نشانه‌های اپی‌ژنتیک می‌توانند هدف درمان‌های آینده برای آلزایمر باشند
نشانه های اپی ژنتیک (epigenetic marks): هدف درمان‌های آینده برای آلزایمر
یافته های جدید نشان می‌دهند که بیماری آلزایمر دیرهنگام (late-onset Alzheimer’s Disease) ناشی از تغییرات اپی‌ژنتیکی در مغز می‌باشد.
محققان از بافت‌های مغزی پس از مرگ برای مقایسه سلول‌های مغزی سالم جوان و مسن که به AD مبتلا بوده اند، استفاده کردند. دانشمندان شواهدی پیدا کردند مبنی بر این که تنظیم کننده‌های اپی‌ژنتیک، مسیرهای محافظتی را در مغز غیرفعال می‌سازند و مسیرهای پیش از بیماری را در مبتلایان به بیماری فعال می‌کنند.
در ادامه بخوانید:
» تاثیر آلزایمر بر آثار نقاشی: مطالعه موردی آثار ویلیام اوترموهلن
» معمای بیماری آلزایمر؛ پی بردن به حقیقت آلزایمر
» آیا می‌توانید علائم هشداردهنده بیماری آلزایمر را تشخیص دهید
دکتر شلی برگر (Dr Shelley Berger) رهبر این مطالعه و پروفسور ژنتیک، زیست شناسی و زیست شناسی سلولی تکوینی و مدیر موسسه اپی ژنتیک از دانشکده پزشکی پرلمن و دانشگاه پنسیلوانیا (Pennsylvania Perelman)، ایالات متحده گفت: «در پنج سال گذشته تلاش‌های زیادی برای توسعه درمان‌های مختلف برای بیماری آلزایمر انجام شده است، اما متاسفانه تمامی تلاش‌ها در کلینیک‌های درمانی که به معالجه انسان‌هایی می پردازند که از این بیماری وحشتناک رنج می‌برند شکست خوردند. ما در حال کار بر روی یک رویکرد کاملاً متفاوتی هستیم تا تغییرات حیاتی را در سلول‌های مغز بررسی کنیم و یافته‌هایمان نشان می‌دهند که تغییرات اپی‌ژنتیک باعث ایجاد بیماری در افراد می‌شوند.
ترجمه دقیق و تحت اللفظی واژه اپی‌ژنتیک، در بالای ژنتیک (on top of genetic) است (پیشوند یونانی epi- در اپی ژنتیک به معنی ویژگی‌هایی است که “در بالای” یا “علاوه بر” مبنای ژنتیکی سنتی برای وراثت هستند). تغییرات اپی‌ژنتیک، بیان ژن را با تغییر نحوه پیچیده شدن DNA به دور هیستون‌ها (histones)، تنظیم و اصلاح می‌کنند. برگر می‌گوید، فعالیت تنظیم کننده‌های اپی‌ژنتیک را می‌توان با داروها مهار ساخت و از این رو ما امید داریم که ممکن است همین امر پاشنه آشیل آلزایمر باشد و بتواند درمان‌های جدیدی را توسعه بدهد.
محققان در مطالعه‌شان برای بررسی مسیرهای مولکولی آلزایمر در بافت مغز انسان پس از مرگ، RNA، پروتئین و تکنیک‌های تحلیلی اپی‌ژنومیک را در مقیاس‌های بزرگ به کار بسته‌اند. آنها متوجه شدند که ژن‌های مرتبط با رونویسی و کروماتین (chromatin) در آلزایمر نقش مثبتی دارند؛ از جمله مواردی که باعث باز شدن کروماتین‌ها می‌شوند (استیلاسیون لیزین ۲۷ و ۹ روی هیستون H3 که به ترتیب H3K27ac و H3K9ac نام دارند) و نیز نشان داده شده است که در هنگام آلزایمر باعث غنی‌سازی پروتئومی (proteomic) نیز شده‌اند. هنگامی که این یافته‌ها بر روی مدل مگس سرکه آزمایش گردید، افزایش H3K27ac و H3K9ac اثرات مرتبط با آلزایمر را تشدید نمود.
