مبانی علوم اعصاب اریک کندل؛ مورفین و گیرنده‌های اوپیوئیدی؛ تحمل و وابستگی به مواد افیونی

Opioid Peptides Contribute to Endogenous Pain Control

پپتیدهای اوپیوئیدی در کنترل درد درون‌زا نقش دارند

Since discovery of the opium poppy by the Sumerians in 3300 BC, the plant’s active ingredients, opiates such as morphine and codeine, have been recognized as powerful analgesic agents. Over the past two decades, we have begun to understand many of the molecular mechanisms and neural circuits through which opiates exert their analgesic actions. In addition, we have come to realize that the neural networks involved in stimulation-produced and opiate-induced analgesia are intimately related.

از زمان کشف خشخاش تریاک توسط سومری‌ها در ۳۳۰۰ سال قبل از میلاد، مواد مؤثر این گیاه، یعنی مواد افیونی مانند مورفین و کدئین، به عنوان عوامل مسکن قوی شناخته شده‌اند. در طول دو دهه گذشته، ما شروع به درک بسیاری از مکانیسم‌های مولکولی و مدارهای عصبی کرده‌ایم که از طریق آنها مواد افیونی اثرات مسکن خود را اعمال می‌کنند. علاوه بر این، ما متوجه شده‌ایم که شبکه‌های عصبی درگیر در بی‌دردی ناشی از تحریک و بی‌دردی ناشی از مواد افیونی ارتباط نزدیکی با هم دارند.

Two key discoveries led to these advances. The first was the recognition that morphine and other opiates interact with specific receptors on neurons in the spinal cord and brain. The second was the isolation of endogenous neuropeptides with opiate-like activities at these receptors. The observation that the opiate antagonist, naloxone, blocks stimulation-produced analgesia provided the first clue that the brain contains endogenous opioids.

دو کشف کلیدی منجر به این پیشرفت‌ها شد. اولین کشف، تشخیص این بود که مورفین و سایر مواد افیونی با گیرنده‌های خاصی روی نورون‌ها در نخاع و مغز تعامل دارند. دومین کشف، جداسازی نوروپپتیدهای درون‌زا با فعالیت‌های شبه افیونی در این گیرنده‌ها بود. مشاهده اینکه آنتاگونیست مواد افیونی، نالوکسان، بی‌دردی ناشی از تحریک را مسدود می‌کند، اولین سرنخ را مبنی بر اینکه مغز حاوی مواد افیونی درون‌زا است، ارائه داد.

Endogenous Opioid Peptides and Their Receptors Are Distributed in Pain-Modulatory Systems Opioid receptors fall into four major classes: mu (μ), delta (δ), kappa (κ), and orphanin FQ. The genes encoding each of these receptor types constitute a subfamily of G protein-coupled receptors. The u receptors are particularly diverse; numerous u receptor isoforms have been identified, many with different patterns of expression. This finding has prompted a search for analgesic drugs that target specific isoforms.

پپتیدهای اوپیوئیدی درون‌زا و گیرنده‌های آنها در سیستم‌های تعدیل‌کننده درد توزیع می‌شوند. گیرنده‌های اوپیوئیدی در چهار دسته اصلی قرار می‌گیرند: مو (μ)، دلتا (δ)، کاپا (κ) و یتیمین FQ. ژن‌هایی که هر یک از این انواع گیرنده را رمزگذاری می‌کنند، زیرخانواده‌ای از گیرنده‌های جفت‌شده با پروتئین G را تشکیل می‌دهند. گیرنده‌های u به طور ویژه متنوع هستند؛ ایزوفرم‌های متعدد گیرنده u شناسایی شده‌اند که بسیاری از آنها الگوهای بیان متفاوتی دارند. این یافته، جستجوی داروهای مسکنی را که ایزوفرم‌های خاصی را هدف قرار می‌دهند، برانگیخته است.

The opioid receptors were originally defined on the basis of the binding affinity of different agonist compounds. Morphine and other opioid alkaloids are potent agonists at μ receptors, and there is a tight correlation between the potency of an analgesic and its affinity of binding to u receptors. Mice in which the gene for the μ receptor has been inactivated are insensitive to morphine and other opiate agonists. Many opiate antagonist drugs, such as naloxone, also bind to the u receptor and compete with morphine for receptor occupancy without activating receptor signaling.

گیرنده‌های اوپیوئیدی در ابتدا بر اساس میل ترکیبی اتصال ترکیبات آگونیست مختلف تعریف می‌شدند. مورفین و سایر آلکالوئیدهای اوپیوئیدی، آگونیست‌های قوی در گیرنده‌های μ هستند و همبستگی نزدیکی بین قدرت یک مسکن و میل ترکیبی آن برای اتصال به گیرنده‌های u وجود دارد. موش‌هایی که در آنها ژن گیرنده μ غیرفعال شده است، نسبت به مورفین و سایر آگونیست‌های اوپیوئیدی حساس نیستند. بسیاری از داروهای آنتاگونیست اوپیوئیدی، مانند نالوکسان، نیز به گیرنده u متصل می‌شوند و بدون فعال کردن سیگنالینگ گیرنده، برای اشغال گیرنده با مورفین رقابت می‌کنند.

