اساس مولکولی اختلالات روانپزشکی؛ اسکیزوفرنی، افسردگی، اختلال دوقطبی و اختلالات اضطرابی

CLINICAL  APPLICATIONS

Molecular Basis of Psychiatric Disorders

Defective molecular signaling at synapses has been strongly implicated in a number of psychiatric diseases, including psychoses, mood disorders, and anxiety disorders. In fact, our knowledge of synaptic signaling mechanisms has played a fundamental role in advancing our understanding of these disorders and in developing thera-peutic strategies to treat them.

کاربردهای بالینی

اساس مولکولی اختلالات روانپزشکی

سیگنال‌دهی مولکولی معیوب در سیناپس‌ها به شدت در تعدادی از بیماری‌های روانپزشکی، از جمله روان‌پریشی، اختلالات خلقی و اختلالات اضطرابی نقش دارد. در واقع، دانش ما از مکانیسم‌های سیگنال‌دهی سیناپسی نقش اساسی در پیشرفت درک ما از این اختلالات و توسعه استراتژی‌های درمانی برای درمان آنها داشته است.

Psychoses

Patients suffering from psychoses have a loss of contact with reality; this can include both positive symptoms, such as hallucinations and delusions, as well as negative symptoms such as apathy. The most prevalent form of psychosis is schizophrenia, which affects approximately 1% of the world’s population. Antagonists of dopamine receptors serve as antipsychotic drugs that reduce the pos- itive symptoms of many schizophrenia patients. First-generation antipsychotic drugs include chlorpromazine, haloperi- dol, and fluphenazine. These drugs produce a number of side effects, most notably motor control problems—including tremors and immobility—that are also as- sociated with dopamine-deficiency disorders such as Parkinson’s disease (see Chapter 18). Much effort has gone into developing more effective antipsychotic drugs that have fewer side effects. The resulting second-generation antipsychot- ic drugs, such as clozapine, melperone, and olanzapine, reportedly cause fewer motor control problems but can produce other side effects such as weight gain and diabetes.

روان‌پریشی

بیمارانی که از روان‌پریشی رنج می‌برند، ارتباط خود را با واقعیت از دست می‌دهند؛ این می‌تواند شامل علائم مثبت مانند توهم و هذیان و همچنین علائم منفی مانند بی‌تفاوتی باشد. شایع‌ترین نوع روان‌پریشی، اسکیزوفرنی است که تقریباً 1٪ از جمعیت جهان را تحت تأثیر قرار می‌دهد. آنتاگونیست‌های گیرنده‌های دوپامین به عنوان داروهای ضد روان‌پریشی عمل می‌کنند که علائم مثبت بسیاری از بیماران اسکیزوفرنی را کاهش می‌دهند. داروهای ضد روان‌پریشی نسل اول شامل کلرپرومازین، هالوپریدول و فلوفنازین هستند. این داروها عوارض جانبی متعددی ایجاد می‌کنند، به ویژه مشکلات کنترل حرکتی – از جمله لرزش و بی‌حرکتی – که با اختلالات کمبود دوپامین مانند بیماری پارکینسون نیز مرتبط هستند (به فصل 18 مراجعه کنید). تلاش‌های زیادی برای توسعه داروهای ضد روان‌پریشی مؤثرتر که عوارض جانبی کمتری دارند، انجام شده است. طبق گزارش‌ها، داروهای ضد روان‌پریشی نسل دوم حاصل، مانند کلوزاپین، ملپرون و اولانزاپین، مشکلات کنترل حرکتی کمتری ایجاد می‌کنند، اما می‌توانند عوارض جانبی دیگری مانند افزایش وزن و دیابت ایجاد کنند.

