علوم اعصاب پروس؛ خارهای دندریتیک و بیماری آلزایمر، اوتیسم و ​​اسکیزوفرنی

BOX  7B ◊  Dendritic Spines

Many excitatory synapses in the brain involve microscopic dendritic protrusions known as spines (Figure A). Spines are distinguished by the presence of globular tips called spine heads, which serve as the postsynaptic site of innervation by presynaptic terminals. Spine heads are con- nected to the main shafts of dendrites by narrow links called spine necks (Figure B). Just beneath the site of contact between presynaptic terminals and spine heads are intracellular structures called postsynaptic densities. The number, size, and shape of spines are quite variable along some dendrites (Figure C). At least in some cases, spine shape can change dynamically over time (see Figure 8.15), and is altered in several neurodegener- ative disorders (such as Alzheimer’s dis- ease) and psychiatric disorders (such as autism and schizophrenia).

جعبه ۷ب ◊ خارهای دندریتیک

بسیاری از سیناپس‌های تحریکی در مغز شامل برآمدگی‌های دندریتیک میکروسکوپی هستند که به عنوان خار شناخته می‌شوند (شکل الف). خارها با وجود نوک‌های کروی به نام سرهای خار متمایز می‌شوند که به عنوان محل عصب‌دهی پس سیناپسی توسط پایانه‌های پیش‌سیناپسی عمل می‌کنند. سرهای خار توسط پیوندهای باریکی به نام گردن خار به شفت‌های اصلی دندریت‌ها متصل می‌شوند (شکل ب). درست در زیر محل تماس بین پایانه‌های پیش‌سیناپسی و سرهای خار، ساختارهای درون سلولی به نام تراکم‌های پس سیناپسی وجود دارند. تعداد، اندازه و شکل خارها در امتداد برخی از دندریت‌ها کاملاً متغیر است (شکل ج). حداقل در برخی موارد، شکل خار می‌تواند به مرور زمان به صورت پویا تغییر کند (به شکل ۸.۱۵ مراجعه کنید) و در چندین اختلال عصبی دژنراتیو (مانند بیماری آلزایمر) و اختلالات روانی (مانند اوتیسم و ​​اسکیزوفرنی) تغییر می‌کند.

Since the earliest description of these structures by Santiago Ramón y Cajal in the late 1800s, dendritic spines have fascinated generations of neuroscientists and have inspired much speculation about their function. One of the earliest conjectures was that the narrow spine neck electrically isolates synapses from the rest of the neuron. However, the most recent measurements indicate that EPSPs can spread from some spine heads to dendrites with little attenuation.

از زمان اولین توصیف این ساختارها توسط سانتیاگو رامونی کاخال در اواخر دهه ۱۸۰۰، خارهای دندریتیک نسل‌های زیادی از دانشمندان علوم اعصاب را مجذوب خود کرده‌اند و الهام‌بخش گمانه‌زنی‌های زیادی در مورد عملکرد آنها بوده‌اند. یکی از اولین حدس‌ها این بود که گردن باریک خار، سیناپس‌ها را از بقیه نورون به صورت الکتریکی جدا می‌کند. با این حال، جدیدترین اندازه‌گیری‌ها نشان می‌دهد که EPSPها می‌توانند از برخی سرهای خار به دندریت‌ها با تضعیف کمی گسترش یابند.

Another  theory—currently  the  most popular functional concept—postulates that spines create biochemical compartments. This idea is based on the idea that the spine neck could impede diffusion of biochemical signals from the spine head the rest of the dendrite. Several obser- vations are consistent with this notion. First, measurements show that the spine neck does indeed serve as a barrier to dif- fusion, in some cases slowing the rate of molecular movement by a factor of 100 or more. Second, spines are found at excit- atory synapses, where it is known that synaptic transmission generates many diffusible signals, most notably the second messenger Ca²⁺. Finally, fluorescence imaging shows that synaptic Ca²⁺ signals can indeed be restricted to dendritic spines in some circumstances (Figure D).

