نوروترانسمیترهای آمین بیوژنیک: کاتکول‌آمین -دوپامین، نوراپی نفرین و اپی نفرین-، هیستامین و سروتونین

Biogenic Amines

Biogenic amine transmitters regulate many brain functions and are also active in the peripheral nervous system. Be-cause biogenic amines are implicated in such a wide variety of behaviors (ranging from central homeostatic functions to cognitive phenomena such as attention), it is not surprising that defects in biogenic amine function are implicated in most psychiatric disorders. The pharmacology of amine synapses is critically important in psychotherapy, with drugs affecting the synthesis, receptor binding,or catabolism of these neurotransmitters being among the most important agents in the armamentarium of modern neuropharmacology (see Clinical Applications, Chapter 7). Many drugs of abuse also act on biogenic amine pathways.

آمین‌های بیوژنیک

ترنسمیترهای آمین بیوژنیک بسیاری از عملکردهای مغز را تنظیم می‌کنند و در سیستم عصبی محیطی نیز فعال هستند. از آنجا که آمین‌های بیوژنیک در طیف گسترده‌ای از رفتارها (از عملکردهای هموستاتیک مرکزی گرفته تا پدیده‌های شناختی مانند توجه) نقش دارند، جای تعجب نیست که نقص در عملکرد آمین بیوژنیک در اکثر اختلالات روانپزشکی نقش دارد. فارماکولوژی سیناپس‌های آمین در روان‌درمانی بسیار مهم است، و داروهایی که بر سنتز، اتصال به گیرنده یا کاتابولیسم این انتقال‌دهنده‌های عصبی تأثیر می‌گذارند، از جمله مهمترین عوامل در مجموعه علوم نوروفارماکولوژی مدرن هستند (به کاربردهای بالینی، فصل 7 مراجعه کنید). بسیاری از داروهای مورد سوءمصرف نیز بر مسیرهای آمین بیوژنیک عمل می‌کنند.

There are five well-established biogenic amine neurotransmitters: the three catecholamines—dopamine, norepinephrine (noradrenaline), and epinephrine (adrenaline)—and histamine and serotonin (see Figure 6.1). All the catecholamines (so named because they share the catechol moiety) are derived from a common precursor, the amino acid tyrosine (Figure 6.14). The first step in catecholamine synthesis is catalyzed by tyrosine hydroxylase in a reaction requiring oxygen as a co-substrate and tetrahydrobiopterin as a co-factor to synthesize dihydroxyphenylalanine (DOPA). Histamine and serotonin are synthesized via other routes, as described below.

پنج انتقال‌دهنده عصبی آمینی بیوژنیک وجود دارد که به خوبی شناخته شده‌اند: سه کاتکول‌آمین – دوپامین، نوراپی نفرین (نورآدرنالین) و اپی نفرین (آدرنالین)  و هیستامین و سروتونین (شکل 6.1 را ببینید). همه کاتکول‌آمین‌ها (به این دلیل که بخش کاتکول را به اشتراک می‌گذارند به این نام خوانده می‌شوند) از یک پیش‌ساز مشترک، اسید آمینه تیروزین، مشتق می‌شوند (شکل 6.14). اولین مرحله در سنتز کاتکول‌آمین توسط تیروزین هیدروکسیلاز در واکنشی که به اکسیژن به عنوان یک سوبسترا و تتراهیدروبیوپترین به عنوان یک کوفاکتور برای سنتز دی‌هیدروکسی فنیل‌آلانین (DOPA) نیاز دارد، کاتالیز می‌شود. هیستامین و سروتونین از طریق مسیرهای دیگری، همانطور که در زیر توضیح داده شده است، سنتز می‌شوند.

FIGURE 6.14 The biosynthetic pathway for the catecholamine neurotransmitters. The amino acid tyrosine is the precursor for all three catecholamines. The first step in this reaction pathway, catalyzed by tyrosine hydroxylase, is rate-limiting.

شکل ۶.۱۴ مسیر بیوسنتز انتقال‌دهنده‌های عصبی کاتکول‌آمین. اسید آمینه تیروزین پیش‌ساز هر سه کاتکول‌آمین است. اولین مرحله در این مسیر واکنش، که توسط تیروزین هیدروکسیلاز کاتالیز می‌شود، محدودکننده سرعت است.

