نقش LTP و گیرنده‌های NMDA در یادگیری و حافظه فضایی: از مکانیسم‌های سلولی تا شواهد رفتاری

Long-Term Potentiation and Memory Performance

تقویت طولانی مدت و عملکرد حافظه

With a candidate cellular mechanism for long-term plastic changes in synaptic strength identified, it should be possible to produce deficits in learning and memory, which can be demonstrated behaviorally by the elimination of LTP. Chemically blocking LTP in the hippocampus of normal mice impairs their ability to demonstrate normal place learning; thus, blocking LTP prevents normal spatial memory. In a similar way, genetic manipulations that block the cascade of molecular triggers for LTP also impair spatial learning. These experiments provide strong evidence that blocking NMDA receptors and thus preventing LTP impairs spatial learning.

با شناسایی مکانیسم سلولی کاندید برای تغییرات پلاستیکی طولانی مدت در قدرت سیناپسی، باید امکان ایجاد نقص در یادگیری و حافظه وجود داشته باشد، که می‌تواند از نظر رفتاری با حذف LTP نشان داده شود. مسدود کردن شیمیایی LTP در هیپوکامپ موش‌های معمولی، توانایی آنها را برای نشان دادن یادگیری مکانی طبیعی مختل می‌کند. بنابراین، مسدود کردن LTP از حافظه فضایی نرمال جلوگیری می‌کند. به روشی مشابه، دستکاری‌های ژنتیکی که آبشار محرک‌های مولکولی LTP را مسدود می‌کنند، یادگیری فضایی را نیز مختل می‌کنند. این آزمایش‌ها شواهد قوی ارائه می‌دهند که مسدود کردن گیرنده‌های NMDA و در نتیجه جلوگیری از LTP، یادگیری فضایی را مختل می‌کند.

NMDA receptors in the CA1 region of the hippocampus are necessary for most forms of synaptic plasticity, and their activation is required for spatial and contextual learning. Once learning has occurred, however, new memories can be formed without their activation. This surprising finding came from two classic water maze studies (Bannerman et al., 1995; Saucier & Cain, 1995). Both experiments found that pharmacological NMDA receptor blockers did not stop rodents that had been pre-trained to navigate in one water maze from learning how to navigate in a second maze; the animals were able to develop a new spatial map even when LTP was prevented. The conclusion is that NMDA receptors may be needed to learn a spatial strategy but not to encode a new map.

گیرنده‌های NMDA در ناحیه CA1 هیپوکامپ برای اکثر اشکال شکل پذیری سیناپسی ضروری هستند و فعال شدن آنها برای یادگیری فضایی و زمینه ای مورد نیاز است. با این حال، هنگامی‌که یادگیری اتفاق افتاد، خاطرات جدید می‌توانند بدون فعال سازی آنها شکل بگیرند. این یافته شگفت‌انگیز از دو مطالعه کلاسیک ماز ​​آبی بدست آمد (بانرمن و همکاران، 1995؛ ساسیر و کین، 1995). هر دو آزمایش نشان دادند که مسدودکننده‌های دارویی گیرنده NMDA، جوندگانی را که از قبل برای حرکت در یک ماز ​​آبی آموزش دیده بودند، از یادگیری نحوه حرکت در پیچ و خم دوم باز نمی‌دارند. حیوانات حتی زمانی که از LTP جلوگیری شد، توانستند یک نقشه فضایی جدید ایجاد کنند. نتیجه این است که گیرنده‌های NMDA ممکن است برای یادگیری یک استراتژی فضایی مورد نیاز باشند، اما نه برای رمزگذاری یک نقشه جدید.

In another experiment, when mice were pretrained with a nonspatial task, spatial memory was not interrupted by the introduction of an NMDA antagonist. The conclusion is that the pretraining merely allowed the motor-related side effects of NMDA receptor blockage to be avoided. Although neither study excluded the possibility that new spatial learning involves NMDA receptors, they pointed to at least two memory systems that could use NMDA receptors. These systems participate in the water maze task, but they might be consoli- dated by pretraining.