نظریه دیگر – که در حال حاضر محبوب‌ترین مفهوم عملکردی است – فرض می‌کند که خارها محفظه‌های بیوشیمیایی ایجاد می‌کنند. این ایده بر این اساس است که گردن خار می‌تواند مانع انتشار سیگنال‌های بیوشیمیایی از سر خار به بقیه دندریت شود. چندین مشاهده با این مفهوم سازگار است. اول، اندازه‌گیری‌ها نشان می‌دهد که گردن خار در واقع به عنوان مانعی برای انتشار عمل می‌کند و در برخی موارد سرعت حرکت مولکولی را تا ۱۰۰ برابر یا بیشتر کاهش می‌دهد. دوم، خارها در سیناپس‌های تحریکی یافت می‌شوند، جایی که مشخص است انتقال سیناپسی سیگنال‌های قابل انتشار زیادی ایجاد می‌کند، به ویژه پیام‌رسان دوم ⁺Ca². در نهایت، تصویربرداری فلورسانس نشان می‌دهد که سیگنال‌های سیناپسی ⁺Ca² در برخی شرایط می‌توانند در واقع به خارهای دندریتی محدود شوند (شکل D).

Nevertheless, there are counterargumentstothehypothesisthatspinesprovide relatively isolated biochemical compart- ments. For example, it is known that other second messengers, such as IP₃, as well as other signaling molecules, can diffuse out of the spine head and into the dendritic shaft. This difference in diffusion presumably is due to the fact that such signals last longer than Ca²⁺ signals, allowing them sufficient time to overcome  the diffusion barrier of the spine neck. Another relevant point is that postsyn- aptic Ca²⁺ signals are highly localized, even at excitatory synapses that do not have spines. Thus, in at least some instances, spines are neither necessary nor sufficient for localization of synaptic second-messenger signaling.

با این وجود، استدلال‌های مخالفی علیه این فرضیه وجود دارد که خارها بخش‌های بیوشیمیایی نسبتاً ایزوله‌ای را فراهم می‌کنند. به عنوان مثال، مشخص است که سایر پیام‌رسان‌های ثانویه، مانند IP₃، و همچنین سایر مولکول‌های سیگنال‌دهنده، می‌توانند از سر خار به داخل تنه دندریتی منتشر شوند. این تفاوت در انتشار احتمالاً به این دلیل است که چنین سیگنال‌هایی بیشتر از سیگنال‌های ⁺Ca² دوام می‌آورند و به آنها زمان کافی برای غلبه بر مانع انتشار گردن خار را می‌دهند. نکته مرتبط دیگر این است که سیگنال‌های ⁺Ca² پس سیناپسی، حتی در سیناپس‌های تحریکی که خار ندارند، بسیار موضعی هستند. بنابراین، حداقل در برخی موارد، خارها برای محلی‌سازی سیگنال‌دهی سیناپسی پیام‌رسان ثانویه نه لازم هستند و نه کافی.

A final and less controversial idea is that the purpose of spines is to serve as reservoirs where signaling proteins— such as the downstream molecular targets of second-messenger signals— can be concentrated. Consistent with this possibility, glutamate receptors are highly concentrated on spine heads, and the postsynaptic density comprises dozens of proteins involved in intracel- lular signal transduction (Figure E). Ac- cording to this view, the spine head is the destination for these signaling molecules during the assembly of synaps-es, as well as the target of the second messengers that are produced by the local activation of glutamate receptors. Spines also can trap molecules that are diffusing along the dendrite, which could be a means of concentrating these molecules within spines.

ایده نهایی و کمتر بحث‌برانگیز این است که هدف خارها، خدمت به عنوان مخازنی است که پروتئین‌های سیگنال‌دهنده – مانند اهداف مولکولی پایین‌دست سیگنال‌های پیام‌رسان ثانویه – می‌توانند در آنها متمرکز شوند. مطابق با این احتمال، گیرنده‌های گلوتامات به شدت روی سرهای خار متمرکز شده‌اند و تراکم پس‌سیناپسی شامل ده‌ها پروتئین دخیل در انتقال سیگنال درون سلولی است (شکل E). طبق این دیدگاه، سر خار، مقصد این مولکول‌های سیگنال‌دهنده در طول مونتاژ سیناپس‌ها و همچنین هدف پیام‌رسان‌های ثانویه‌ای است که توسط فعال‌سازی موضعی گیرنده‌های گلوتامات تولید می‌شوند. خارها همچنین می‌توانند مولکول‌هایی را که در امتداد دندریت پخش می‌شوند، به دام بیندازند، که می‌تواند وسیله‌ای برای تمرکز این مولکول‌ها در داخل خارها باشد.