Dopamine is present in several brain regions (Figure 6.15A), although the major dopamine-containing area of the brain is the corpus striatum, which receives major input from the substantia nigra and plays an essential role in the coordination of body movements. In Parkinson’s disease, for instance, the dopaminergic neurons of the substantia nigra degenerate, leading to a characteristic motor dysfunction (see Chapter 18). Dopamine is also believed to be involved in motivation, reward, and reinforcement (see Chapter 31); many drugs of abuse work by affecting dopaminergic circuitry in the CNS. In addition to these roles in the CNS, dopamine also plays a poorly understood role in some sympathetic ganglia.

• دوپامین در چندین ناحیه مغز وجود دارد (شکل 6.15A)، اگرچه ناحیه اصلی حاوی دوپامین مغز، جسم مخطط است که ورودی اصلی را از جسم سیاه دریافت می‌کند و نقش اساسی در هماهنگی حرکات بدن دارد. به عنوان مثال، در بیماری پارکینسون، نورون‌های دوپامینرژیک جسم سیاه تخریب می‌شوند و منجر به اختلال عملکرد حرکتی مشخص می‌شوند (به فصل 18 مراجعه کنید). همچنین اعتقاد بر این است که دوپامین در انگیزه، پاداش و تقویت نقش دارد (به فصل 31 مراجعه کنید)؛ بسیاری از مواد مخدر مورد سوءمصرف با تأثیر بر مدار دوپامینرژیک در سیستم عصبی مرکزی (CNS) عمل می‌کنند. علاوه بر این نقش‌ها در سیستم عصبی مرکزی، دوپامین همچنین نقش کمتری در برخی از گانگلیون‌های سمپاتیک ایفا می‌کند.

Dopamine is produced by the action of DOPA decarboxylase on DOPA (see Figure 6.14). Following its synthe-sis in the cytoplasm of presynaptic terminals, dopamine is loaded into synaptic vesicles via a vesicular monoamine transporter (VMAT). Dopamine action in the synaptic cleft is terminated by reuptake of dopamine into nerve terminals or surrounding glial cells by a Na⁺-dependentdopamine co-transporter, termed DAT. Cocaine apparently produces its psychotropic effects by inhibiting DAT, thereby increasing dopamine concentrations in the synaptic cleft. Amphetamine, another addictive drug, also inhibits DAT as well as the transporter for norepinephrine (see below). The two major enzymes involved in the catabolism of dopamine are monoamine oxidase (MAO) and catechol O-methyltransferase (COMT). Both neurons and glia contain mitochondrial MAO and cytoplasmic COMT. Inhibitors of these enzymes, such as phenelzine and tranylcypromine, are used clinically as antidepressants (see Clinical Applications, Chapter 7).

دوپامین با عمل دکربوکسیلاز DOPA بر روی DOPA تولید می‌شود (شکل 6.14 را ببینید). دوپامین پس از سنتز در سیتوپلاسم پایانه‌های پیش‌سیناپسی، از طریق یک ناقل مونوآمین وزیکولی (VMAT) به وزیکول‌های سیناپسی بارگیری می‌شود. عمل دوپامین در شکاف سیناپسی با جذب مجدد دوپامین به پایانه‌های عصبی یا سلول‌های گلیال اطراف توسط یک ناقل دوپامین وابسته به ⁺Na به نام DAT خاتمه می‌یابد. کوکائین ظاهراً اثرات روانگردان خود را با مهار DAT ایجاد می‌کند و در نتیجه غلظت دوپامین را در شکاف سیناپسی افزایش می‌دهد. آمفتامین، یکی دیگر از داروهای اعتیادآور، DAT و همچنین ناقل نوراپی نفرین را مهار می‌کند (به زیر مراجعه کنید). دو آنزیم اصلی دخیل در کاتابولیسم دوپامین، مونوآمین اکسیداز (MAO) و کاتکول O-متیل ترانسفراز (COMT) هستند. هم نورون‌ها و هم گلیا حاوی MAO میتوکندریایی و COMT سیتوپلاسمی هستند. مهارکننده‌های این آنزیم‌ها، مانند فنلزین و ترانیل سیپرومین، به صورت بالینی به عنوان داروهای ضد افسردگی استفاده می‌شوند (به کاربردهای بالینی، فصل 7 مراجعه کنید).