While the fact that dopamine receptor blockers ameliorate some symptoms implicates dopamine signaling defects in schizophrenia, the pathogenesis of schizophrenia remains unknown. Studiesof twins indicate that the heritability of schizophrenia is 80%. This strong genetic linkage has motivated studies that have identified mutations in more than 100 schizophrenia susceptibility genes. Several schizophrenia-associated genes encode proteins involved in dopami- nergic signaling. These include the type 2 dopamine receptor (DRD2); catechol-O-methyltransferase (COMT ), an enzyme that degrades dopamine; as well as intracellular signal transduction molecules such as a regulatory subunit of PP1 (DARPP-32); another protein phos- phatase, calcineurin (PPP3CC); and a GAP for G-protein signaling (RGS4). Still other schizophrenia-associated genes encode other types of neurotransmitter receptors, such as the 5-HT2a receptor (HTR2A), nicotinic acetylcholine receptors (CHRNA7), a receptor for vasoactive intestinal peptide (VIPR2), and a recep- tor for dopamine-like trace amino acids (TAAR6). Another schizophrenia susceptibility gene is the D-amino acid oxidase activator (DAOA). This activates D-amino acid oxidase (DAO), an enzyme that metabolizes D-serine, an activator of NMDA receptors. Finally, numerous other schizophrenia-associated genes are associated with brain or synapse development. These include Disrupted in Schizophrenia 1 (DISC1), dysbindin (DTNBP1), neuregulin (NRG1), the C4 complement factors (C4A and C4B), the AKT1 protein kinase (AKT1) and the Armadillo repeat gene deleted in Velo-Cardio-Facial syn- drome (ARVCF).

اگرچه این واقعیت که مسدودکننده‌های گیرنده دوپامین برخی از علائم را بهبود می‌بخشند، نقص سیگنالینگ دوپامین در اسکیزوفرنی را نشان می‌دهد، اما پاتوژنز اسکیزوفرنی هنوز ناشناخته است. مطالعات روی دوقلوها نشان می‌دهد که وراثت‌پذیری اسکیزوفرنی 80٪ است. این پیوند ژنتیکی قوی، مطالعاتی را برانگیخته است که جهش‌هایی را در بیش از 100 ژن مستعد اسکیزوفرنی شناسایی کرده‌اند. چندین ژن مرتبط با اسکیزوفرنی، پروتئین‌های دخیل در سیگنالینگ دوپامینرژیک را رمزگذاری می‌کنند. این موارد شامل گیرنده دوپامین نوع 2 (DRD2)؛ کات-اکول-O-متیل ترانسفراز (COMT)، آنزیمی که دوپامین را تجزیه می‌کند؛ و همچنین مولکول‌های انتقال سیگنال درون سلولی مانند زیر واحد تنظیمی PP1 (DARPP-32)؛ پروتئین فسفاتاز دیگری به نام کلسینورین (PPP3CC)؛ و یک GAP برای سیگنالینگ پروتئین G (RGS4) است. با این حال، سایر ژن‌های مرتبط با اسکیزوفرنی، انواع دیگری از گیرنده‌های انتقال‌دهنده عصبی مانند گیرنده 5-HT2a (HTR2A)، گیرنده‌های استیل کولین نیکوتینی (CHRNA7)، گیرنده‌ای برای پپتید روده‌ای وازواکتیو (VIPR2) و گیرنده‌ای برای اسیدهای آمینه کمیاب شبیه دوپامین (TAAR6) را رمزگذاری می‌کنند. یکی دیگر از ژن‌های مستعدکننده اسکیزوفرنی، فعال‌کننده D-آمینو اسید اکسیداز (DAOA) است. این ژن، D-آمینو اسید اکسیداز (DAO)، آنزیمی که D-سرین، فعال‌کننده گیرنده‌های NMDA، را متابولیزه می‌کند، فعال می‌کند. در نهایت، بسیاری از ژن‌های مرتبط با اسکیزوفرنی دیگر با رشد مغز یا سیناپس مرتبط هستند. این موارد شامل اختلال در اسکیزوفرنی ۱ (DISC1)، دیس‌بایندین (DTNBP1)، نورگولین (NRG1)، فاکتورهای مکمل C4 (C4A و C4B)، پروتئین کیناز AKT1 (AKT1) و ژن تکرار آرمادیلو که در سندرم ولو-کاردیو-فاسیال (ARVCF) حذف شده است، می‌شود.