Although the function of dendritic spines remains enigmatic, Cajal undoubtedly would be pleased at the enormous amount of attention that these tiny synaptic structures continue to command, and the real progress that has been made in understanding the variety of tasks of which they are capable.

اگرچه عملکرد خارهای دندریتیک همچنان مبهم است، اما کاخال بدون شک از توجه زیادی که این ساختارهای سیناپسی کوچک همچنان به خود جلب می‌کنند و پیشرفت واقعی که در درک وظایف متنوعی که قادر به انجام آن هستند، حاصل شده است، خوشحال خواهد شد.

(A) Cajal’s classic drawings of dendritic spines. Left, dendrites of cortical pyramidal neu- rons. Right, higher-magnification images of several different types of dendritic spines. (B) Electron micrograph of an excitatory synapse in the hippocampus. Green arrow indicates postsynaptic density. (C) Reconstruction of a small region of the dendrite of a hippocampal pyramidal neuron, revealing a remarkable diversity in spine structure. Red struc- tures indicate postsynaptic densities within each spine. (B from Harris and Weinberg, 2012; C from http://synapseweb.clm.utexas.edu/atlas; reprinted with permission from J. Spacek.)

(الف) نقاشی‌های کلاسیک کاخال از خارهای دندریتیک. چپ، دندریت‌های نورون‌های هرمی قشری. راست، تصاویر با بزرگنمایی بالاتر از چندین نوع مختلف خارهای دندریتیک. (ب) تصویر میکروسکوپی الکترونی از یک سیناپس تحریکی در هیپوکامپ. فلش سبز نشان دهنده تراکم پس سیناپسی است. (ج) بازسازی ناحیه کوچکی از دندریت یک نورون هرمی هیپوکامپ، که تنوع قابل توجهی در ساختار خار را نشان می‌دهد. ساختارهای قرمز نشان دهنده تراکم‌های پس سیناپسی در هر خار هستند. (B از هریس و واینبرگ، ۲۰۱۲؛ C از http://synapseweb.clm.utexas.edu/atlas؛ با اجازه جی. اسپیسک بازنشر شده است.)

(D)Localized Ca²⁺ signal (green) pro- duced in the spine of a hippocampal pyramidal neuron following activation of a glutamatergic synapse. (E) Postsynaptic densities include dozens of signal transduction molecules, including glu- tamate receptors (AMPA-type [AMPAR], NMDA-type [NMDAR], mGluR), other ion channels such as K⁺ channels, and many intracellular signal transduction molecules, most notably the protein kinase CaMKII. Cytoskeletal elements, such as actin and its numerous binding partners, also are prominent and help create the structure of dendritic spines. (D after Sabatini et al., 2002; E after Sheng and Kim, 2011.)

(د) سیگنال ⁺Ca² موضعی (سبز) که پس از فعال شدن سیناپس گلوتاماترژیک در خار یک نورون هرمی هیپوکامپ تولید می‌شود. (ه) تراکم‌های پس‌سیناپسی شامل ده‌ها مولکول انتقال سیگنال، از جمله گیرنده‌های گلوتامات (نوع AMPA [AMPAR]، نوع NMDA [NMDAR]، mGluR)، سایر کانال‌های یونی مانند کانال‌های ⁺K و بسیاری از مولکول‌های انتقال سیگنال درون سلولی، به ویژه پروتئین کیناز CaMKII، است. عناصر اسکلت سلولی، مانند اکتین و شرکای اتصال متعدد آن، نیز برجسته هستند و به ایجاد ساختار خارهای دندریتیک کمک می‌کنند. (د، برگرفته از Sabatini و همکاران، ۲۰۰۲؛ ه، برگرفته از Sheng و Kim، ۲۰۱۱.)

Nuclear Signaling

Second messengers elicit prolonged changes in neuronal function by pro- moting the synthesis of new RNA and protein.