Once released, dopamine acts exclusively by activating G-protein-coupled receptors. One of these, the D3 dopamine receptor, is shown in Figure 6.16A. The monomeric structure of this receptor closely parallels that of other metabotropic receptors, such as the mACh receptor (see Figure 6.4A), except that its ligand-binding site is optimized for binding to dopamine. Most dopamine receptor subtypes (see Figure 6.4C) act by either activating or inhibiting adenylyl cyclase (see Chapter 7). Activation of these receptors generally contributes to complex behaviors; for example, administration of dopamine receptor agonists causes hyperactivity and repetitive, stereotyped behavior in laboratory animals. Activation of another type of dopamine receptor in the medulla inhibits vomiting. Thus, antagonists of these receptors are used as emetics to induce vomiting after poisoning or a drug overdose. Dopamine receptor antagonists can also elicit catalepsy, a state in which it is difficult to initiate voluntary motor movement, suggesting a basis for this aspect of some psychoses.

دوپامین پس از آزاد شدن، منحصراً با فعال کردن گیرنده‌های جفت‌شده با پروتئین G عمل می‌کند. یکی از این گیرنده‌ها، گیرنده دوپامین D3، در شکل 6.16A نشان داده شده است. ساختار مونومری این گیرنده شباهت زیادی به سایر گیرنده‌های متابوتروپیک، مانند گیرنده mACh (به شکل 6.4A مراجعه کنید) دارد، با این تفاوت که محل اتصال لیگاند آن برای اتصال به دوپامین بهینه شده است. اکثر زیرگروه‌های گیرنده دوپامین (به شکل 6.4C مراجعه کنید) با فعال کردن یا مهار آدنیلیل سیکلاز عمل می‌کنند (به فصل 7 مراجعه کنید). فعال شدن این گیرنده‌ها عموماً در رفتارهای پیچیده نقش دارد. به عنوان مثال، تجویز آگونیست‌های گیرنده دوپامین باعث بیش‌فعالی و رفتار تکراری و کلیشه‌ای در حیوانات آزمایشگاهی می‌شود. فعال شدن نوع دیگری از گیرنده دوپامین در بصل‌النخاع، استفراغ را مهار می‌کند. بنابراین، آنتاگونیست‌های این گیرنده‌ها به عنوان استفراغ‌آور برای ایجاد استفراغ پس از مسمومیت یا مصرف بیش از حد دارو استفاده می‌شوند. آنتاگونیست‌های گیرنده دوپامین همچنین می‌توانند باعث کاتالپسی شوند، حالتی که در آن شروع حرکت ارادی دشوار است، که نشان‌دهنده مبنایی برای این جنبه از برخی روان‌پریشی‌ها است.

Norepinephrine (also called noradrenaline) is used as a neurotransmitter in the locus coeruleus, a brainstem nucleus that projects diffusely to a variety of forebrain targets (Figure 6.15B) and influences sleep and wakefulness, arousal, attention, and feeding Perhaps the most prominent noradrenergic neurons are sympathetic ganglion cells, which employ norepinephrine as the major peripheral transmitter in this division of the visceral motor system (see Chapter 21).

• نوراپی نفرین (که نورآدرنالین نیز نامیده می‌شود) به عنوان یک انتقال‌دهنده عصبی در لوکوس سرولئوس، هسته ساقه مغز که به طور منتشر به اهداف مختلفی در مغز پیشین (شکل 6.15B) می‌پردازند، استفاده می‌شود و بر خواب و بیداری، برانگیختگی، توجه و تغذیه تأثیر می‌گذارد. شاید برجسته‌ترین نورون‌های نورآدرنرژیک، سلول‌های گانگلیونی سمپاتیک باشند که از نوراپی نفرین به عنوان انتقال‌دهنده محیطی اصلی در این بخش از سیستم حرکتی احشایی استفاده می‌کنند (به فصل 21 مراجعه کنید).

Norepinephrine synthesis requires dopamine b-hydroxylase, which catalyzes the production of norepinephrine from dopamine (see Figure 6.14). Norepinephrine is then loaded into synaptic vesicles via the same VMAT involved in vesicular dopamine transport. Norepinephrine is cleared from the synaptic cleft by the norepinephrine transporter (NET), an Na⁺-dependent co-transporter thatalso is capable of taking up dopamine. As mentioned, NET is a molecular target of amphetamine, which acts as a stimulant by producing a net increase in the release of norepinephrine and dopamine. A mutation in the NET gene is a cause of orthostatic intolerance, a disorder that produces lightheadedness while standing up. Like dopamine, norepinephrine is degraded by MAO and COMT.