در آزمایش دیگری، زمانی که موش‌ها با یک کار غیرفضایی از قبل آموزش داده شدند، حافظه فضایی با ارائه یک آنتاگونیست NMDA قطع نشد. نتیجه‌گیری این است که پیش‌آموزش صرفاً اجازه می‌دهد از عوارض جانبی مرتبط با حرکت انسداد گیرنده NMDA اجتناب شود. اگرچه هیچ یک از مطالعات این احتمال را رد نکردند که یادگیری فضایی جدید شامل گیرنده‌های NMDA باشد، آنها به حداقل دو سیستم حافظه اشاره کردند که می‌توانند از گیرنده‌های NMDA استفاده کنند. این سیستم‌ها در کار ماز آبی شرکت می‌کنند، اما ممکن است با پیش آموزش تثبیت شوند.

On the cellular and behavioral levels, the role of LTP in memory is still being unraveled. Whether the maintenance of LTP is located presynaptically or post- synaptically, and even whether LTP is necessary for spatial memory, is the subject of much debate. Daniel Zamanillo and his colleagues at the Max Planck Institute in Heidelberg, Germany (1999), used gene knockout protocols to study mice that could not produce LTP in the synapses of neurons between the CA3 and CA1 regions of the hippocampus. Behaviorally, however, these mice could learn spatial tasks just as easily as normal control mice could.

در سطوح سلولی و رفتاری، نقش LTP در حافظه هنوز در حال آشکار شدن است. اینکه آیا نگهداری LTP به صورت پیش سیناپسی یا پس از سیناپسی قرار می‌گیرد، و حتی اینکه آیا LTP برای حافظه فضایی ضروری است، موضوع بحث‌های زیادی است. دانیل زمانیلو و همکارانش در موسسه ماکس پلانک در‌هایدلبرگ آلمان (1999) از پروتکل‌های حذف ژن برای مطالعه موش‌هایی استفاده کردند که قادر به تولید LTP در سیناپس‌های نورون‌های بین ناحیه CA3 و CA1 هیپوکامپ نبودند. با این حال، از نظر رفتاری، این موش‌ها می‌توانند وظایف فضایی را به همان راحتی که موش‌های کنترل نرمال می‌توانند یاد بگیرند.

David Bannerman and his colleagues (2012) found that genetically modified mice, which lacked NMDA receptor function in hippocampal CA1 and dentate gyrus granule cells, could not produce LTP in the neurons in these two regions. These mice performed as well as con- trols in a water maze learning and memory task. Where the mice showed impairment was in the radial arm maze-a circular arena, rather like the hub of a wagon wheel, with six identical arms radiating from it.

دیوید بنرمن و همکارانش (2012) دریافتند که موش‌های اصلاح شده ژنتیکی که فاقد عملکرد گیرنده NMDA در CA1 هیپوکامپ و سلول‌های گرانول شکنج دندانه دار هستند، نمی‌توانند LTP را در نورون‌های این دو ناحیه تولید کنند. این موش‌ها در یک تکلیف یادگیری و حافظه در ماز آبی نیز کنترل‌ها را انجام دادند. جایی که موش‌ها آسیب دیدند در ماز بازوی شعاعی بود – یک میدان دایره‌ای، بیشتر شبیه توپی چرخ واگن، با شش بازوی یکسان که از آن خارج می‌شوندـ

Like the water maze, the radial arm maze has physical identifiers in the larger environment in which the maze sits. Food rewards are put at the end of three of the corridors. In this type of maze, the NMDA knockout mice showed little improvement in identifying the cor- ridors with the food. By contrast, controls were able to learn to pick the right corridor and rarely erred. Why the difference in learning success? The researchers suggested that the problem lies in choosing between ambiguous local cues—that is, the six identical corridors and more distant predictive cues.

مانند ماز آبی، ماز بازوی شعاعی دارای شناسه‌های فیزیکی در محیط بزرگتری است که ماز در آن قرار دارد. جوایز غذا در انتهای سه راهرو قرار داده می‌شود. در این نوع ماز، موش‌هایی که ژن مربوط به NMDA آنها از کارافتاده، پیشرفت کمی‌در شناسایی راهروها با غذا نشان دادند. در مقابل، کنترل‌ها قادر به یادگیری انتخاب راهرو مناسب بودند و به ندرت اشتباه می‌کردند. چرا تفاوت موفقیت در یادگیری؟ محققان پیشنهاد کردند که مشکل در انتخاب بین نشانه‌های محلی مبهم – یعنی شش راهروی یکسان و نشانه‌های پیش‌بینی دورتر است.

To test this idea, they used a modified water maze that added ambiguous local cues. A small local cue was put above the platform, and the same cue, a faux cue, was placed at the opposite end of the tank. The mice were dropped into the water at different positions in the maze.