These studies indicate that schizo-phrenia is a complex disorder that results from the interaction of many genes, as well as other factors such as traumatic brain injury. Collectively, these factors produce defects in synapse formation and regulation that yield the alterations in brain dopamine signaling that underlie at least some of the symptoms of schizophrenia.

این مطالعات نشان می‌دهد که اسکیزوفرنی یک اختلال پیچیده است که از تعامل بسیاری از ژن‌ها و همچنین عوامل دیگری مانند آسیب‌های مغزی ناشی می‌شود. در مجموع، این عوامل نقص‌هایی در تشکیل و تنظیم سیناپس ایجاد می‌کنند که منجر به تغییراتی در سیگنالینگ دوپامین مغز می‌شود که حداقل برخی از علائم اسکیزوفرنی را تشکیل می‌دهد.

Mood disorders

As their name indicates, mood (or affective) disorders are characterized by prolonged elevation or lowering of a patient’s mood. The two most prevalent types of mood disorders are depression and bipolar disorder.

اختلالات خلقی

همانطور که از نامشان پیداست، اختلالات خلقی (یا عاطفی) با افزایش یا کاهش طولانی مدت خلق و خوی بیمار مشخص می‌شوند. دو نوع شایع اختلالات خلقی، افسردگی و اختلال دوقطبی هستند.

Depression, also called major de- pressive disorder, is associated with a low mood that persists for 2 weeks or longer. Approximately 17% of the world’spopulation experiences depression sometime in their lives, with women be- ing afflicted at approximately twice the rate of men. The three major classes of antidepressant drugs all influence ami- nergic synaptic transmission. Inhibitors of monoamine oxidase (MAO), such as phenelzine, block the breakdown of amines, whereas tricyclic antidepressants, such as desipramine, block the reuptake of norepinephrine and other amines. The extraordinarily popular antidepressant fluoxetine (Prozac) selectively blocks the reuptake of serotonin without affecting the reuptake of catecholamines, such as dopamine. Amphetamine is a stimulant that also is used to treat some depressive disorders; this drug has multiple actions, including stimulation of norepinephrine release from nerve terminals.

افسردگی، که اختلال افسردگی اساسی نیز نامیده می‌شود، با خلق و خوی بدی همراه است که به مدت ۲ هفته یا بیشتر ادامه می‌یابد. تقریباً ۱۷٪ از جمعیت جهان در برهه‌ای از زندگی خود افسردگی را تجربه می‌کنند و زنان تقریباً دو برابر مردان به آن مبتلا می‌شوند. سه دسته اصلی داروهای ضد افسردگی همگی بر انتقال سیناپسی آمینرژیک تأثیر می‌گذارند. مهارکننده‌های مونوآمین اکسیداز (MAO)، مانند فنلزین، تجزیه آمین‌ها را مسدود می‌کنند، در حالی که داروهای ضد افسردگی سه حلقه‌ای، مانند دزیپرامین، بازجذب نوراپی نفرین و سایر آمین‌ها را مسدود می‌کنند. داروی ضد افسردگی فوق‌العاده محبوب فلوکستین (پروزاک) به طور انتخابی بازجذب سروتونین را مسدود می‌کند بدون اینکه بر بازجذب کاتکول آمین‌ها، مانند دوپامین، تأثیر بگذارد. آمفتامین محرکی است که برای درمان برخی از اختلالات افسردگی نیز استفاده می‌شود. این دارو دارای چندین اثر است، از جمله تحریک آزادسازی نوراپی نفرین از پایانه‌های عصبی.

Although the genetic heritability of depression is significant—approximately 30-40%—there have been relatively few genetic studies of depression. Among the depression-associated gene mu- tations identified thus far, several are associated with synaptic molecular signaling: the beta subunit of CaMKII (CAMK2B),  synapse-associated  protein 102 (DLG3), a membrane-associated guanylate kinase found at glutamater- gic synapses, and MAPK phosphatase-1 (DUSP1), a negative regulator of MAPK signaling. The relationship between these genetic defects and the actions of antidepressant drugs is not yet clear.