سنتز نوراپی نفرین نیاز به دوپامین بتا-هیدروکسیلاز دارد که تولید نوراپی نفرین از دوپامین را کاتالیز می‌کند (شکل 6.14 را ببینید). سپس نوراپی نفرین از طریق همان VMAT که در انتقال دوپامین وزیکولی نقش دارد، در وزیکول‌های سیناپسی بارگذاری می‌شود. نوراپی نفرین توسط ناقل نوراپی نفرین (NET)، یک ناقل وابسته به Na+ که قادر به جذب دوپامین نیز هست، از شکاف سیناپسی پاک می‌شود. همانطور که گفته شد، NET یک هدف مولکولی آمفتامین است که با ایجاد افزایش خالص در آزادسازی نوراپی نفرین و دوپامین به عنوان یک محرک عمل می‌کند. جهش در ژن NET علت عدم تحمل ارتواستاتیک است، اختلالی که باعث سرگیجه هنگام ایستادن می‌شود. مانند دوپامین، نوراپی نفرین توسط MAO و COMT تخریب می‌شود.

FIGURE 6.15 The distribution of catecholamine neurotransmitters in the human brain. Shown are neurons and their projections (arrows) that contain catecholamine neurotransmitters. Curved arrows along the perimeter of the cortex indicate the innervation of lateral cortical regions not shown in this midsagittal plane of section.

شکل ۶.۱۵ توزیع انتقال‌دهنده‌های عصبی کاتکول‌آمین در مغز انسان. نورون‌ها و برآمدگی‌های آنها (فلش‌ها) که حاوی انتقال‌دهنده‌های عصبی کاتکول‌آمین هستند، نشان داده شده است. فلش‌های خمیده در امتداد محیط قشر مغز، عصب‌دهی نواحی قشری جانبی را نشان می‌دهند که در این صفحه میدساژیتال از این بخش نشان داده نشده‌اند.

Both norepinephrine and epinephrine act on a- and b-adrenergic receptors (see Figure 6.4C). Both types of re- ceptor are G-protein-coupled; in fact, the b-adrenergic re- ceptor was the first identified metabotropic neurotransmitter receptor. As shown in Figure 6.16B, the structure of this re- ceptor is very similar to that of other metabotropic receptors (such as the dopamine receptor in Figure 6.16A). Binding of norepinephrine or epinephrine causes small changes in the structure of this receptor, which permits the G-protein to bind (see Figure 6.16B, right). This, in turn, causes larger changes in the shape of the a subunit of the G-protein, the first step in a series of reactions that allow the G-protein to regulate intracellular signaling cascades (see Chapter 7).

نوراپی نفرین و اپی نفرین هر دو بر روی گیرنده‌های آلفا و بتا آدرنرژیک عمل می‌کنند (شکل 6.4C را ببینید). هر دو نوع گیرنده با پروتئین G جفت می‌شوند؛ در واقع، گیرنده بتا آدرنرژیک اولین گیرنده انتقال‌دهنده عصبی متابوتروپیک شناسایی شده بود. همانطور که در شکل 6.16B نشان داده شده است، ساختار این گیرنده بسیار شبیه به سایر گیرنده‌های متابوتروپیک (مانند گیرنده دوپامین در شکل 6.16A) است. اتصال نوراپی نفرین یا اپی نفرین باعث تغییرات کوچکی در ساختار این گیرنده می‌شود که به پروتئین G اجازه اتصال می‌دهد (شکل 6.16B، سمت راست را ببینید). این به نوبه خود باعث تغییرات بزرگتری در شکل زیر واحد آلفای پروتئین G می‌شود، اولین گام در مجموعه‌ای از واکنش‌هایی که به پروتئین G اجازه می‌دهد آبشارهای سیگنالینگ درون سلولی را تنظیم کند (به فصل 7 مراجعه کنید).