دکتر نانسی بونینی (Dr Nancy Bonini) یکی از رهبران پژوهش و پروفسور زیست شناسی و زیست‌شناسی سلولی و تکوینی در دانشکده پزشکی پرلمن (Perelman School of Medicine) توضیح داد: با توجه به یافته‌ها، پیکربندی مجدد اپی‌ژنومیک – به عبارت دیگر ژنوم DNA به علاوه پروتئین‌های مرتبط – همواره با افزایش سن در مغز رخ می‌دهد. این تغییرات در مغز افراد مبتلا به آلزایمر رخ نمی‌دهد و در مقابل تغییرات دیگری در آنها رخ می‌دهد. نکته قابل توجه این است که مطالعه بر روی یک مگس سرکه ساده که ما قادر هستیم پروتئین‌های مرتبط با آلزایمر را در آنها بیان کرده و اثر آلزایمر را به وجود بیاوریم، تایید کرده است که انواع خاصی از تغییرات در اپی‌ژنوم با بروز آلزایمر مرتبط می‌باشد و سمیت پروتئین‌های عامل آلزایمر را به شدت بالا می‌برد.
به گفته این تیم، یافته‌های موجود نشان می‌دهد که آلزایمر از طریق یک پیکربندی مجدد اپی‌ژنومیک با علایم H3K27ac و H3K9ac رخ می‌دهد که با ایجاد اختلال در حلقه‌های بازخوردی (feedback loops) باعث ژن کروماتین و رونویسی، مسیرهای بیماری را تحت تاثیر قرار می‌دهد. بنابراین اصلاح این نشانه‌ها می‌تواند یک استراتژی برای درمان بیماری در مراحل اولیه تلقی شود.
مطالعه حاضر بر پایه مطالعه‌ای است که این تیم در سال ۲۰۱۸ منتشر کردند. آنها در این مطالعه، چشم انداز اپی ژنومیک بیماران مبتلا به آلزایمر را با افراد جوانتر و مسن‌تر سالم از نظر عملکرد شناختی مقایسه کردند. در این مقاله تیم غنی‌سازی ژنوم، یک علامت استیلاسیون دیگری را توصیف نمود: استیلاسیون لیزین ۱۶ بر روی هیستون H4 (H4K16ac). این استیلاسیون یک عامل اساسی در سلامت انسان می‌باشد، زیرا پاسخ‌های سلولی به استرس و آسیب‌های DNA را تنظیم می‌کند. به گفته محققان، در حالی که پیری طبیعی منجر به افزایش H4K16ac در موقعیت‌های جدید در طول ژنوم و افزایش مکان‌هایی که در حال حاضر وجود دارد، آلزایمر منجر به از دست دادن H4K16ac در مجاورت ژن‌های مرتبط با پیری و بیماری می‌شود.
ما در مطالعه قبلی متوجه شدیم که برخی از علایم استیلاسیون از مغز در طول پیری طبیعی محافظت می‌کند، در حالی که در مطالعه جدید به طرز حیرت انگیزی متوجه شدیم که سایر علائم استیلاسیون باعث بروز بیماری می‌شوند. قدم بعدی ما شناسایی مکانیسم‌های بنیادی در مسیرهای محافظتی و تخریبی است که می تواند رویکردهای هدفمندتری را برای درمان بیماری آلزایمر به ما ارائه دهد.
The paper was published in Nature Genetics.
اپی ژنتیک چیست؟
تغییرات DNA که توالی آن را عوض نمی کند و می‌تواند روی فعالیت ژن اثر بگذارد. ترکیبات شیمیایی که به یک ژن افزوده می‌شوند می‌توانند فعالیت آن را تنظیم کنند؛ این دستکاری‌ها را به نام تغییرات اپی ژنتیک می‌شناسیم. اپی ژنوم شامل تمام مواد شیمیایی است که به کل DNA یک فرد (ژنوم) به عنوان راهی برای تنظیم فعالیت (بیان) تمام ژن‌های موجود در ژنوم افزوده شده اند. ترکیبات شیمیایی اپی ژنوم بخشی از توالی DNA نیستند، اما روی DNA یا چسبیده به آن هستند («اپی»در یونانی به معنی بالا یا روی چیزی است). وقتی سلول‌ها تقسیم می‌شوند تغییرات اپی ژنتیک باقی می‌مانند و در برخی موارد طی نسل‌ها به ارث می‌رسند. تاثیرات زیست محیطی، نظیر رژیم غذایی یک فرد و مواجهه با آلاینده‌ها می‌توانند روی اپی ژنتیک تاثیر داشته باشند.
تغییرات اپی ژنتیکی به تعیین اینکه آیا ژن‌ها روشن یا خاموش باشد، روی تولید پروتئین‌ها در سلول‌های خاص اثر بگذارند و به حصول اطمینان از اینکه فقط پروتئین‌های ضروری تولید شوند کمک می‌کند. برای مثال پروتئین‌هایی که در رشد استخوان نقش دارند توسط سلول‌های عضله تولید نمی شوند. الگوی‌های تغییرات اپی ژنتیکی میان افراد، بافت‌های مختلف در افراد، و حتی در سلول‌های مختلف فرق می کند.
نوع رایجی از تغییرات اپی ژنتیکی را متیلاسیون می‌نامیم. متیلاسیون شامل اتصال مولکول‌های کوچکی به نام گروه متیل حاوی یک اتم کربن و سه اتم هیدروژن به قطعات DNA است. وقتی گروه‌های متیل به یک ژن خاص افزوده می‌شوند آن ژن خاموش می‌شود، و هیچ پروتئینی از آن ژن تولید نمی شود.
به دلیل بروز خطاهایی در فرایند اپی ژنتیک، نظیر تغییر ژن‌های اشتباه یا عدم توانایی افزودن یک ترکیب به یک ژن، می‌تواند منجر به فعالیت غیر طبیعی ژن یا غیر فعال شدن آن شده و سبب اختلالات ژنتیکی شوند. مشخص شده که بیماری‌هایی از جمله سرطان، اختلالات متابولیک و اختلالات تحلیل برنده یا دژنراتیو همگی با خطاهای اپی ژنتیک ارتباط دارند.
جستجوی دانشمندان برای ارتباط بین ژنوم و ترکیبات شیمیایی ای که آن را تغییر می‌دهد ادامه دارد. آنها به ویژه مطالعه می‌کنند که این تغییرات چه اثری بر عملکرد ژن، تولید پروتئین و سلامت انسان دارد.
اپى‌ژنتیک شاخه‌ای جدید از ژنتیک است که به مطالعه چگونگى انتقال اطلاعات از یک سلول به اخلافش بدون رمزگذارى دقیق اطلاعات در توالى DNA می‌پردازد.
تصور کنید که دیوید بکهام هستید. شما با از خودگذشتگى بر روى مهارت‌هاى فوتبال‌تا‌ن تمرین کرده‌اید، روى استعدادها و قابلیت‌هایتان کار کرده‌اید، غذاى سالم خورده‌اید و عموماً یک زندگى ارزشمند، راضى کننده و موفق داشته‌اید. اکنون تصور کنید هر چیزى که به آن دست یافته‌اید، بتواند از طریق ژن‌های‌تان به فرزندان‌تان منتقل شود. بنابراین آنها با حداقل تلاش مى‌توانند در موفقیت‌هاى شما شریک شوند.
کاملاً ممکن است ساختارى ژنتیکى وجود داشته باشد که استعدادى طبیعى براى فوتبال به فرزندان بکهام بدهد، اما چنین ژن‌هایی راهی برای میانبر زدن همه کار و تلاش‌هاى سختى که او در ورزش انجام داده، نیست. اما آیا امکان اینکه برخى صفات اکتسابى از طریق نسل‌ها منتقل شوند وجود دارد؟
چنین نظرى در قرن نوزدهم رایج شد و اولین بار توسط لامارک دانشمند فرانسوى پیشنهاد شد، اما این نظریه با پیدایش ژنتیک کلاسیک و تکامل داروینى از اعتبار ساقط شد. آخرین میخ تابوت تکامل لامارکى کشف DNA در سال ۱۹۵۳ بود. به نظر مى رسد این مولکول کارآمد و منظم که رمز هایى براى حیات را در توالى هاى بسته‌بندى شده‌اى به نام ژن حمل مى‌کند ثابت مى‌کند که تنها یک خصوصیت ژنتیکى مثل رنگ چشم مى‌تواند به ارث برسد.
براى دانشمندان علم ژنتیک والدین و اجداد تنها به عنوان افرادى که ژن‌هایشان را انتقال داده‌اند اهمیت دارند و نوع زندگی‌شان در این مورد نقشى ندارد، اما گروه دیگرى از دانشمندان اکنون دلایل قانع کننده‌ای را به میان آورده‌اند که توارث ممکن است به واقع آنقدر که ژنتیک‌دان‌هاى کلاسیک معتقدند، ساخته و پرداخته نباشد. این نظریه اپى‌ژنتیک (epigenetics) نامیده مى‌شود.
اپى‌ژنتیک نظریه اى در زمینه توارث است که مى‌گوید ژن داراى «حافظه‌اى» براى یک واقعه است. ممکن است دو نسل در معرض واقعه یا رخدادى قرار بگیرند و این رخداد در ژن‌هاى آن نسل نشان گذارى شوند و این تاثیرات براى ۴ یا ۵ نسل بعد یا بیشتر ادامه یابد. اپی‌ژنتیک شاخه کاملى از ژنتیک با مفاهیمى گسترده است که اغلب ما کمتر درباره آنها شنید‌ه‌ایم.
اپى‌ژنتیک مطالعه چگونگى انتقال اطلاعات از یک سلول به اخلافش بدون رمزگذارى دقیق اطلاعات در توالى DNA است. در عوض ژن‌ها ممکن است به شیوه‌هاى دیگر تغییر یابند یا اصلاح شوند. اپى‌ژنتیک که به طور تحت اللفظى به معنى «روى» ژن‌ها است، شامل تغییراتی است که مى تواند به صورت حذف یا اضافه شدن مولکول هاى خاص از DNA باشد و این امر به نوبه خود بر چگونگى تفسیر ژن‌ها بوسیله هسته سلول تاثیر مى‌گذارد.
نشان گذارى ژنى (Gene Imprinting)
مارکوس پمبرى استاد ژنتیک در بیمارستان استریت اورموند در سال ۱۹۸۰ یکى از اولین افرادى بود که نشان داد برخى ژن هاى انسانى به وسیله نشانگر اپى ژنتیکى نشان گذارى مى‌شوند و در نتیجه مى توان تعیین کرد که آنها از کدام والد منشأ گرفته‌اند. پمبرى در حال بررسی یک بیمارى نادر به نام نشانگان انجلمن (Angelman Syndrom) بود که در آن در نتیجه جهش، توالى کوچکى از DNA از یکى از کروموزوم‌ها حذف مى‌شود.
مبتلایان به این نشانگان حرف نمى‌زنند، راه‌رفتنى نامتعادل و ناهماهنگ دارند و بیش از حد مى خندند. پمبرى دریافت که این نشانگان زمانى ایجاد مى‌شود که توالى DNA که از مادر به ارث مى‌رسد، حذف شود. بعدها دانشمندان دیگر نشان دادند که اگر همین توالى از DNA پدر حذف شود باعث ایجاد ناهنجارى کاملاً متفاوتى به نام نشانگان پرادر- ویلى (Prader- Willi) مى شود، که کودکان مبتلا به آن علاقه سیرى ناپذیرى نسبت به خوردن غذا دارند.
اگر این عارضه در این کودکان کنترل نشود باعث مى‌شود که آنها به به طور اجبارگونه ((compulsive غذا بخورند تا زمانى که از نظر بالینى چاق شوند. مطالعه پمبرى نشان می‌دهد که این ژن به طریقی «به یاد مى‌آورد» که از کدام والد منشأ گرفته است.