اگرچه وراثت‌پذیری ژنتیکی افسردگی قابل توجه است – تقریباً 30-40٪ – مطالعات ژنتیکی نسبتاً کمی در مورد افسردگی انجام شده است. در میان جهش‌های ژنی مرتبط با افسردگی که تاکنون شناسایی شده‌اند، چندین مورد با سیگنال‌دهی مولکولی سیناپسی مرتبط هستند: زیر واحد بتای CaMKII (CAMK2B)، پروتئین مرتبط با سیناپس 102 (DLG3)، یک کیناز گوانیلات مرتبط با غشاء که در سیناپس‌های گلوتاماترژیک یافت می‌شود، و MAPK فسفاتاز-1 (DUSP1)، یک تنظیم‌کننده منفی سیگنال‌دهی MAPK. رابطه بین این نقص‌های ژنتیکی و عملکرد داروهای ضد افسردگی هنوز مشخص نیست.

Patients with bipolar disorder have moods that alternate between depression and mania, an abnormally elevated mood state; this led to the previous designation of manic depression. Less than 1% of the population suffers from bipolar disorder. The drugs most frequently used to treat bipolar disorder are the antipsychotic compounds that alter dopaminergic or serotonerigic synaptic transmission.

بیماران مبتلا به اختلال دوقطبی خلق و خویی دارند که بین افسردگی و شیدایی، یک حالت خلقی غیرطبیعی بالا، در نوسان است؛ این امر منجر به طراحی قبلی افسردگی مانیک شد. کمتر از 1٪ از جمعیت از اختلال دوقطبی رنج می‌برند. داروهایی که اغلب برای درمان اختلال دوقطبی استفاده می‌شوند، ترکیبات ضد روان‌پریشی هستند که انتقال سیناپسی دوپامینرژیک یا سروتونرژیک را تغییر می‌دهند.

Genetically, bipolar disorder has many parallels to schizophrenia. First, like schizophrenia, the genetic heritability of bipolar disorder is very high (80–90%). Also similar to schizophrenia, bipolar disorder seems to be a complex disease that is associated with numerous gene defects, some of which are also found in schizophrenic patients. Several of these genes encode proteins associated with dopaminergic or serotonergic signaling: MAO (MAOA) and catechol-O-methyltransferase  (COMT),  the  two  major enzymes involved in dopamine degra- dation (see Chapter 6), as well as the G-protein receptor kinase (GRK3), which is also involved in dopamine metabo- lism, as well as the plasma membrane transporter responsible for clearing 5-HT from the synaptic cleft (5HTT). Several other genes are associated with glutamatergic synaptic transmission, such as NMDA receptors (GRIN2B), the synapse organizing proteins synapse-associated protein 102 (DLG3) and PSD-95 (DLG4; see Box 7B), D-amino acid oxidase activator (DAOA) and CaMKII (CAMK2B). Also im-plicated are proteins involved in synapse development, such as the brain-derived neurophic factor (BDNF; see Chapter 23), Disrupted in Schizophrenia 1 (DISC1) and neuregulin (NRG1). Finally, bipolar dis- order is also associated with mutations in voltage-gated chloride (VDAC1 and VDAC2) and calcium (CACNG2) chan- nels.