The u receptors are highly concentrated in the superficial dorsal horn of the spinal cord, the ventral medulla, and the periaqueductal gray matter-important anatomical sites for the regulation of pain. Nevertheless, like other classes of opioid receptors, they are also found at many other sites in the central and peripheral nervous systems. Their widespread distribution explains why systemically administered morphine influences many physiological processes in addition to the perception of pain.

گیرنده‌های u به طور عمده در شاخ پشتی سطحی نخاع، بصل النخاع شکمی و ماده خاکستری اطراف مجرا – که مکان‌های آناتومیکی مهمی برای تنظیم درد هستند – متمرکز شده‌اند. با این وجود، مانند سایر دسته‌های گیرنده‌های اوپیوئیدی، آنها در بسیاری از مکان‌های دیگر در سیستم عصبی مرکزی و محیطی نیز یافت می‌شوند. توزیع گسترده آنها توضیح می‌دهد که چرا مورفین تجویز شده به صورت سیستمیک علاوه بر درک درد، بر بسیاری از فرآیندهای فیزیولوژیکی نیز تأثیر می‌گذارد.

Table 20-1 Four Major Classes of Endogenous Opioid Peptides

جدول 20-1 چهار دسته اصلی پپتیدهای اوپیوئیدی درون‌زا

The discovery of opioid receptors and their expression by neurons in the central and peripheral nervous systems led to the definition of four major classes of endogenous opioid peptides, each interacting with a specific class of opioid receptors (Table 20-1).

کشف گیرنده‌های اوپیوئیدی و بیان آنها توسط نورون‌ها در سیستم‌های عصبی مرکزی و محیطی منجر به تعریف چهار دسته اصلی از پپتیدهای اوپیوئیدی درون‌زا شد که هر کدام با دسته خاصی از گیرنده‌های اوپیوئیدی در تعامل هستند (جدول 20-1).

Three classes the enkephalins,  β-endorphins, and dynorphins-are the best characterized. These opioid peptides are formed from large polypeptide precursors by enzymatic cleavage (Figure 20-18) and encoded by distinct genes. Despite differences in amino acid sequence, each contains the sequence Tyr-Gly-Gly-Phe. B-Endorphin is a cleavage product of a precursor that also generates the active peptide adrenocorticotropic hormone (ACTH). Both  β-endorphin and ACTH are synthesized by cells in the pituitary and are released into the bloodstream in response to stress. Dynorphins are derived from the polyprotein product of the dynorphin gene.

سه دسته از این پپتیدها، انکفالین‌ها، بتا-اندورفین‌ها و دینورفین‌ها، بهترین توصیف‌ها را دارند. این پپتیدهای اوپیوئیدی از پیش‌سازهای پلی‌پپتیدی بزرگ توسط برش آنزیمی تشکیل می‌شوند (شکل 20-18) و توسط ژن‌های متمایزی کدگذاری می‌شوند. با وجود تفاوت در توالی اسید آمینه، هر کدام حاوی توالی Tyr-Gly-Gly-Phe هستند. B-اندورفین محصول برش یک پیش‌ساز است که پپتید فعال هورمون آدرنوکورتیکوتروپیک (ACTH) را نیز تولید می‌کند. بتا-اندورفین و ACTH هر دو توسط سلول‌های هیپوفیز سنتز می‌شوند و در پاسخ به استرس به جریان خون آزاد می‌شوند. دینورفین‌ها از محصول پلی‌پروتئینی ژن دینورفین مشتق می‌شوند.

Members of the four classes of opioid peptides are distributed widely in the central nervous system, and individual peptides are located at sites associated with the processing or modulation of nociceptive information. Neuronal cell bodies and axon terminals containing enkephalin and dynorphin are found in the dorsal horn of the spinal cord, particularly in laminae I and II, as well as in the rostral ventral medulla and the periaqueductal gray matter. Neurons that synthesize β-endorphin are confined primarily to the hypothalamus; their axons terminate in the periaqueductal gray region and on noradrenergic neurons in the brain stem. Orphanin FQ appears to participate in a broad range of other physiological functions.

اعضای چهار دسته از پپتیدهای اوپیوئیدی به طور گسترده در سیستم عصبی مرکزی توزیع شده‌اند و پپتیدهای منفرد در مکان‌های مرتبط با پردازش یا تعدیل اطلاعات درد قرار دارند. اجسام سلولی نورونی و پایانه‌های آکسون حاوی انکفالین و دینورفین در شاخ پشتی نخاع، به ویژه در لامینای I و II، و همچنین در بصل النخاع شکمی قدامی و ماده خاکستری اطراف قنات یافت می‌شوند. نورون‌هایی که بتا-اندورفین را سنتز می‌کنند، عمدتاً به هیپوتالاموس محدود می‌شوند. آکسون‌های آنها در ناحیه خاکستری اطراف قنات و روی نورون‌های نورآدرنرژیک در ساقه مغز خاتمه می‌یابند. به نظر می‌رسد Orphanin FQ در طیف وسیعی از عملکردهای فیزیولوژیکی دیگر شرکت می‌کند.

Morphine Controls Pain by Activating Opioid Receptors

مورفین با فعال کردن گیرنده‌های اوپیوئیدی، درد را کنترل می‌کند

Microinjection of low doses of morphine, other opiates, or opioid peptides directly into specific regions of the rat brain produces a powerful analgesia. The periaqueductal gray region is among the most sensitive sites, but local administration of morphine into other regions, including the spinal cord, also elicits a powerful analgesia.

تزریق دوزهای پایین مورفین، سایر مواد افیونی یا پپتیدهای افیونی مستقیماً به مناطق خاصی از مغز موش صحرایی، بی‌دردی قوی ایجاد می‌کند. ناحیه خاکستری اطراف مجرا از حساس‌ترین نقاط است، اما تجویز موضعی مورفین به مناطق دیگر، از جمله نخاع، نیز بی‌دردی قوی ایجاد می‌کند.

Systemic morphine-induced analgesia can be blocked by injection of the opiate antagonist naloxone into the periaqueductal gray region or the nucleus raphe magnus (Figure 20-17). In addition, bilateral transection of the dorsal lateral funiculus in the spinal cord blocks analgesia induced by central administration of morphine. Thus, the central analgesic actions of morphine involve the activation of descending pathways to the spinal cord, the same descending pathways that mediate the analgesia produced by electrical brain stimulation and morphine.

بی‌دردی سیستمیک ناشی از مورفین را می‌توان با تزریق نالوکسان، آنتاگونیست مواد افیونی، به ناحیه خاکستری دور قناتی یا هسته رافه ماگنوس مسدود کرد (شکل 20-17). علاوه بر این، قطع دو طرفه طناب جانبی پشتی در نخاع، بی‌دردی ناشی از تجویز مرکزی مورفین را مسدود می‌کند. بنابراین، اثرات ضددردی مرکزی مورفین شامل فعال شدن مسیرهای نزولی به نخاع است، همان مسیرهای نزولی که واسطه بی‌دردی تولید شده توسط تحریک الکتریکی مغز و مورفین هستند.

In the spinal cord, as elsewhere, morphine acts by mimicking the actions of endogenous opioid peptides. The superficial dorsal horn of the spinal cord contains interneurons that express enkephalin and dynorphin, and the terminals of these neurons lie close to synapses formed by nociceptive sensory neurons and spinal projection neurons (Figure 20–19A). Moreover, the μ, δ, and κ receptors are located on the terminals of the nociceptive sensory neurons as well as on the dendrites of dorsal horn neurons that receive afferent nociceptive input, thus placing endogenous opioid peptides in a strategic position to regulate sensory input. The C-fiber nociceptors, which mediate slow persistent pain or “second pain,” have more μ receptors than the Aδ nociceptors, which mediate fast and acute pain or “first pain” (Figure 20-1). This may help to explain why morphine is more effective in the treatment of persistent rather than acute pains.

در نخاع، مانند هر جای دیگر، مورفین با تقلید از عملکرد پپتیدهای اوپیوئیدی درون‌زا عمل می‌کند. شاخ پشتی سطحی نخاع حاوی نورون‌های رابطی است که انکفالین و دینورفین را بیان می‌کنند و پایانه‌های این نورون‌ها نزدیک به سیناپس‌های تشکیل شده توسط نورون‌های حسی درد و نورون‌های برآمدگی نخاعی قرار دارند (شکل 20-19A). علاوه بر این، گیرنده‌های μ، δ و κ روی پایانه‌های نورون‌های حسی درد و همچنین روی دندریت‌های نورون‌های شاخ پشتی که ورودی درد آوران را دریافت می‌کنند، قرار دارند و بنابراین پپتیدهای اوپیوئیدی درون‌زا را در موقعیتی استراتژیک برای تنظیم ورودی حسی قرار می‌دهند. گیرنده‌های درد فیبر C که واسطه درد مداوم آهسته یا “درد دوم” هستند، گیرنده‌های μ بیشتری نسبت به گیرنده‌های درد Aδ دارند که واسطه درد سریع و حاد یا “درد اول” هستند (شکل 20-1). این ممکن است به توضیح این موضوع کمک کند که چرا مورفین در درمان دردهای مداوم نسبت به دردهای حاد مؤثرتر است.

Opioids (both opiates and opioid peptides) regulate nociceptive transmission at synapses in the dorsal horn through two main mechanisms. First, they increase membrane K⁺ conductances in dorsal horn neurons, hyperpolarizing the neurons and increasing their threshold for activation. Second, by binding to receptors on presynaptic sensory terminals, opioids block voltage-gated Ca²⁺ channels, which reduces Ca²⁺ entry into the sensory nerve terminal (Figure 20-19B). This effect in turn inhibits the release of neurotransmitter and thereby decreases activation of postsynaptic dorsal horn neurons.

اوپیوئیدها (هم اوپیوئیدها و هم پپتیدهای اوپیوئیدی) انتقال درد را در سیناپس‌های شاخ پشتی از طریق دو مکانیسم اصلی تنظیم می‌کنند. اول، آنها رسانایی غشایی +K را در نورون‌های شاخ پشتی افزایش می‌دهند، نورون‌ها را بیش‌قطبی می‌کنند و آستانه فعال شدن آنها را افزایش می‌دهند. دوم، اوپیوئیدها با اتصال به گیرنده‌های روی پایانه‌های حسی پیش‌سیناپسی، کانال‌های +Ca2 وابسته به ولتاژ را مسدود می‌کنند که ورود +Ca2 به پایانه عصبی حسی را کاهش می‌دهد (شکل 20-19B). این اثر به نوبه خود آزادسازی انتقال‌دهنده عصبی را مهار می‌کند و در نتیجه فعال شدن نورون‌های شاخ پشتی پس‌سیناپسی را کاهش می‌دهد.

Figure 20-18 Four families of endogenous opioid peptides arise from large precursor polyproteins.

شکل 20-18 چهار خانواده از پپتیدهای اوپیوئیدی درون‌زا از پلی‌پروتئین‌های پیش‌ساز بزرگ ناشی می‌شوند.

A. Proteolytic enzymes cleave each of the precursor proteins to generate shorter, biologically active peptides, some of which are shown in this diagram. The proenkephalin precursor protein contains multiple copies of methionine-enkephalin (M), leucine-enkephalin (L), and several extended enkephalins. Proopiomelanocortin (POMC) contains β -endorphin (β -END, melanocyte-stimulating hormone (MSH), adrenocorticotropic hormone (ACTH), and corticotropin-like intermediate-lobe peptide (CLIP). The prodynorphin precursor can produce dynorphin (D) and α-neoendorphin (N). The pro-orphanin precursor contains the orphanin FQ peptide (O), also called nociceptin. The black domains indicate a signal peptide.

الف) آنزیم‌های پروتئولیتیک هر یک از پروتئین‌های پیش‌ساز را می‌شکنند تا پپتیدهای کوتاه‌تر و از نظر بیولوژیکی فعال تولید کنند که برخی از آنها در این نمودار نشان داده شده‌اند. پروتئین پیش‌ساز پروآنکفالین حاوی چندین کپی از متیونین-انکفالین (M)، لوسین-انکفالین (L) و چندین انکفالین بلند است. پروپیوملانوکورتین (POMC) حاوی β-اندورفین (β-END)، هورمون محرک ملانوسیت (MSH)، هورمون آدرنوکورتیکوتروپیک (ACTH) و پپتید لوب میانی شبه کورتیکوتروپین (CLIP) است. پیش‌ساز پرودینورفین می‌تواند دینورفین (D) و α-نئواندورفین (N) تولید کند. پیش‌ساز پرو-اورفانین حاوی پپتید FQ یتیمین (O) است که نوسیسپتین نیز نامیده می‌شود. دامنه‌های سیاه نشان دهنده یک پپتید سیگنال هستند.

B. Amino acid sequences of proteolytically processed bioactive peptides. The amino acid residues shown in bold type mediate interaction with opioid receptors. (Adapted, with permission, from Fields 1987.)

ب. توالی‌های اسید آمینه پپتیدهای زیست‌فعال پروتئولیتیک شده. باقیمانده‌های اسید آمینه نشان داده شده با حروف پررنگ، واسطه تعامل با گیرنده‌های اوپیوئیدی هستند. (اقتباس شده، با اجازه، از Fields 1987.)

The wide distribution of opioid receptors within the brain and periphery accounts for the many side effects produced by opiates. Activation of opioid receptors expressed by muscles of the bowel and anal sphincter results in constipation. Similarly, opioid receptor-mediated inhibition of neuronal activity in the nucleus of the solitary tract underlies the respiratory depression and cardiovascular side effects. For this reason, direct spinal administration of opiates has significant advantages. Morphine injected into the cerebrospinal fluid of the spinal cord subarachnoid space interacts with opioid receptors in the dorsal horn to elicit a profound and prolonged analgesia. Spinal administration of morphine is now commonly used in the treatment of postoperative pain, notably the pain associated with cesarean section during childbirth. In addition to producing prolonged analgesia, intrathecal morphine has fewer side effects because the drug does not diffuse far from its site of injection. Continuous local infusion of morphine to the spinal cord has also been used for the treatment of certain cancer pains.

توزیع گسترده گیرنده‌های اوپیوئیدی در مغز و محیط اطراف، عوارض جانبی متعدد ناشی از مواد افیونی را توجیه می‌کند. فعال شدن گیرنده‌های اوپیوئیدی که توسط عضلات روده و اسفنکتر مقعد بیان می‌شوند، منجر به یبوست می‌شود. به طور مشابه، مهار فعالیت عصبی در هسته دستگاه گوارش با واسطه گیرنده اوپیوئیدی، زمینه‌ساز افسردگی تنفسی و عوارض جانبی قلبی عروقی است. به همین دلیل، تجویز مستقیم نخاعی مواد افیونی مزایای قابل توجهی دارد. مورفین تزریق شده به مایع مغزی نخاعی فضای زیر عنکبوتیه نخاع با گیرنده‌های اوپیوئیدی در شاخ پشتی تعامل می‌کند تا بی‌دردی عمیق و طولانی مدتی ایجاد کند. تجویز نخاعی مورفین اکنون معمولاً در درمان درد بعد از عمل، به ویژه درد مرتبط با سزارین در هنگام زایمان، استفاده می‌شود. مورفین داخل نخاعی علاوه بر ایجاد بی‌دردی طولانی مدت، عوارض جانبی کمتری دارد زیرا دارو از محل تزریق خود دور نمی‌شود. تزریق موضعی مداوم مورفین به نخاع نیز برای درمان برخی از دردهای سرطانی استفاده شده است.

Figure 20-19 Local interneurons in the spinal cord integrate descending and afferent nociceptive pathways.

شکل 20-19 نورون‌های رابط موضعی در نخاع، مسیرهای درد نزولی و آوران را ادغام می‌کنند.

A. Nociceptive afferent fibers, local interneurons, and descending fibers interconnect in the dorsal horn of the spinal cord (see also Figure 20-3B). Nociceptive fibers terminate on second-order projection neurons. Local GABAergic and enkephalin-containing inhibitory interneurons exert both pre- and postsynaptic inhibitory actions at these synapses. Serotonergic and noradrenergic neurons in the brain stem activate the local interneurons and also suppress the activity of the projection neurons. Loss of these inhibitory controls contributes to ongoing pain and pain hypersensitivity.

الف) فیبرهای آوران درد، نورون‌های رابط موضعی و فیبرهای نزولی در شاخ پشتی نخاع به هم متصل می‌شوند (همچنین به شکل 20-3B مراجعه کنید). فیبرهای درد به نورون‌های برون‌ریزی مرتبه دوم ختم می‌شوند. نورون‌های رابط مهاری حاوی گاباارژیک و انکفالین موضعی، هم اعمال مهاری پیش سیناپسی و هم پس سیناپسی را در این سیناپس‌ها اعمال می‌کنند. نورون‌های سروتونرژیک و نورآدرنرژیک در ساقه مغز، نورون‌های رابط موضعی را فعال کرده و همچنین فعالیت نورون‌های برون‌ریزی را سرکوب می‌کنند. از دست دادن این کنترل‌های مهاری به درد مداوم و حساسیت بیش از حد به درد کمک می‌کند.

B. Regulation of nociceptive signals at dorsal horn synapses. 1. Activation of a nociceptor leads to the release of glutamate and neuropeptides from the primary sensory neuron, producing an excitatory postsynaptic potential in the projection neuron. 2. Opiates decrease the duration of the postsynaptic potential, probably by reducing Ca²⁺ influx, and thus decrease the release of transmitter from the primary sensory terminals. In addition, opiates hyperpolarize the dorsal horn neurons by activating a K⁺ conductance and thus decrease the amplitude of the postsynaptic potential in the dorsal horn neuron.

ب. تنظیم سیگنال‌های درد در سیناپس‌های شاخ پشتی. ۱. فعال شدن یک گیرنده درد منجر به آزادسازی گلوتامات و نوروپپتیدها از نورون حسی اولیه می‌شود و یک پتانسیل پس‌سیناپسی تحریکی در نورون پرتابی ایجاد می‌کند. ۲. مواد افیونی مدت زمان پتانسیل پس‌سیناپسی را کاهش می‌دهند، احتمالاً با کاهش ورود +Ca2، و در نتیجه آزادسازی فرستنده از پایانه‌های حسی اولیه را کاهش می‌دهند. علاوه بر این، مواد افیونی با فعال کردن رسانایی +K، نورون‌های شاخ پشتی را هایپرپلاریزه می‌کنند و در نتیجه دامنه پتانسیل پس‌سیناپسی را در نورون شاخ پشتی کاهش می‌دهند.

Opiates also act on receptors in the cerebral cortex. There is evidence, for example, that opiates can influence the affective component of the pain experience by an action in the anterior cingulate gyrus. Most interestingly, there is considerable evidence that placebo analgesia involves endorphin release and can be reversed by naloxone. This finding emphasizes that responses to a placebo do not indicate that the pain was somehow imaginary. Moreover, placebo analgesia is a component of the overall analgesic action of any pain-relieving drug, including morphine, provided that the patient believes that the treatment will be effective. On the other hand, some other psychological interventions to relieve pain, namely hypnosis, do not appear to involve release of endorphins.

مواد افیونی همچنین بر گیرنده‌های قشر مغز تأثیر می‌گذارند. به عنوان مثال، شواهدی وجود دارد که نشان می‌دهد مواد افیونی می‌توانند با تأثیری در شکنج سینگولیت قدامی، بر مؤلفه عاطفی تجربه درد تأثیر بگذارند. جالب‌تر از همه، شواهد قابل توجهی وجود دارد که نشان می‌دهد مسکن‌های دارونما شامل آزادسازی اندورفین هستند و می‌توانند توسط نالوکسان معکوس شوند. این یافته تأکید می‌کند که پاسخ به دارونما نشان نمی‌دهد که درد به نوعی خیالی بوده است. علاوه بر این، مسکن‌های دارونما جزئی از عملکرد کلی مسکن هر داروی تسکین‌دهنده درد، از جمله مورفین، است، مشروط بر اینکه بیمار معتقد باشد که درمان مؤثر خواهد بود. از سوی دیگر، برخی دیگر از مداخلات روانشناختی برای تسکین درد، یعنی هیپنوتیزم، به نظر نمی‌رسد که شامل آزادسازی اندورفین باشند.

Tolerance to and Dependence on Opioids Are Distinct Phenomena

تحمل و وابستگی به مواد افیونی پدیده‌های متمایزی هستند

The chronic use of morphine invites major problems, most notably tolerance and psychological dependence (addiction) (Chapter 43). The repeated use of morphine for pain relief can cause patients to develop resistance to the analgesic effects of the drug, such that progressively higher drug doses are required to achieve the same therapeutic effect. One theory holds that tolerance results from uncoupling of the opioid receptor from its G protein transducer. However, as the binding of naloxone to u-opioid receptors can precipitate withdrawal symptoms in tolerant subjects, it appears that the opioid receptor is still active in the tolerance state. Tolerance may therefore also reflect a cellular response to the activation of opioid receptors, a response that counteracts the effects of the opiate and resets the system. It follows that when the opiate is abruptly removed or naloxone is administered, this compensatory response is unmasked and withdrawal results.

مصرف مزمن مورفین مشکلات عمده‌ای را به همراه دارد، که مهم‌ترین آنها تحمل و وابستگی روانی (اعتیاد) است (فصل ۴۳). استفاده مکرر از مورفین برای تسکین درد می‌تواند باعث شود بیماران در برابر اثرات ضد درد دارو مقاومت کنند، به طوری که برای دستیابی به همان اثر درمانی، دوزهای دارویی به تدریج بالاتر مورد نیاز است. یک نظریه معتقد است که تحمل ناشی از جدا شدن گیرنده اوپیوئیدی از مبدل پروتئین G آن است. با این حال، از آنجایی که اتصال نالوکسان به گیرنده‌های اوپیوئیدی u می‌تواند علائم ترک را در افراد تحمل‌شده تسریع کند، به نظر می‌رسد که گیرنده اوپیوئیدی هنوز در حالت تحمل فعال است. بنابراین، تحمل ممکن است منعکس‌کننده یک پاسخ سلولی به فعال شدن گیرنده‌های اوپیوئیدی نیز باشد، پاسخی که اثرات اوپیوئید را خنثی می‌کند و سیستم را مجدداً تنظیم می‌کند. بنابراین، هنگامی که اوپیوئید به طور ناگهانی حذف می‌شود یا نالوکسان تجویز می‌شود، این پاسخ جبرانی آشکار می‌شود و منجر به ترک می‌شود.

Such physiological tolerance differs from dependence/addiction, which is a psychological craving for the drug, one that is associated with its misuse and that contributes to opiate use disorders. Given the alarming increases in opiate-related deaths, either because of misuse and overdose of prescription opioids or a host of socioeconomic factors, further studies of the mechanisms that contribute to the development of and distinguish between tolerance and addiction are essential. Unquestionably, morphine and other opiate drugs are very useful in the management of postoperative pain. Whether they are equally effective for the management of chronic pain in noncancer patients remains controversial and needs further study.

چنین تحمل فیزیولوژیکی با وابستگی/اعتیاد، که یک ولع روانی برای دارو است، متفاوت است، ولعی که با سوءمصرف آن مرتبط است و به اختلالات مصرف مواد افیونی کمک می‌کند. با توجه به افزایش نگران‌کننده مرگ و میر مرتبط با مواد افیونی، چه به دلیل سوءمصرف و مصرف بیش از حد مواد افیونی تجویزی یا مجموعه‌ای از عوامل اجتماعی-اقتصادی، مطالعات بیشتر در مورد مکانیسم‌هایی که در ایجاد تحمل و تمایز بین اعتیاد نقش دارند، ضروری است. بدون شک، مورفین و سایر داروهای افیونی در مدیریت درد پس از عمل بسیار مفید هستند. اینکه آیا آنها برای مدیریت درد مزمن در بیماران غیر سرطانی نیز به همان اندازه مؤثر هستند، همچنان بحث‌برانگیز است و نیاز به مطالعه بیشتر دارد.

Highlights

نکات برجسته

1. Peripheral nociceptive axons, with cell bodies in dorsal root ganglia, include small-diameter unmyelinated (C) and myelinated (Aδ) afferents. Larger diameter Aẞ afferents respond only to innocuous stimulation but, following injury, can activate central nervous system pain circuitry.

۱. آکسون‌های گیرنده درد محیطی، با جسم سلولی در گانگلیون‌های ریشه پشتی، شامل آوران‌های بدون میلین (C) و میلین‌دار (Aδ) با قطر کوچک هستند. آوران‌های Aẞ با قطر بزرگتر فقط به تحریک بی‌ضرر پاسخ می‌دهند، اما پس از آسیب، می‌توانند مدار درد سیستم عصبی مرکزی را فعال کنند.

2. All nociceptors use glutamate as their excitatory neurotransmitter; many also express an excitatory neuropeptide cotransmitter, such as substance P or CGRP.

۲. همه گیرنده‌های درد از گلوتامات به عنوان انتقال‌دهنده عصبی تحریکی خود استفاده می‌کنند؛ بسیاری از آنها همچنین یک انتقال‌دهنده عصبی پپتیدی تحریکی مانند ماده P یا CGRP را بیان می‌کنند.

3. Nociceptors are also molecularly distinguished by their expression of different receptors sensitive to temperature, plant products, mechanical stimuli, or ATP. As many of these molecules, including the Nav1.7 subtype of voltage-gated Na⁺ channels, are exclusively expressed in sensory neurons, their selective pharmacological targeting suggests a novel approach to analgesic drug development.

۳. گیرنده‌های درد همچنین از نظر مولکولی با بیان گیرنده‌های مختلف حساس به دما، محصولات گیاهی، محرک‌های مکانیکی یا ATP متمایز می‌شوند. از آنجایی که بسیاری از این مولکول‌ها، از جمله زیرگروه Nav1.7 از کانال‌های +Na وابسته به ولتاژ، منحصراً در نورون‌های حسی بیان می‌شوند، هدف‌گیری دارویی انتخابی آنها، رویکردی جدید برای توسعه داروهای مسکن را نشان می‌دهد.

4. Nociceptors terminate in the dorsal horn of the spinal cord where they excite interneurons and projection neurons. Neuropeptides are also released from the peripheral terminals of nociceptors and contribute to neurogenic inflammation, including vasodilatation of and extravasation from peripheral vessels. The development of antibodies to CGRP, to block vasodilation, is a new approach to managing migraine.

۴. گیرنده‌های درد در شاخ پشتی نخاع خاتمه می‌یابند و در آنجا نورون‌های رابط و نورون‌های بیرون‌زننده را تحریک می‌کنند. نوروپپتیدها همچنین از پایانه‌های محیطی گیرنده‌های درد آزاد می‌شوند و در التهاب نوروژنیک، از جمله گشاد شدن عروق و نشت از عروق محیطی، نقش دارند. تولید آنتی‌بادی‌های CGRP، برای مسدود کردن گشاد شدن عروق، رویکرد جدیدی برای مدیریت میگرن است.

5. A major brain target of dorsal horn projection neurons is the ventroposterolateral thalamus, which processes location and intensity features of the painful stimulus. Other neurons target the parabrachial nucleus (PB) of the dorsolateral pons. PB neurons, in turn, project to limbic regions of the brain, which process affective/ emotional features of the pain experience.

۵. یکی از اهداف اصلی نورون‌های شاخ خلفی مغز، تالاموس شکمی-خلفی-جانبی است که ویژگی‌های مکان و شدت محرک دردناک را پردازش می‌کند. سایر نورون‌ها هسته پارابراکیال (PB) پل خلفی-جانبی را هدف قرار می‌دهند. نورون‌های PB نیز به نوبه خود به نواحی لیمبیک مغز می‌پردازند که ویژگی‌های عاطفی/احساسی تجربه درد را پردازش می‌کنند.

6. Allodynia, pain produced by an innocuous stimulus, results in part from peripheral sensitization of nociceptors. Peripheral sensitization occurs when there is tissue injury and inflammation and involves NSAID-sensitive production of prostaglandins, which lower the threshold for activating nociceptors. A great advantage of NSAIDs is that they act in the periphery, illustrating the importance of efforts to develop pharmacotherapies, such as antibodies to NGF, which cannot cross the blood-brain barrier, thus reducing their likelihood of having adverse side effects in the central nervous system.

۶. آلودینیا، دردی که توسط یک محرک بی‌ضرر ایجاد می‌شود، تا حدی ناشی از حساس شدن محیطی گیرنده‌های درد است. حساس شدن محیطی زمانی رخ می‌دهد که آسیب بافتی و التهاب وجود داشته باشد و شامل تولید پروستاگلاندین‌های حساس به NSAID است که آستانه فعال شدن گیرنده‌های درد را کاهش می‌دهند. یک مزیت بزرگ NSAIDها این است که آنها در محیط پیرامونی عمل می‌کنند و اهمیت تلاش‌ها برای توسعه دارودرمانی، مانند آنتی‌بادی‌های NGF که نمی‌توانند از سد خونی مغزی عبور کنند، را نشان می‌دهد و در نتیجه احتمال بروز عوارض جانبی نامطلوب در سیستم عصبی مرکزی را کاهش می‌دهد.

7. Hyperalgesia (exacerbated pain in response to a painful stimuli) and allodynia also arise from altered activity in the dorsal horn—a central sensitization process that contributes to spontaneous activity of pain-transmission neurons and amplification of nociceptive signals. Glutamate activation of spinal cord NMDA receptors and activation of microglia and astrocytes contribute, in particular, to the neuropathic pains that can occur after peripheral nerve injury. Understanding the consequences of central sensitization is critical to preventing the transition from acute to chronic pain.

۷. هایپرآلژزی (درد تشدید شده در پاسخ به محرک‌های دردناک) و آلودینیا نیز از تغییر فعالیت در شاخ پشتی ناشی می‌شوند – یک فرآیند حساس‌سازی مرکزی که به فعالیت خودبه‌خودی نورون‌های انتقال‌دهنده درد و تقویت سیگنال‌های درد کمک می‌کند. فعال‌سازی گلوتامات گیرنده‌های NMDA نخاع و فعال‌سازی میکروگلیا و آستروسیت‌ها، به‌ویژه، در دردهای نوروپاتیک که می‌توانند پس از آسیب عصب محیطی رخ دهند، نقش دارند. درک عواقب حساس‌سازی مرکزی برای جلوگیری از انتقال از درد حاد به مزمن بسیار مهم است.

8. Under normal conditions, input carried by large- diameter, nonnociceptive afferents can reduce the transmission of nociceptive information to the brain by engaging GABAergic inhibitory circuits in the dorsal horn. This inhibitory control is the basis of the pain relief produced by vibration and transcutaneous electrical stimulation. However, when injury induces central sensitization, Aẞ input mediates mechanical allodynia.

۸. در شرایط عادی، ورودی‌های منتقل‌شده توسط آوران‌های غیردردزا با قطر بزرگ می‌توانند با درگیر کردن مدارهای مهاری GABAergic در شاخ پشتی، انتقال اطلاعات درد به مغز را کاهش دهند. این کنترل مهاری اساس تسکین درد ناشی از ارتعاش و تحریک الکتریکی از طریق پوست است. با این حال، هنگامی که آسیب باعث حساسیت مرکزی می‌شود، ورودی Aẞ واسطه آلودینیای مکانیکی می‌شود.

9. Opiates are the most effective pharmacological tool for the management of severe pain. The inhibitory action of opiates and the related endogenous opioid peptides result from reduced neurotransmitter release or by hyperpolarization of postsynaptic neurons. All opioid actions can be blocked by the opiate receptor antagonist naloxone.

۹. مواد افیونی مؤثرترین ابزار دارویی برای مدیریت درد شدید هستند. اثر مهاری مواد افیونی و پپتیدهای افیونی درون‌زاد مرتبط، ناشی از کاهش آزادسازی انتقال‌دهنده عصبی یا از طریق هایپرپلاریزاسیون نورون‌های پس‌سیناپسی است. تمام اثرات افیونی را می‌توان توسط آنتاگونیست گیرنده افیونی، نالوکسان، مسدود کرد.

10. Endogenous opioids, including enkephalin and dynorphin, and their opioid receptor targets are not expressed only in pain-relevant areas of the brain. As a result, systemic administration of opiates is associated with many adverse side effects, including constipation, respiratory depression, and activation of the reward system. The latter can lead to psychological dependence and eventual misuse. Many of these adverse side effects limit opiate use for long-term pain control.

۱۰. اوپیوئیدهای درون‌زا، از جمله انکفالین و دینورفین، و گیرنده‌های اوپیوئیدی هدف آنها، فقط در نواحی مرتبط با درد مغز بیان نمی‌شوند. در نتیجه، تجویز سیستمیک اوپیوئیدها با عوارض جانبی نامطلوب بسیاری از جمله یبوست، دپرسیون تنفسی و فعال شدن سیستم پاداش همراه است. مورد اخیر می‌تواند منجر به وابستگی روانی و در نهایت سوءمصرف شود. بسیاری از این عوارض جانبی نامطلوب، استفاده از اوپیوئیدها را برای کنترل درد در درازمدت محدود می‌کند.

11. The brain not only receives nociceptive information leading to a perception of pain, but also regulates the output of the spinal cord to reduce pain by an endorphin-mediated pain control system. Electrical stimulation of the midbrain periaqueductal gray can engage a descending inhibitory control system, likely involving endorphins, which reduces the transmission of pain messages from the spinal cord to the brain.

۱۱. مغز نه تنها اطلاعات درد را که منجر به درک درد می‌شود دریافت می‌کند، بلکه خروجی نخاع را نیز برای کاهش درد توسط یک سیستم کنترل درد با واسطه اندورفین تنظیم می‌کند. تحریک الکتریکی ماده خاکستری اطراف مجرا در مغز میانی می‌تواند یک سیستم کنترل مهاری نزولی را درگیر کند، که احتمالاً شامل اندورفین‌ها می‌شود و انتقال پیام‌های درد از نخاع به مغز را کاهش می‌دهد.

12. The pain relief produced by some psychological manipulations (e.g., placebo analgesia) involves endorphin release; other manipulations, such as hypnosis, do not.

۱۲. تسکین درد ناشی از برخی دستکاری‌های روانشناختی (مثلاً بی‌دردی دارونما) شامل آزادسازی اندورفین می‌شود؛ سایر دستکاری‌ها، مانند هیپنوتیزم، این کار را نمی‌کنند.

13. Tolerance and psychological dependence can arise after prolonged opiate use. Tolerance is manifested as a requirement for higher doses of the opiate to achieve the same physiological endpoint. Psychological dependence, in contrast, involves activation of the brain’s reward system and the development of craving that can lead to misuse of opiates. Development of nonrewarding opioid analgesics, which can regulate the sensory-discriminative but not the emotional features of the pain experience, may significantly impact the ongoing opioid epidemic.

۱۳. تحمل و وابستگی روانی می‌تواند پس از مصرف طولانی مدت مواد افیونی ایجاد شود. تحمل به صورت نیاز به دوزهای بالاتر مواد افیونی برای رسیدن به همان نقطه پایانی فیزیولوژیکی آشکار می‌شود. در مقابل، وابستگی روانی شامل فعال شدن سیستم پاداش مغز و ایجاد ولع مصرف است که می‌تواند منجر به سوءمصرف مواد افیونی شود. توسعه مسکن‌های افیونی غیر پاداش‌دهنده، که می‌توانند ویژگی‌های حسی-تشخیصی تجربه درد را تنظیم کنند اما نه ویژگی‌های عاطفی آن را، ممکن است به طور قابل توجهی بر همه‌گیری مداوم مواد افیونی تأثیر بگذارد.