برای آزمایش این ایده، آنها از یک ماز ​​آبی اصلاح شده استفاده کردند که نشانه‌های محلی مبهم را اضافه می‌کرد. یک نشانه محلی کوچک در بالای سکو قرار داده شد، و همان نشانه، یک نشانه مصنوعی، در انتهای مخالف مخزن قرار داده شد. موش‌ها در موقعیت‌های مختلف در ماز به داخل آب انداخته شدند. 

Although both the controls and the genetically modified mice could find the platform, when they were dropped near the faux cue the knockout mice were more likely to swim to the faux cue. The control mice (using their spatial memory) were not influenced by the faux cue, and instead swam to the platform. It appears, then, that the mice lacking the NMDA receptor function are able to form spatial memories, but they don’t use them when confronted with ambiguous local cues, suggesting that the NMDA receptor function is more subtle than previously thought (Mayford, 2012). Martine Migaud and colleagues at the University of Edinburgh (1998) studied mice with enhanced LTP and found that they exhibited severe impairments in spatial learning. 

اگرچه هم موش‌های کنترل و هم موش‌های اصلاح‌شده ژنتیکی می‌توانستند سکو را پیدا کنند، اما زمانی که آنها در نزدیکی نشانه مصنوعی رها شدند، موش‌های حذفی بیشتر به سمت نشانه مصنوعی شنا می‌کردند. موش‌های کنترل (با استفاده از حافظه فضایی خود) تحت تأثیر نشانه مصنوعی قرار نگرفتند و در عوض به سمت سکو شنا کردند. بنابراین، به نظر می‌رسد که موش‌های فاقد عملکرد گیرنده NMDA قادر به ایجاد خاطرات فضایی هستند، اما وقتی با نشانه‌های محلی مبهم مواجه می‌شوند از آنها استفاده نمی‌کنند، که نشان می‌دهد عملکرد گیرنده NMDA ظریف‌تر از آن چیزی است که قبلاً تصور می‌شد (میفورد 2012). مارتین میگو و همکارانش در دانشگاه ادینبورگ (1998) موش‌هایی را با LTP تقویت‌شده مورد مطالعه قرار دادند و دریافتند که آنها در یادگیری فضایی اختلالات شدیدی از خود نشان می‌دهند.

Although much remains to be understood about the cellular and molecular basis of learning, two points of agreement are that (a) LTP does exist at the cellular level, and (b) NMDA receptors play a crucial role in LTP induction in many pathways of the brain. Because LTP is also found in brain areas outside of the hippocampal system, the possibility that LTP forms the basis for long-term modification within synaptic networks remains promising.

اگرچه هنوز چیزهای زیادی در مورد اساس سلولی و مولکولی یادگیری درک نشده است، دو نقطه توافق این است که (الف) LTP در سطح سلولی وجود دارد، و (ب) گیرنده‌های NMDA نقش مهمی‌در القای LTP در بسیاری از مسیرهای مغز بازی می‌کنند. از آنجایی که LTP در نواحی مغز خارج از سیستم هیپوکامپ نیز یافت می‌شود، این احتمال که LTP مبنایی برای اصلاح طولانی مدت در شبکه‌های سیناپسی باشد امیدوارکننده است.

TAKE-HOME MESSAGES

نکات کلیدی

▪️ In Hebbian learning, if a synapse is active when a post- synaptic neuron is active, the synapse will be strengthened. Long-term potentiation is the long-term strengthening of a synapse.

▪️ در یادگیری هبی، اگر یک سیناپس در هنگام فعال بودن یک نورون پس سیناپسی فعال باشد، سیناپس تقویت خواهد شد. تقویت طولانی مدت، مقاوم‌سازی طولانی مدت یک سیناپس است.

▪️ NMDA receptors are central to producing LTP but not to maintaining it. 

▪️ گیرنده‌های NMDA برای تولید LTP مهم و اصلی هستند اما برای حفظ آن مهم نیستند.

Summary

خلاصه 

The ability to acquire new information and the ability to retain it over time define learning and memory, respectively. Cognitive theory and neuroscientific evidence argue that memory is supported by multiple cognitive and neural systems. These systems support different aspects of memory, and their distinctions in quality can be readily identified. Sensory registration, perceptual representation, short-term and working memory, procedural memory, semantic memory, and episodic memory all represent systems or subsystems for learning and memory. The brain structures that support various memory processes differ, depending on the type of information to be retained and how it is encoded and retrieved.

توانایی کسب اطلاعات جدید و توانایی حفظ آن در طول زمان به ترتیب یادگیری و حافظه را تعریف می‌کنند. تئوری شناختی و شواهد عصب‌شناسی استدلال می‌کنند که حافظه توسط سیستم‌های شناختی و عصبی متعدد پشتیبانی می‌شود. این سیستم‌ها از جنبه‌های مختلف حافظه پشتیبانی می‌کنند و تمایزات آنها در کیفیت به راحتی قابل شناسایی است. ثبت حسی، بازنمایی ادراکی، حافظه کوتاه مدت و کاری، حافظه اجرایی، حافظه معنایی و حافظه اپیزودیک همگی نشان دهنده سیستم‌ها یا زیرسیستم‌هایی برای یادگیری و حافظه هستند. ساختارهای مغزی که از فرآیندهای حافظه مختلف پشتیبانی می‌کنند، بسته به نوع اطلاعاتی که باید حفظ شود و نحوه کدگذاری و بازیابی آن‌ها متفاوت است.

The biological memory system includes (a) the medial temporal lobe, which forms and consolidates new episodic and perhaps semantic memories, and which contains the hippocampus, involved in binding together the relation- ships among different types of information (Figure 9.2); (b) the parietal cortex, which is involved in the encoding and retrieving of episodic or contextual memory; (c) the pre- frontal cortex, which is involved in encoding and retrieving information on the basis of, perhaps, the nature of the mate- rial being processed; (d) the temporal cortex, which stores episodic and semantic knowledge; and (e) the association sensory cortices for the effects of perceptual priming. Other cortical and subcortical structures participate in the learn- ing of skills and habits, especially those that require implicit motor learning.

سیستم حافظه بیولوژیکی شامل (الف) لوب گیجگاهی میانی است که خاطرات اپیزودیک و شاید معنایی جدید را شکل داده و تثبیت می‌کند و حاوی هیپوکامپ است که در پیوند دادن روابط بین انواع مختلف اطلاعات نقش دارد (شکل 9.2). (ب) قشر آهیانه‌ای که در رمزگذاری و بازیابی حافظه اپیزودیک یا متنی نقش دارد. (ج) قشر پیش فرونتال، که در رمزگذاری و بازیابی اطلاعات احتمالا بر اساس ماهیت ماده در حال پردازش نقش دارد. (د) قشر تمپورال، که دانش اپیزودیک و معنایی را ذخیره می‌کند. و (ه) ارتباط قشر حسی برای اثرات آغازگر ادراکی. سایر ساختارهای قشری و زیر قشری در یادگیری مهارت‌ها و عادات مشارکت می‌کنند، به ویژه آنهایی که به یادگیری حرکتی ضمنی نیاز دارند.

Not all areas of the brain have the same potential for storing information, and although widespread brain areas cooperate in learning and memory, the individual structures form systems that support and enable rather specific memory processes. At the cellular level, although changes in synaptic strength between neurons in neural networks in the medial temporal lobe, neocortex, cerebellum, and elsewhere have traditionally been considered the most likely mechanisms for learning and memory storage, recent evidence indicates that while synaptic strength may mediate memory retrieval, other mechanisms are involved in memory storage. Bit by bit, we are developing a better understanding of the molecular processes that support synaptic plasticity, and thus learning and memory, in the brain.

همه نواحی مغز پتانسیل یکسانی برای ذخیره اطلاعات ندارند، و اگرچه مناطق گسترده مغز در یادگیری و حافظه همکاری می‌کنند، ساختارهای فردی سیستم‌هایی را تشکیل می‌دهند که فرآیندهای حافظه نسبتاً خاصی را پشتیبانی و فعال می‌کنند. در سطح سلولی، اگرچه تغییرات در قدرت سیناپسی بین نورون‌ها در شبکه‌های عصبی در لوب گیجگاهی داخلی، نئوکورتکس، مخچه و جاهای دیگر به‌طور سنتی محتمل‌ترین مکانیسم‌ها برای یادگیری و ذخیره حافظه در نظر گرفته می‌شوند، شواهد اخیر نشان می‌دهد که اگرچه قدرت سیناپسی ممکن است واسطه باشد. بازیابی حافظه، مکانیسم‌های دیگری در ذخیره سازی حافظه نقش دارند. ذره ذره، ما در حال توسعه درک بهتری از فرآیندهای مولکولی هستیم که از شکل پذیری سیناپسی و در نتیجه یادگیری و حافظه در مغز پشتیبانی می‌کنند.

Key Terms

اصطلاحات کلیدی

acquisition (p. 381)

amnesia (p. 382)

anterograde amnesia (p. 382)

classical conditioning (p. 394)

consolidation (p. 381)

declarative memory (p. 389)

dementia (p. 383)

encoding (p. 381)

episodic memory (p. 389)

Hebbian learning. (p. 418)

hippocampus (p. 381)

learning (p. 380)

long-term memory (p. 389)

long-term potentiation (LTP) (p. 419)

memory (p. 380)

nonassociative learning (p. 395)

nondeclarative memory (p. 390)

perceptual representation system (PRS) (p. 393)

priming (p. 392)

procedural memory (p. 390)

relational memory (p. 408)

retrieval (p. 381)

retrograde amnesia (p. 382)

Ribot’s law (p. 382)

semantic memory (p. 390)

sensory memory (p. 384)

short-term memory (p. 385)

storage (p. 381)

temporal gradient (p. 382)

temporally limited amnesia (p. 382)

transient global amnesia (TGA) (p. 397)

working memory (p. 387)

Think About It

در مورد آن فکر کنید

1. Compare and contrast the different forms of memory in terms of their time course. Does the fact that some memories last seconds while others last a lifetime nec- essarily imply that different neural systems mediate the two forms of memory?

1. شباهت‌ها و تفاوت‌های اشکال مختلف حافظه را از نظر دوره زمانی بررسی کنید. آیا این واقعیت که برخی از خاطرات چند ثانیه دوام می‌آورند در حالی که برخی دیگر مادام‌العمر باقی می‌مانند، لزوماً به این معناست که سیستم‌های عصبی مختلف میانجی دو شکل حافظه هستند؟

2. Patient H.M. and others with damage to the medial temporal lobe develop amnesia. What form of amnesia do they develop? For example, is it like the amnesia most often shown in Hollywood movies? What information can these amnesic patients retain, what can they learn, and what do the answers to these questions tell us about how memories are encoded in the brain?

2. بیمار H.M. و دیگران با آسیب به لوب تمپورال داخلی دچار فراموشی می‌شوند. چه شکلی از فراموشی در آنها ایجاد می‌شود؟ به عنوان مثال، آیا این مانند فراموشی است که اغلب در فیلم‌های‌هالیوود نشان داده می‌شود؟ این بیماران فراموشکار چه اطلاعاتی را می‌توانند حفظ کنند، چه چیزهایی می‌توانند بیاموزند، و پاسخ به این سؤالات در مورد چگونگی رمزگذاری خاطرات در مغز به ما چه می‌گوید؟

3. Can you ride a bike? Do you remember learning to ride it? Can you describe to others the principles of riding
a bike? Do you think that, if you gave a detailed set of instructions to another person who had never ridden a bike, she could carefully study your instructions and then hop on a bike and happily ride off into the sunset? If not, why not?

3. آیا می‌توانید دوچرخه سواری کنید؟ یادگیری دوچرخه‌سواری را به یاد داری؟ آیا می‌توانید اصول دوچرخه سواری را برای دیگران شرح دهید؟ آیا فکر می‌کنید اگر مجموعه‌ای از دستورالعمل‌های دقیق را به شخص دیگری بدهید که هرگز دوچرخه سواری نکرده است، او می‌تواند دستورالعمل‌های شما را به دقت مطالعه کند و سپس سوار دوچرخه شود و با خوشحالی به سمت غروب آفتاب برود؟ اگر نه، چرا که نه؟

4. Describe the subdivisions of the medial temporal lobe and how they contribute to long-term memory. Consider both encoding and retrieval.

4. بخش‌های فرعی لوب گیجگاهی داخلی و نحوه کمک آنها به حافظه بلند مدت را شرح دهید. هم رمزگذاری و هم بازیابی را در نظر بگیرید.

5. Relate models of long-term potentiation (LTP) to changing weights in connectionist networks. What constraints do cognitive neuroscience findings place on connectionist models of memory?

5. مدل‌های تقویت طولانی‌مدت (LTP) را به تغییر وزن در شبکه‌های اتصالگرا مرتبط کنید. یافته‌های علوم اعصاب شناختی چه محدودیت‌هایی را بر مدل‌های پیوندگرایانه حافظه اعمال می‌کنند؟