرس باعث تثبیت حافظههای هیجانی میشود.
▪️ Serotonergic neurons in the rostral raphe projecting to distinct targets have opposite effects on anxiety- related behaviors.
▪️ نورونهای سروتونرژیک در رافه روسترال که به اهداف متمایز پروجکت میکنند، اثرات متضادی بر رفتارهای مرتبط با اضطراب دارند.
کلیک کنید تا REFERENCES نمایش داده شود
۱. Poulet JFA, Crochet S. The cortical states of wakefulness. Front Syst Neurosci 2018;12:64.
۲. Zagha E, Casale AE, Sachdev RN, McGinley MJ, McCormick DA. Motor cortex feedback influences sensory processing by modulating network state. Neuron 2013;79:567–۵۷۸.
۳. Steriade M, Timofeev I, Grenier F. Natural waking and sleep states: a view from inside neocortical neurons. J Neurophysiol 2001;85:1969-1985.
۴. Saper CB, Fuller PM, Pedersen NP, Lu J, Scammell TE. Sleep state switching. Neuron 2010;68:1023-1042.
۵. Marder E. Neuromodulation of neuronal circuits: back to the future. Neuron 2012;76:1-11.
۶. Thiele A, Bellgrove MA. Neuromodulation of attention. Neuron 2018;97:769-785.
۷. Mesulam MM. Cholinergic circuitry of the human nucleus basalis and its fate in Alzheimer’s disease. J Comp Neurol 2013;521:4124-4144.
۸. Zaborszky L, Gombkoto P, Varsanyi P, et al. Specific basal forebrain-cortical cholinergic circuits coordinate cognitive operations. J Neurosci 2018;38:9446-9458.
۹. Gut NK, Winn P. The pedunculopontine tegmental nucleus: a functional hypothesis from the comparative literature. Mov Disord 2016;31:615-624.
۱۰. Mena-Segovia J, Bolam JP. Rethinking the pedunculopon- tine nucleus: from cellular organization to function. Neuron 2017;94:7-18.
۱۱. Fu Y, Paxinos G, Watson C, Halliday GM. The substantia nigra and ventral tegmental dopaminergic neurons from develop- ment to degeneration. J Chem Neuroanat 2016;76:98-107.
۱۲. Haber SN. The place of dopamine in the cortico-basal ganglia circuit. Neuroscience 2014;282C:248–۲۵۷.
۱۳. Yetnikoff L, Lavezzi HN, Reichard RA, Zahm DS. An update on the connections of the ventral mesencephalic dopaminergic complex. Neuroscience 2014;282C:23-48.
۱۴. Garcia-Cabezas MA, Rico B, Sanchez-Gonzalez MA, Cavada C. Distribution of the dopamine innervation in the macaque and human thalamus. Neuroimage 2007;34:965-984.
۱۵. Ren J, Friedmann D, Xiong J, et al. Anatomically defined and functionally distinct dorsal raphe serotonin sub-systems. Cell 2018;175:472-487 e420
۱۶. Morales M, Root DH. Glutamate neurons within the midbrain dopamine regions. Neuroscience 2014;282C:60-68.
۱۷. Picciotto MR, Higley MJ, Mineur YS. Acetylcholine as a neu- romodulator: cholinergic signaling shapes nervous system function and behavior. Neuron 2012;76:116-129.
۱۸. Schultz W. Updating dopamine reward signals. Curr Opin Neurobiol 2013;23:229-238.
۱۹. Aston-Jones G, Waterhouse B. Locus coeruleus: from global projection system to adaptive regulation of behavior. Brain Res 2016;1645:75-78.
۲۰. Atzori M, Cuevas-Olguin R, Esquivel-Rendon E, et al. Locus ceruleus norepinephrine release: a central regulator of CNS spatio-temporal activation? Front Synaptic Neurosci 2016;8:25.
۲۱. Breton-Provencher V, Sur M. Active control of arousal by a locus coeruleus GABAergic circuit. Nat Neurosci 2019;22:218-228.
۲۲. Parikh V, Kozak R, Martinez V, Sarter M. Prefrontal acetylcholine release controls cue detection on multiple timescales. Neuron 2007;56:141-154.
۲۳. Gritton HJ, Howe WM, Mallory CS, Hetrick VL, Berke JD, Sarter M. Cortical cholinergic signaling controls the detec- tion of cues. Proc Natl Acad Sci USA 2016;113:E1089-1097.