FIGURE 6.16 Metabotropic receptors for catecholamine neurotransmitters. (A) Structure of the D3 dopamine receptor. Like all metabotropic receptors, the D3 receptor spans the plasma membrane seven times and has a cytoplasmic domain that binds to and activates G-proteins, as well as an extracellular domain that binds do- pamine. (B) Structure of the b₂-adrenergic receptor and its associated G-protein. (Left) In the absence of ligand, the cytoplasmic domain of the b₂ receptor is not bound to the G-protein (a, b, and g subunits). (Right) Binding of ligand (b agonist, indicated by colored spheres) to the extracellular binding site for norepinephrine (NE) and epineph- rine (Epi) causes the b₂ receptor to bind to the a subunit of the G-protein, which in turn induces a dramatic change in the structure of this subunit. (A from Chien et al., 2010; B from Rasmussen et al., 2007, 2011 and Betke et al., 2012.)

شکل ۶.۱۶ گیرنده‌های متابوتروپیک برای انتقال‌دهنده‌های عصبی کاتکول‌آمین. (الف) ساختار گیرنده دوپامین D3. مانند همه گیرنده‌های متابوتروپیک، گیرنده D3 هفت بار در غشای پلاسمایی امتداد دارد و دارای یک دامنه سیتوپلاسمی است که به پروتئین‌های G متصل شده و آنها را فعال می‌کند، و همچنین یک دامنه خارج سلولی دارد که به دوپامین متصل می‌شود. (ب) ساختار گیرنده β₂ آدرنرژیک و پروتئین G مرتبط با آن. (چپ) در غیاب لیگاند، دامنه سیتوپلاسمی‌گیرنده β₂ به پروتئین G (زیرواحدهای a، b و g) متصل نمی‌شود. (راست) اتصال لیگاند (β آگونیست، که با کره‌های رنگی نشان داده شده است) به محل اتصال خارج سلولی برای نوراپی نفرین (NE) و اپی نفرین (Epi) باعث می‌شود گیرنده β₂ به زیرواحد α پروتئین G متصل شود، که به نوبه خود تغییر چشمگیری در ساختار این زیرواحد ایجاد می‌کند. (الف از چین و همکاران، ۲۰۱۰؛ ب از راسموسن و همکاران، ۲۰۰۷، ۲۰۱۱ و بتکه و همکاران، ۲۰۱۲.)

Two subclasses of drenergic receptors have been identified. Activation of a₁ receptors usually results in a slow depolarization linked to the inhibition of K⁺ channels, while activation of a₂ receptors produces a slow hyperpo- larization due to the activation of a different type of K⁺ channel. There are three subtypes of b-adrenergic recep- tors, two of which are expressed in many types of neurons. Agonists and antagonists of adrenergic receptors, such as the b-blocker propranolol (Inderol), are used clinically for a variety of conditions ranging from cardiac arrhythmias to migraine headaches. However, most of the actions of these drugs are on smooth muscle receptors, particularly in the cardiovascular and respiratory systems (see Chapter 21).

دو زیرگروه از گیرنده‌های درنرژیک شناسایی شده‌اند. فعال شدن گیرنده‌های a1 معمولاً منجر به دپلاریزاسیون آهسته مرتبط با مهار کانال‌های ⁺K می‌شود، در حالی که فعال شدن گیرنده‌های a2 به دلیل فعال شدن نوع متفاوتی از کانال ⁺K، باعث‌هایپرپلاریزاسیون آهسته می‌شود. سه زیرگروه از گیرنده‌های β آدرنرژیک وجود دارد که دو مورد از آنها در بسیاری از انواع نورون‌ها بیان می‌شوند. آگونیست‌ها و آنتاگونیست‌های گیرنده‌های آدرنرژیک، مانند پروپرانولول (ایندرول)، که یک مسدودکننده β است، به صورت بالینی برای طیف وسیعی از بیماری‌ها از آریتمی‌های قلبی گرفته تا سردردهای میگرنی استفاده می‌شوند. با این حال، بیشتر اثرات این داروها بر روی گیرنده‌های عضلات صاف، به ویژه در سیستم‌های قلبی عروقی و تنفسی است (به فصل 21 مراجعه کنید).

• Epinephrine (also called adrenaline) is found in the brain at lower levels than the other catecholamines and also is present in fewer brain neurons than other cate- Epinephrine-containing neurons in the CNS are primarily in the lateral tegmental system and in the medulla and project to the hypothalamus and thalamus (Figure 6.15C). These epinephrine-secreting neurons regulate respiration and cardiac function.

• اپی‌نفرین (که آدرنالین نیز نامیده می‌شود) در مغز در سطوح پایین‌تری نسبت به سایر کاتکول‌آمین‌ها یافت می‌شود و همچنین در نورون‌های مغزی کمتری نسبت به سایر کاتکول‌آمین‌ها وجود دارد. نورون‌های حاوی اپی‌نفرین در سیستم عصبی مرکزی (CNS) عمدتاً در سیستم تگمنتوم جانبی و در بصل‌النخاع قرار دارند و به هیپوتالاموس و تالاموس امتداد دارند (شکل 6.15C). این نورون‌های ترشح‌کننده اپی‌نفرین، تنفس و عملکرد قلب را تنظیم می‌کنند.

The enzyme that synthesizes epinephrine, pheny- lethanolamine-N-methyltransferase (see Figure 6.14), is present only in epinephrine-secreting neurons. Other- wise, the metabolism of epinephrine is very similar to that of norepinephrine. Epinephrine is loaded into ves- icles via the VMAT. No plasma membrane transporter specific for epinephrine has been identified, although the NET is capable of transporting epinephrine. As already noted, epinephrine acts on both a- and b-adrenergic receptors.

آنزیمی که اپی‌نفرین را سنتز می‌کند، فنیل اتانول آمین N متیل ترانسفراز (شکل 6.14 را ببینید)، فقط در نورون‌های ترشح‌کننده اپی‌نفرین وجود دارد. در غیر این صورت، متابولیسم اپی‌نفرین بسیار شبیه به متابولیسم نوراپی نفرین است. اپی‌نفرین از طریق VMAT به داخل وزیکول‌ها بارگیری می‌شود. هیچ ناقل غشای پلاسمایی اختصاصی برای اپی‌نفرین شناسایی نشده است، اگرچه NET قادر به انتقال اپی‌نفرین است. همانطور که قبلاً اشاره شد، اپی‌نفرین بر روی هر دو گیرنده آلفا و بتا آدرنرژیک عمل می‌کند.

• Histamine is found in neurons in the hypothalamus that send sparse but widespread projections to almost all regions of the brain and spinal cord (Figure 17A). The central histamine projections mediate arousal and atten- tion, similar to central ACh and norepinephrine projec- tions. Histamine also controls the reactivity of the ves- tibular system. Allergic reactions or tissue damage cause release of histamine from mast cells in the bloodstream. The close proximity of mast cells to blood vessels, together with the potent actions of histamine on blood vessels, raises the possibility that histamine may influence brain blood flow.

• هیستامین در نورون‌های هیپوتالاموس یافت می‌شود که سیگنال‌های پراکنده اما گسترده‌ای را به تقریباً تمام نواحی مغز و نخاع ارسال می‌کنند (شکل 17A). سیگنال‌های مرکزی هیستامین، مشابه سیگنال‌های مرکزی استیل کولین و نوراپی نفرین، واسطه برانگیختگی و توجه هستند. هیستامین همچنین واکنش‌پذیری سیستم دهلیزی را کنترل می‌کند. واکنش‌های آلرژیک یا آسیب بافتی باعث آزاد شدن هیستامین از سلول‌های ماست در جریان خون می‌شوند. نزدیکی نزدیک سلول‌های ماست به رگ‌های خونی، همراه با اثرات قوی هیستامین بر رگ‌های خونی، این احتمال را افزایش می‌دهد که هیستامین ممکن است بر جریان خون مغز تأثیر بگذارد.

Histamine is produced from the amino acid histidine by a histidine decarboxylase (Figure 6.18A) and is transported into vesicles via the same VMAT as the catecholamines. No plasma membrane histamine transporter has been identi- fied yet. Histamine is degraded by the combined actions of histamine methyltransferase and MAO.

هیستامین توسط یک هیستیدین دکربوکسیلاز از اسید آمینه هیستیدین تولید می‌شود (شکل 6.18A) و از طریق همان VMAT که کاتکول‌آمین‌ها نیز در آن نقش دارند، به وزیکول‌ها منتقل می‌شود. هنوز هیچ ناقل هیستامین غشای پلاسمایی شناسایی نشده است. هیستامین توسط عملکرد ترکیبی هیستامین متیل ترانسفراز و MAO تجزیه می‌شود.

The four known types of histamine receptors are all me- tabotropic receptors (see Figure 6.4C). Because of the role of histamine receptors in mediating allergic responses, many histamine receptor antagonists have been developed as antihistamine agents. Antihistamines that cross the blood- brain barrier, such as diphenhydramine (Benadryl), act as sedatives by interfering with the roles of histamine in CNS arousal. