پروتئین‌های تاخورده چهارگانه (QMP): الگوی جدید و شدید زوال عقل با تجمع آمیلوئید، تاو، TDP-43 و آلفا-سینوکلئین

پروتئین‌های تاخورده چهارگانه (QMP) چیست و چرا در زوال عقل اهمیت دارد؟

زوال عقل (Dementia) دیگر به‌عنوان پیامد یک بیماری واحد و با یک مکانیسم آسیب‌شناختی ساده شناخته نمی‌شود. یکی از مهم‌ترین تحولات علوم اعصاب در سال‌های اخیر، افزایش شواهد درباره هم‌زمانی چندین پروتئینوپاتی (Proteinopathy) در مغز سالمندان است؛ یعنی ممکن است در یک مغز، چند نوع پروتئین به‌طور غیرطبیعی تجمع پیدا کنند و هرکدام بخشی از فرایند نورودژنراسیون (Neurodegeneration) را رقم بزنند.

یکی از چشمگیرترین نمونه‌های این پدیده، الگویی است که پژوهشگران دانشگاه کنتاکی آن را پروتئین‌های تاخورده چهارگانه (Quadruple Misfolded Proteins; QMP) نامیده‌اند. در این الگو، چهار آسیب پروتئینی مهم شامل آمیلوئید بتا (Amyloid-β)، پروتئین تاو (Tau)، TDP-43 و آلفا-سینوکلئین (α-synuclein) به‌طور هم‌زمان در مغز مشاهده می‌شوند.

اهمیت این یافته تنها در شناسایی چهار پروتئین آسیب‌زا نیست؛ بلکه در این واقعیت است که وجود هم‌زمان این چهار پروتئینوپاتی با اختلال شناختی شدیدتر و سیر سریع‌تر پیشرفت از اختلال شناختی خفیف (MCI) به دمانس همراه بوده است. مطالعه منتشرشده در JAMA Neurology نشان داد که QMP در حدود ۱۹ درصد افراد مبتلا به دمانس در این مجموعه کالبدشناسی وجود داشت. 

QMP یک بیماری جدید است یا یک الگوی نوروپاتولوژیک؟

اصطلاح «نوع جدید زوال عقل» برای توصیف این یافته در مطالب عمومی جذاب است، اما از دیدگاه تخصصی باید با دقت بیشتری سخن گفت.

QMP یک تشخیص بالینی مستقل و تثبیت‌شده مانند بیماری آلزایمر یا دمانس با اجسام لویی نیست؛ بلکه یک الگوی نوروپاتولوژیک (Neuropathologic phenotype) است که در آن چهار پروتئینوپاتی عمده در یک مغز وجود دارند.

این تمایز بسیار مهم است. در مطالعه دانشگاه کنتاکی، پژوهشگران داده‌های کالبدشناسی مغز ۳۷۵ فرد سالمند را بررسی کردند و رابطه میان انواع مختلف آسیب‌شناسی پروتئینی و عملکرد شناختی را مورد ارزیابی قرار دادند. از میان این افراد، ۴۶ نفر دارای هر چهار پروتئینوپاتی بودند؛ یعنی ۱۲٫۳ درصد کل نمونه. در میان ۲۱۴ فردی که هنگام مرگ دمانس داشتند، QMP در ۴۱ نفر، معادل ۱۹٫۲ درصد، مشاهده شد.

بنابراین بهتر است QMP را نشانه‌ای از هم‌پوشانی گسترده بیماری‌های نورودژنراتیو در مغز سالمندان بدانیم، نه اینکه آن را به‌سادگی یک بیماری کاملاً جداگانه از آلزایمر تلقی کنیم.

چهار پروتئین اصلی در QMP کدام‌اند؟

برای درک اهمیت QMP باید بدانیم هر یک از این چهار پروتئین در بیماری‌های نورودژنراتیو چه نقشی دارد.

۱. آمیلوئید بتا؛ آغازگر شناخته‌شده پاتولوژی آلزایمر

آمیلوئید بتا (Amyloid-β; Aβ) قطعاتی از پروتئین پیش‌ساز آمیلوئید (APP) هستند که در شرایط پاتولوژیک می‌توانند در فضای خارج سلولی مغز تجمع پیدا کنند و پلاک‌های آمیلوئیدی (Amyloid plaques) را تشکیل دهند.

پلاک‌های آمیلوئیدی یکی از دو ویژگی کلاسیک پاتولوژی بیماری آلزایمر محسوب می‌شوند. ویژگی مهم دیگر، تجمع پروتئین تاو و تشکیل کلافه‌های نوروفیبریلاری (Neurofibrillary tangles; NFTs) است.

البته امروزه مشخص شده است که وجود آمیلوئید بتا به‌تنهایی برای توضیح تمام موارد زوال شناختی کافی نیست. حتی در مغز برخی سالمندان بدون دمانس نیز می‌توان شواهدی از پاتولوژی آمیلوئید و تاو مشاهده کرد.

۲. تاو؛ پروتئینی درون نورون‌ها با نقش کلیدی در نورودژنراسیون

پروتئین Tau به‌طور طبیعی در نورون‌ها با میکروتوبول‌ها ارتباط دارد و در پایداری اسکلت سلولی آکسون نقش ایفا می‌کند.

در بیماری آلزایمر، تاو دچار تغییرات پاتولوژیک شده و می‌تواند به شکل تجمع‌های غیرطبیعی درون نورون‌ها ظاهر شود. این تجمع‌ها به تشکیل نوروفیبریلاری تانگل‌ها (NFTs) منجر می‌شوند.

بنابراین، آمیلوئید بتا و تاو دو محور اصلی Alzheimer disease neuropathologic change (ADNC) محسوب می‌شوند. مطالعه QMP نیز این دو پروتئین را در کنار TDP-43 و آلفا-سینوکلئین بررسی کرد. 

۳. TDP-43؛ پروتئینی که پای LATE را به میان می‌آورد

TDP-43 (Transactive response DNA-binding protein 43) یک پروتئین متصل‌شونده به DNA و RNA است که در شرایط طبیعی در تنظیم فرایندهای مختلف مرتبط با RNA نقش دارد.

اما در برخی بیماری‌های نورودژنراتیو، TDP-43 دچار تغییرات نابجا، جابه‌جایی سلولی و تجمع می‌شود.

یکی از مهم‌ترین شرایط مرتبط با آن LATE (Limbic-predominant Age-related TDP-43 Encephalopathy) است؛ نوعی آسیب‌شناسی مرتبط با سن که می‌تواند تظاهرات بالینی شبیه بیماری آلزایمر ایجاد کند.

اهمیت TDP-43 در سالمندان به این دلیل است که می‌تواند در کنار پاتولوژی آلزایمر وجود داشته باشد و تصویر بالینی و آسیب‌شناختی دمانس را پیچیده‌تر کند.

۴. آلفا-سینوکلئین؛ پیوند QMP با بیماری‌های اجسام لویی

چهارمین جزء QMP، آلفا-سینوکلئین (α-synuclein) است؛ پروتئینی که تجمع غیرطبیعی آن با تشکیل اجسام لویی (Lewy bodies) ارتباط دارد.

آلفا-سینوکلئین نقش برجسته‌ای در بیماری‌های نورودژنراتیو مانند بیماری پارکینسون (Parkinson’s disease) و دمانس با اجسام لویی (Dementia with Lewy bodies; DLB) دارد.

اجسام لویی تجمع‌های داخل‌سلولی غنی از آلفا-سینوکلئین هستند که در بررسی نوروپاتولوژیک مغز قابل شناسایی‌اند.

بنابراین، هنگامی که آمیلوئید بتا، تاو، TDP-43 و آلفا-سینوکلئین در یک مغز کنار یکدیگر قرار می‌گیرند، با یک محیط آسیب‌شناختی بسیار پیچیده مواجه هستیم.

چرا وجود چهار پروتئینوپاتی می‌تواند با دمانس شدیدتر همراه باشد؟

یکی از مهم‌ترین یافته‌های مطالعه QMP همین مسئله بود.

در این پژوهش، افراد دارای QMP بیشترین بار اختلال شناختی را نشان دادند و در مقایسه با گروه‌های دارای پروتئینوپاتی‌های کمتر، احتمال دمانس در آنها بیشتر بود. از میان ۴۶ فرد دارای QMP، ۴۱ نفر، یعنی ۸۹٫۱ درصد، دمانس داشتند. همچنین میانگین نهایی نمره MMSE در این گروه حدود ۱۳٫۴ بود که نشان‌دهنده اختلال شناختی قابل‌توجه است. 

از طرف دیگر، گذار از اختلال شناختی خفیف (MCI) به دمانس نیز در گروه QMP سریع‌تر بود. میانگین مدت قرار داشتن در مرحله MCI در این گروه حدود ۱٫۷ سال گزارش شد.

این یافته یک پیام مهم برای علوم اعصاب دارد: شدت اختلال شناختی در سالمندان ممکن است تنها تابع مقدار پاتولوژی آلزایمر نباشد، بلکه ترکیب چندین پروتئینوپاتی هم‌زمان می‌تواند نقش مهمی در تعیین فنوتیپ بالینی بیماری داشته باشد. 

آیا آمیلوئید بتا باعث تجمع سایر پروتئین‌ها می‌شود؟

این پرسش یکی از جذاب‌ترین بخش‌های یافته‌های QMP است؛ اما هنوز پاسخ قطعی برای آن وجود ندارد.

داده‌های کالبدشناسی این مطالعه نشان دادند که تجمع آمیلوئید بتا ممکن است پیش از تجمع غیرطبیعی برخی پروتئین‌های دیگر رخ دهد. بااین‌حال، این مشاهده به‌تنهایی ثابت نمی‌کند که پلاک‌های آمیلوئیدی مستقیماً باعث تجمع TDP-43 یا آلفا-سینوکلئین می‌شوند.

این تفاوت میان «همبستگی زمانی» و «رابطه علت و معلولی» در تفسیر یافته‌های علوم اعصاب بسیار مهم است.

ممکن است آمیلوئید بتا در برخی افراد بخشی از یک آبشار پاتولوژیک باشد؛ اما ممکن است عوامل دیگری مانند افزایش سن، استعداد ژنتیکی، اختلال در پاک‌سازی پروتئین‌ها، التهاب عصبی (Neuroinflammation)، اختلال عملکرد سیناپسی و نقص سیستم‌های پروتئوستاز (Proteostasis) نیز در هم‌زمانی این پروتئینوپاتی‌ها نقش داشته باشند.

بنابراین، هنوز نمی‌توان گفت که آمیلوئید بتا «علت» ایجاد سه پروتئینوپاتی دیگر است.

QMP چه ارتباطی با LATE و بیماری آلزایمر دارد؟

یکی از نکات مهم در فهم دمانس سالمندی، عبور از مدل «یک بیماری، یک پروتئین» است.

در بیماری آلزایمر، آمیلوئید بتا و تاو محور اصلی پاتولوژی هستند. در LATE، TDP-43 اهمیت ویژه‌ای پیدا می‌کند. در بیماری پارکینسون و دمانس با اجسام لویی، آلفا-سینوکلئین نقش محوری دارد.

اما مغز انسان الزاماً این مرزبندی‌های کتابی را رعایت نمی‌کند.

ممکن است یک فرد سالمند هم‌زمان دارای ADNC، LATE-related pathology و Lewy body pathology باشد. QMP دقیقاً در همین نقطه اهمیت پیدا می‌کند: این اصطلاح تلاش می‌کند فنوتیپی را توصیف کند که در آن چهار پروتئین عمده در یک مغز تجمع پیدا کرده‌اند.