در همین زمان دانشمندان متوجه شدند، در حالى که هر سلول در بدن انسان حاوى DNA یکسانى است، ژن هاى منفرد داراى مکانیسم سوئیچ کننده‌اى هستند که به آنها دستور مى‌دهد، خاموش یا روشن باشند. این یافته مشخص مى‌کند که چگونه یک سلول براى مثال به سلول مغز، چشم یا ریه تبدیل مى‌شود. جهش هاى اپى‌ژنتیکى مى توانند با تداخل در این مکانیسم سوئیچکننده از شناسایى شدن یا بروز یک ژن خاص جلوگیرى کنند.
دکتر ولف استاد دانشگاه کمبریج نشان داد که ممکن است عوامل مداخله گر محیطى یا انسانى با این سوئیچ تداخل کنند و به طور مصنوعى آنها را با ایجاد اثراتى طولانى مدت خاموش یا روشن کنند. آزمایش هایى در حال شروع شدن هستند تا نشان دهند که آیا اثرات اپى ژنتیکى واقعاً از طریق نسل‌ها انتقال مى یابند.
دکتر جاناتان سکل دردانشگاه ادینبورگ کار‌شناس علمى و بالینى در مورد هورمون استرس «کورتیزول» است. او در ابتداى امسال دریافت که اگر موش هاى آزمایشگاهى باردار تحت استرس قرار گیرند، نسل بعدى آنها هم نشانه‌هاى استرس، فشار خون بالا، دیابت و رفتارهاى اضطرابى را نشان مى‌دهند. این موضوع مثالى از یک «اثر مادرى» است که طى آن محیط داخل رحم نسل‌هاى بعدى را متاثر مى‌کند،
در حال حاضر روشن نیست که آیا یک عامل اپى‌ژنتیکى این اثر مادرى را ایجاد مى کند یا نه. آنچه توجه سکل را به خود جلب کرد این بود که نسل هاى بعدى موش‌ها، نشانه هاى مشابه استرس را به طور اپى‌ژنتیکی از مادربزرگشان به ارث مى‌برند؛ استرسى که خودشان تجربه نکرده بودند. جالب‌تر اینکه اگر فرزندان مذکر دچار استرس با ماده‌هاى طبیعى جفت گیرى مى کردند، این ماده‌ها هم فرزندانى به دنیا مى‌آوردند که نشانه‌هاى استرس غیرعادى را نشان می‌دادند. سکل آنقدر متعجب شده بود که آزمایش‌ها را تکرار کرد، اما نتایج مشابهى به دست آورد.
ژن هاى جنسیت
مطالعات اولیه در انسان‌ها هم نشانه هاى توارث فرانسلى اپى ژنتیکى (trans-generation) را نشان داده است. لارس اولاو بیگرن پزشک سوئدى در همکارى با پمبرى متوجه شد که اگر پدربزرگ پدرى در دوران کودکى دچار سوءتغذیه باشد، نوه‌هاى پسرى او عمر طولانى ترى خواهند داشت، اما بر روى هیچ یک از نوه‌هاى دخترى تاثیری ایجاد نخواهد شد. این یافته نشان مى‌دهد که مکانیسم انتقال اثرات اپى‌ژنتیکى در زنان و مردان متفاوت است.
این مطالعات حتى نشان داده است که دسترسى به موقع به غذا در طول زندگى جد مادرى بر روى نوه‌هایش تاثیر دارد. اپى‌ژنتیک این نظر را که تعیین توالى ژنوم انسان همه جواب‌هاى لازم درباره توارث انسان را خواهد داد، به زیر سوال برده است. پیامدهای ناشى از تغییرات اپى ژنتیکى DNA کاملاً وسیع و قابل ملاحظه است؛ آنها مى توانند بعدى اضافى را به تکامل بیفزایند و آن را نسبت به محرک هاى مصنوعى پاسخ‌دهنده کنند، وضعیتی که کاملاً متفاوت با ژنتیک کلاسیک خواهد بود.
گاهى محیط تغییراتى را فقط براى چند نسل برمى‌انگیزد، اما ما هنوز نمى‌دانیم که چه چیزى مى‌تواند به طور بالقوه عکس العمل‌هاى اپى‌ژنتیکى را آغاز کند. به نظر مى‌رسد که میراث ما براى نسل‌هاى آینده بیش از آن چیزى باشد که تا به حال تصور مى‌کردیم.