از نظر ژنتیکی، اختلال دوقطبی شباهت‌های زیادی به اسکیزوفرنی دارد. اولاً، مانند اسکیزوفرنی، وراثت‌پذیری ژنتیکی اختلال دوقطبی بسیار بالا است (80-90٪). همچنین مشابه اسکیزوفرنی، به نظر می‌رسد اختلال دوقطبی یک بیماری پیچیده است که با نقص‌های ژنی متعددی مرتبط است که برخی از آنها در بیماران اسکیزوفرنی نیز یافت می‌شوند. چندین مورد از این ژن‌ها پروتئین‌های مرتبط با سیگنالینگ دوپامینرژیک یا سروتونرژیک را رمزگذاری می‌کنند: MAO (MAOA) و کاتکول-O-متیل-ترانسفراز (COMT)، دو آنزیم اصلی دخیل در تخریب دوپامین (به فصل 6 مراجعه کنید)، و همچنین گیرنده پروتئین G کیناز (GRK3)، که در متابولیسم دوپامین نیز نقش دارد، و همچنین ناقل غشای پلاسمایی که مسئول پاکسازی 5-HT از شکاف سیناپسی (5HTT) است. چندین ژن دیگر با انتقال سیناپسی گلوتاماترژیک مرتبط هستند، مانند گیرنده‌های NMDA (GRIN2B)، پروتئین‌های سازمان‌دهنده سیناپس، پروتئین مرتبط با سیناپس 102 (DLG3) و PSD-95 (DLG4؛ به کادر 7B مراجعه کنید)، فعال‌کننده D-آمینو اسید اکسیداز (DAOA) و CaMKII (CAMK2B). همچنین پروتئین‌های دخیل در توسعه سیناپس، مانند فاکتور نوروفیک مشتق از مغز (BDNF؛ به فصل 23 مراجعه کنید)، اختلال در اسکیزوفرنی 1 (DISC1) و نورگولین (NRG1) نیز در این امر دخیل هستند. در نهایت، اختلال دوقطبی نیز با جهش در کانال‌های کلرید وابسته به ولتاژ (VDAC1 و VDAC2) و کلسیم (CACNG2) مرتبط است.

In summary, although the pathogenesis of bipolar disorder remains unclear, the genetic and psychotherapeutic links between biopolar disorder and schizophrenia suggest that both disorders share some common origins.

به طور خلاصه، اگرچه پاتوژنز اختلال دوقطبی هنوز مشخص نیست، پیوندهای ژنتیکی و روان‌درمانی بین اختلال زیستی-قطبی و اسکیزوفرنی نشان می‌دهد که هر دو اختلال ریشه‌های مشترکی دارند.

Anxiety disorders

Anxiety disorders are estimated to afflict 10–35% of the population, making them the most common psychiatric problem. Similar to depression, the prevalence of anxiety disorders is approximately twice as high in females as in males. Two of the major forms of pathological anxiety— panic disorder and generalized anxiety disorder—differ in their durations.

اختلالات اضطرابی

تخمین زده می‌شود که اختلالات اضطرابی ۱۰ تا ۳۵ درصد از جمعیت را تحت تأثیر قرار می‌دهد و آنها را به شایع‌ترین مشکل روانپزشکی تبدیل می‌کند. مشابه افسردگی، شیوع اختلالات اضطرابی در زنان تقریباً دو برابر مردان است. دو نوع اصلی اضطراب پاتولوژیک – اختلال هراس و اختلال اضطراب فراگیر – از نظر مدت زمان متفاوت هستند.

Panic disorder is associated with sud- den, and often unprovoked, attacks of fear that are associated with changes in heart rate and other responses associated with panic. Agents used to treat panic disorder include drugs that affect aminergic transmission, such as MAO inhibitors and blockers of serotonin re- ceptors. Although a heritability of approximately 40% suggests a significant genetic component to panic disorder, there have been few genetic studies of panic disorder. Two initial genetic asso- ciations indicate mutations in a membrane-associated regulatory subunit of PP1 (TMEM132D) and catechol-O-methyl- transferase (COMT ), consistent with the efficacy of drugs that affect aminergic transmission.

اختلال پانیک با حملات ناگهانی و اغلب بی‌دلیل ترس همراه است که با تغییرات در ضربان قلب و سایر پاسخ‌های مرتبط با پانیک همراه است. داروهایی که برای درمان اختلال پانیک استفاده می‌شوند شامل داروهایی هستند که بر انتقال آمینرژیک تأثیر می‌گذارند، مانند مهارکننده‌های MAO و مسدودکننده‌های گیرنده‌های سروتونین. اگرچه وراثت‌پذیری تقریباً 40٪ نشان دهنده یک مؤلفه ژنتیکی قابل توجه برای اختلال پانیک است، اما مطالعات ژنتیکی کمی در مورد اختلال پانیک انجام شده است. دو ارتباط ژنتیکی اولیه، جهش‌هایی را در یک زیر واحد تنظیمی مرتبط با غشاء PP1 (TMEM132D) و کاتکول-O-متیل-ترانسفراز (COMT) نشان می‌دهند که با اثربخشی داروهایی که بر انتقال آمینرژیک تأثیر می‌گذارند، سازگار است.

Generalized anxiety disorder causes bouts of extreme anxiety that can persist for weeks or longer and are associated with other symptoms, such as restlessness or difficulties in concentrat- ing. The most effective drugs for treat- ment of generalized anxiety disorder are agents that increase the efficacy of inhibitory  transmission at synapses employing GABAA receptors. Examples of these anxiolytic drugs include benzodiazepines, such as chlordiazepoxide (Librium), and diazepam (Valium; see Chapter 5 and Clinical Applications, Chapter 2). Generalized anxiety disorder has a heritability of 30–40%, again indicating a genetic contribution to this disease. Among the sparse genetic studies to date, the most promising links to generalized anxiety disorder are mutations in the gene encoding glutamat- ic acid decarboxylase (GAD2), the enzyme responsible for synthesis of GABA. This fits well with the clinical effective- ness of the benzodiazepines in treating generalized anxiety disorder.

اختلال اضطراب فراگیر باعث حملات اضطراب شدید می‌شود که می‌تواند هفته‌ها یا بیشتر ادامه یابد و با علائم دیگری مانند بی‌قراری یا مشکلات تمرکز همراه است. مؤثرترین داروها برای درمان اختلال اضطراب فراگیر، داروهایی هستند که اثربخشی انتقال مهاری در سیناپس‌ها را با استفاده از گیرنده‌های GABAA افزایش می‌دهند. نمونه‌هایی از این داروهای ضد اضطراب شامل بنزودیازپین‌ها، مانند کلردیازپوکساید (لیبریوم) و دیازپام (والیوم) هستند؛ به فصل 5 و کاربردهای بالینی، فصل 2 مراجعه کنید. اختلال اضطراب فراگیر دارای وراثت‌پذیری 30 تا 40 درصد است که دوباره نشان دهنده سهم ژنتیکی در این بیماری است. در میان مطالعات ژنتیکی پراکنده تا به امروز، امیدوارکننده‌ترین ارتباط با اختلال اضطراب فراگیر، جهش در ژن کدکننده گلوتاماتیک اسید دکربوکسیلاز (GAD2)، آنزیم مسئول سنتز GABA، است. این موضوع به خوبی با اثربخشی بالینی بنزودیازپین‌ها در درمان اختلال اضطراب فراگیر مطابقت دارد.

In conclusion, psychiatric disorders are complex,  both  in  terms  of  their mechanisms as well as their symptoms. While some therapies are effective in treating some of the symptoms of these disorders, in no case do we currently have a comprehensive molecular explanation for any psychiatric disorder. The common theme linking these disorders is defects in synaptic molecular signaling, most prominently involving aminergic transmission, but also glutamatergic and GABAergic transmission as well. Eventually, these molecular clues will lead to elucidation of the causes of psychiatric disorders.

در نتیجه، اختلالات روانی، چه از نظر مکانیسم‌ها و چه از نظر علائم، پیچیده هستند. در حالی که برخی از روش‌های درمانی در درمان برخی از علائم این اختلالات مؤثر هستند، در حال حاضر هیچ توضیح مولکولی جامعی برای هیچ اختلال روانی نداریم. موضوع مشترکی که این اختلالات را به هم مرتبط می‌کند، نقص در سیگنالینگ مولکولی سیناپسی است که برجسته‌ترین آن شامل انتقال آمینرژیک، و همچنین انتقال گلوتاماترژیک و گاباارژیک است. در نهایت، این سرنخ‌های مولکولی منجر به روشن شدن علل اختلالات روانی خواهد شد.

BOX  7B ◊  Dendritic Spines

Many excitatory synapses in the brain involve microscopic dendritic protrusions known as spines (Figure A).