مطالعه دانشگاه کنتاکی نشان داد که چنین هم‌زمانی‌ای نادر و استثنایی نیست؛ بلکه در میان افراد مبتلا به دمانس، حدود یک‌پنجم افراد نمونه مورد مطالعه چنین الگویی داشتند. 

چرا این یافته برای تشخیص بیماری آلزایمر اهمیت دارد؟

از منظر بالینی، این یافته یادآور یک اصل بسیار مهم است: دمانس یک سندرم است، نه یک بیماری واحد.

دو بیمار ممکن است هر دو با فراموشی، اختلال عملکرد اجرایی، کاهش توانایی‌های شناختی یا مشکلات رفتاری مراجعه کنند، اما بستر نوروپاتولوژیک بیماری آنها کاملاً متفاوت باشد.

حتی در بیمارانی که معیارهای بالینی بیماری آلزایمر را دارند، ممکن است هم‌زمان آسیب‌شناسی‌های دیگری وجود داشته باشد.

این مسئله می‌تواند یکی از دلایل پیچیدگی مطالعات درمانی باشد. اگر در مغز بیمار علاوه بر آمیلوئید و تاو، TDP-43 و آلفا-سینوکلئین نیز تجمع یافته باشند، درمانی که تنها یکی از این مسیرها را هدف قرار دهد، لزوماً قادر به متوقف کردن تمام فرایندهای نورودژنراتیو نخواهد بود.

از این منظر، QMP یک هشدار مهم برای رویکردهای تک‌هدفه در نورودژنراسیون محسوب می‌شود.

نقش APOE ε4 در QMP چیست؟

مطالعه همچنین ارتباطی میان آلل APOE ε4 و احتمال وجود QMP مشاهده کرد.

در گروه QMP، حدود نیمی از افراد حامل APOE ε4 بودند و پس از تعدیل برای سن هنگام مرگ و جنس، وجود APOE ε4 با شانس بالاتر QMP همراه بود؛ نسبت شانس تعدیل‌شده حدود ۲٫۵۵ گزارش شد. 

بااین‌حال، نباید از این یافته نتیجه گرفت که APOE ε4 علت QMP است. APOE ε4 یک عامل خطر شناخته‌شده برای بیماری آلزایمر است و ارتباط آن با QMP ممکن است تا حدی از طریق ارتباط با پاتولوژی آمیلوئید توضیح داده شود.

آیا QMP قابل تشخیص در زمان حیات است؟

یکی از محدودیت‌های مهم این یافته آن است که مطالعه اصلی بر پایه بررسی کالبدشناسی مغز پس از مرگ (Brain autopsy) انجام شد.

به همین دلیل، QMP در حال حاضر بیشتر یک مفهوم نوروپاتولوژیک پژوهشی است تا یک تشخیص روتین که بتوان آن را صرفاً بر اساس علائم بالینی در فرد زنده مطرح کرد.

این موضوع اهمیت توسعه Biomarkerهای دقیق را برجسته می‌کند؛ نشانگرهایی که بتوانند در زمان حیات، وجود آمیلوئید، تاو، TDP-43 و آلفا-سینوکلئین را با دقت کافی مشخص کنند.

پیشرفت در تصویربرداری مولکولی، PET imaging، اندازه‌گیری پروتئین‌ها در CSF و پلاسما و توسعه آزمون‌های حساس مبتنی بر پروتئین می‌تواند در آینده امکان تفکیک دقیق‌تر پروفایل‌های مختلف نورودژنراسیون را فراهم کند.

پیام اصلی QMP برای آینده درمان زوال عقل

شاید مهم‌ترین پیام این کشف آن نباشد که «نوع جدیدی از آلزایمر» پیدا شده است؛ بلکه این باشد که مغز سالمند می‌تواند هم‌زمان صحنه فعالیت چندین فرایند نورودژنراتیو باشد.

در چنین شرایطی، درمان آینده دمانس احتمالاً بیش از گذشته به سمت پزشکی دقیق (Precision Medicine) حرکت خواهد کرد؛ یعنی به جای اینکه همه بیماران مبتلا به دمانس را یک گروه واحد در نظر بگیریم، پروفایل مولکولی و نوروپاتولوژیک هر فرد را شناسایی کنیم.

ممکن است یک بیمار عمدتاً پاتولوژی آمیلوئید و تاو داشته باشد، بیمار دیگر بار قابل‌توجه TDP-43 داشته باشد، فرد دیگری آلفا-سینوکلئین غالب داشته باشد و در برخی بیماران، مانند افراد دارای QMP، چندین پروتئینوپاتی به‌طور هم‌زمان وجود داشته باشد.

این نگاه می‌تواند توضیح دهد که چرا مسیر بیماری در افراد مختلف یکسان نیست و چرا یک درمان واحد نمی‌تواند برای تمام انواع دمانس اثربخشی مشابهی داشته باشد.

جمع‌بندی؛ QMP چه چیزی درباره زوال عقل به ما می‌آموزد؟

کشف و توصیف Quadruple Misfolded Proteins (QMP) یکی از نمونه‌های برجسته‌ای است که پیچیدگی نوروپاتولوژی دمانس در سالمندی را آشکار می‌کند.

در این الگو، آمیلوئید بتا، تاو، TDP-43 و آلفا-سینوکلئین در یک مغز تجمع می‌یابند. مطالعه ۳۷۵ فرد سالمند نشان داد که این الگو در ۱۲٫۳ درصد کل نمونه و در ۱۹٫۲ درصد افراد مبتلا به دمانس وجود داشت. افراد دارای QMP همچنین بالاترین بار اختلال شناختی و سریع‌ترین گذار از MCI به دمانس را نشان دادند.

بااین‌حال، از نظر علمی بهتر است QMP را یک الگوی هم‌زمانی چهار پروتئینوپاتی بدانیم، نه یک بیماری مستقل که جایگزین تشخیص آلزایمر شده باشد.

اهمیت واقعی این یافته در تغییر نگاه ما به دمانس است: بیماری‌های نورودژنراتیو الزاماً به‌صورت پدیده‌هایی منفرد و جدا از یکدیگر رخ نمی‌دهند. آمیلوئید، تاو، TDP-43 و آلفا-سینوکلئین می‌توانند در یک مغز واحد با یکدیگر هم‌زیستی داشته باشند و احتمالاً مجموع این آسیب‌شناسی‌ها بر شدت و مسیر افت شناختی اثر می‌گذارد.

برای نورولوژیست‌ها، روان‌پزشکان، متخصصان سالمندی و پژوهشگران علوم اعصاب، این یافته یک پیام اساسی دارد: برای مقابله مؤثر با دمانس، تنها شناخت «آلزایمر» کافی نیست؛ باید چشم‌انداز کامل پروتئینوپاتی‌های مغزی، هم‌ابتلایی‌های نوروپاتولوژیک و زیست‌شناسی فردی هر بیمار را در نظر گرفت.

شاید آینده درمان زوال عقل نه در یافتن یک «مقصر واحد»، بلکه در شناخت شبکه‌ای از فرایندهای مولکولی باشد که در طول سال‌های سالمندی به‌تدریج در مغز شکل می‌گیرند و در برخی افراد، در قالب پدیده‌ای پیچیده مانند QMP، به شدیدترین اشکال افت شناختی منجر می‌شوند.

منابع علمی پیشنهادی برای انتهای مقاله

Karanth S, et al. Prevalence and Clinical Phenotype of Quadruple Misfolded Proteins in Older Adults. JAMA Neurology. 2020;77(10):1299–1307. doi:10.1001/jamaneurol.2020.1741. (پابمد)

University of Kentucky Sanders-Brown Center on Aging. گزارش پژوهشی درباره QMP و ارتباط آن با دمانس شدید. (medicine.uky.edu)