۲۴. Howe WM, Gritton HJ, Lusk NA, et al. Acetylcholine release in prefrontal cortex promotes gamma oscillations and theta-gamma coupling during cue detection. J Neurosci 2017;37:3215-3230.
۲۵. Sarter M, Kim Y. Interpreting chemical neurotransmission in vivo: techniques, time scales, and theories. ACS Chem Neurosci 2015;6:8-10.
۲۶. Totah NKB, Logothetis NK, Eschenko O. Noradrenergic ensemble-based modulation of cognition over multiple timescales. Brain Res 2019;1709:50-66.
۲۷. Seo DO, Bruchas MR. Polymorphic computation in locus coeruleus networks. Nat Neurosci 2017;20:1517-1519.
۲۸. Chandler DJ, Jensen P, McCall JG, Pickering AE, Schwarz LA, Totah NK. Redefining noradrenergic neuromodulation of behavior: impacts of a modular locus coeruleus architecture. J Neurosci 2019;39:8239-8249.
۲۹. Uematsu A, Tan BZ, You EA, et al. Modular organization of the brainstem noradrenaline system coordinates opposing learning states. Nat Neurosci 2017;20:1602-1611.
۳۰. Bromberg-Martin ES, Matsumoto M, Hikosaka O. Dopamine in motivational control: rewarding, aversive, and alerting. Neuron 2010;68:815-834.
۳۱. Beaulieu JM, Espinoza S, Gainetdinov RR. Dopamine receptors-IUPHAR Review 13. Br J Pharmacol 2015;172:1-23.
۳۲. Arnsten AF, Wang MJ, Paspalas CD. Neuromodulation of thought: flexibilities and vulnerabilities in prefrontal cortical network synapses. Neuron 2012;76:223–۲۳۹.
۳۳. Lecrux C, Bourourou M, Hamel E. How reliable is cerebral blood flow to map changes in neuronal activity? Auton Neurosci 2019;217:71-79.
۳۴. Reimer J, McGinley MJ, Liu Y, et al. Pupil fluctuations track rapid changes in adrenergic and cholinergic activity in cortex. Nat Commun 2016;7:13289.
۳۵. Joshi S, Li Y, Kalwani RM, Gold JI. Relationships between pupil diameter and neuronal activity in the locus coeruleus, colliculi, and cingulate cortex. Neuron 2016;89:221-234.
۳۶. Corbetta M, Patel G, Shulman GL. The reorienting system of the human brain: from environment to theory of mind. Neuron 2008;58:306-324.
۳۷. Pinto L, Goard MJ, Estandian D, et al. Fast modulation of visual perception by basal forebrain cholinergic neurons. Nat Neurosci 2013;16:1857-1863.
۳۸. Minces V, Pinto L, Dan Y, Chiba AA. Cholinergic shap- ing of neural correlations. Proc Natl Acad Sci US A 2017;114:5725-5730.
۳۹. Schmitz TW, Duncan J. Normalization and the cholinergic microcircuit: a unified basis for attention. Trends Cogn Sci 2018;22:422-437.
۴۰. Sara SJ, Bouret S. Orienting and reorienting: the locus coeruleus mediates cognition through arousal. Neuron 2012;76:130-141.
۴۱. Aznar S, Hervig Mel S. The 5-HT2A serotonin receptor in executive function: implications for neuropsychiatric and neurodegenerative diseases. Neurosci Biobehav Rev 2016;64:63-82.
۴۲. D’Esposito M, Postle BR. The cognitive neuroscience of working memory. Annu Rev Psychol 2015;66:115-142.
۴۳. Goldman-Rakic PS. Cellular basis of working memory. Neuron 1995;14:477-485.
۴۴. Galvin VC, Arnsten AFT, Wang M. Evolution in neuromodulation: the differential roles of acetylcholine in higher order association vs. primary visual cortices. Front Neural Circuits 2018;12:67.
۴۵. Sarter M, Lustig C, Blakely RD, Koshy Cherian A. Cholinergic genetics of visual attention: human and mouse choline transporter capacity variants influence distractibility. J Physiol Paris 2016;110:10-18.
۴۶. Puig MV, Antzoulatos EG, Miller EK. Prefrontal dopamine in associative learning and memory. Neuroscience 2014;282C:217-229.
۴۷. Durstewitz D, Seamans JK. The dual-state theory of prefrontal cortex dopamine function with relevance to catechol-o-methyltransferase genotypes and schizophrenia. Biol Psychiatry 2008;64:739–۷۴۹.
۴۸. Berridge CW, Spencer RC. Differential cognitive actions of norepinephrine a2 and al receptor signaling in the prefrontal cortex. Brain Res 2016;1641:189-196.
۴۹. Xing B, Li YC, Gao WJ. Norepinephrine versus dopamine and their interaction in modulating synaptic function in the prefrontal cortex. Brain Res 2016;1641:217-233.
۵۰. Salamone JD, Correa M. The mysterious motivational functions of mesolimbic dopamine. Neuron 2012;76:470-485.
۵۱. Westbrook A, Braver TS. Dopamine does double duty in motivating cognitive effort. Neuron 2016;91:708.
۵۲. Lee D. Decision making: from neuroscience to psychiatry. Neuron 2013;78:233–۲۴۸.
۵۳. Haber SN, Behrens TE. The neural network underlying incentive-based learning: implications for interpreting circuit disruptions in psychiatric disorders. Neuron 2014;83:1019-1039.
۵۴. Salgado S, Kaplitt MG. The nucleus accumbens: a comprehensive review. Stereotact Funct Neurosurg 2015;93:75-93.
۵۵. Humphries MD, Prescott TJ. The ventral basal ganglia, a selection mechanism at the crossroads of space, strategy, and reward. Prog Neurobiol 2010;90:385-417.
۵۶. Root DH, Melendez RI, Zaborszky L, Napier TC. The ventral pallidum: subregion-specific functional anatomy and roles in motivated behaviors. Prog Neurobiol 2015;130:29-70.
۵۷. Grace AA. Physiology of the normal and dopamine-depleted basal ganglia: insights into levodopa pharmacotherapy. Mov Disord 2008;23 Suppl 3:S560-569.
۵۸. Tsai HC, Zhang F, Adamantidis A, et al. Phasic firing in dopaminergic neurons is sufficient for behavioral conditioning. Science 2009;324:1080-1084.
۵۹. van der Meer MA, Redish AD. Ventral striatum: a critical look at models of learning and evaluation. Curr Opin Neurobiol 2011;21:387-392.
۶۰. Stuber GD. Cortical operation of the ventral striatal switch- board. Neuron 2013;78:6-7.
۶۱. Goto Y, Grace AA. Limbic and cortical information processing in the nucleus accumbens. Trends Neurosci 2008;31:552–۵۵۸.
۶۲. Schmidt L, Lebreton M, Clery-Melin ML, Daunizeau J, Pessiglione M. Neural mechanisms underlying mo- tivation of mental versus physical effort. PLoS biology 2012;10:e1001266.
۶۳. Schmidt L, Lebreton M, Clery-Melin ML, Daunizeau J, Pessiglione M. Neural mechanisms underlying motivation of mental versus physical effort. PLoS Biol 2012;10:e1001266.
۶۴. Stopper CM, Tse MT, Montes DR, Wiedman CR, Floresco SB. Overriding phasic dopamine signals redirects action. selection during risk/reward decision making. Neuron 2014;84:177-189.
۶۵. Kennerley SW, Behrens TE, Wallis JD. Double dissociation of value computations in orbitofrontal and anterior cingulate neurons. Nat Neurosci 2011;14:1581-1589.
۶۶. Parvizi J, Rangarajan V, Shirer WR, Desai N, Greicius MD. The will to persevere induced by electrical stimulation of the human cingulate gyrus. Neuron 2013;80:1359-1367.
۶۷. Kawai T, Yamada H, Sato N, Takada M, Matsumoto M. Roles of the lateral habenula and anterior cingulate cortex in negative outcome monitoring and behavioral adjustment in nonhuman primates. Neuron 2015;88:792-804.
۶۸. Roselli F, Caroni P. From intrinsic firing properties to selec- tive neuronal vulnerability in neurodegenerative diseases. Neuron 2015;85:901-910.
۶۹. Hampel H, Mesulam MM, Cuello AC, et al. The cholinergic system in the pathophysiology and treatment of Alzheimer’s disease. Brain 2018;141:1917-1933.
۷۰. Weinshenker D. Long road to ruin: noradrenergic dysfunction in neurodegenerative disease. Trends Neurosci 2018;41:211-223.
۷۱. Braak H, Alafuzoff I, Arzberger T, Kretzschmar H, Del Tredici K. Staging of Alzheimer disease-associated neurofibrillary pathology using paraffin sections and immunocytochemistry. Acta Neuropathol 2006;112:389-404.
۷۲. Del Tredici K, Braak H. Dysfunction of the locus coeruleus- norepinephrine system and related circuitry in Parkinson’s disease-related dementia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2013;84:774-783.
۷۳. Borodovitsyna O, Flamini M, Chandler D. Noradrenergic modulation of cognition in health and disease. Neural Plast 2017;2017:6031478.
۷۴. BraakH, Del Tredici K. Alzheimer’s pathogenesis: is there neuron- to-neuron propagation? Acta Neuropathol 2011;121:589-595.
۷۵. Lieberman JA, First MB. Psychotic disorders. N Engl J Med 2018;379:270-280.
۷۶. Marder SR, Cannon TD. Schizophrenia. N Engl J Med 2019;381:1753-1761.
۷۷. Waters F, Fernyhough C. Hallucinations: a systematic review of points of similarity and difference across diagnostic classes. Schizophr Bull 2017;43:32-43.
۷۸. Joyce EM. Organic psychosis: the pathobiology and treatment of delusions. CNS Neurosci Ther 2018;24:598-603.
۷۹. Butcher NJ, Marras C, Pondal M, et al. Neuroimaging and clinical features in adults with a 22q11.2 deletion at risk of Parkinson’s disease. Brain 2017;140:1371-1383.
۸۰. Selemon LD, Mrzljak J, Kleinman JE, Herman MM, Goldman- Rakic PS. Regional specificity in the neuropathologic substrates of schizophrenia: a morphometric analysis of Broca’s area 44 and area 9. Arch Gen Psychiatry 2003;60:69-77.
۸۱. Lopez-Gimenez JF, Gonzalez-Maeso J. Hallucinogens and serotonin 5-HT2A receptor-mediated signaling pathways. Curr Top Behav Neurosci 2018;36:45-73.
۸۲. Espay AJ, Guskey MT, Norton JC, et al. Pimavanserin for Parkinson’s disease psychosis: effects stratified by baseline cognition and use of cognitive-enhancing medications. Mov Disord 2018;33:1769-1776.
۸۳. McKeith IG, Ferman TJ, Thomas AJ, et al. Research criteria for the diagnosis of prodromal dementia with Lewy bodies. Neurology 2020;94:743-755.
۸۴. Esmaeeli S, Murphy K, Swords GM, Ibrahim BA, Brown JW, Llano DA. Visual hallucinations, thalamocortical physiology and Lewy body disease: a review. Neurosci Biobehav Rev 2019;103:337-351.
۸۵. Luscher C. The emergence of a circuit model for addiction. Annu Rev Neurosci 2016;39:257-276.
۸۶. Everitt BJ, Belin D, Economidou D, Pelloux Y, Dalley JW, Robbins TW. Review. Neural mechanisms underlying the vulnerability to develop compulsive drug-seeking habits and addiction. Phil Trans R Soc Lond B Biol Sci 2008;363:3125-3135.
۸۷. Takagi Y, Sakai Y, Abe Y, et al. A common brain network among state, trait, and pathological anxiety from whole-brain functional connectivity. Neuroimage 2018;172:506-516.
۸۸. Daviu N, Bruchas MR, Moghaddam B, Sandi C, Beyeler A. Neurobiological links between stress and anxiety. Neurobiol Stress 2019;11:100191.
۸۹. Berridge CW, Waterhouse BD. The locus coeruleus- noradrenergic system: modulation of behavioral state and state-dependent cognitive processes. Brain Res Brain Res Rev 2003;42:33-84.
۹۰. Sara SJ. Locus coeruleus in time with the making of memories. Curr Opin Neurobiol 2015;35:87-94.
۹۱. McCall JG, Al-Hasani R, Siuda ER, et al. CRH engagement of the locus coeruleus noradrenergic system mediates stress- induced anxiety. Neuron 2015;87:605-620.
»» قسمت اول این فصل
»» تمامی کتاب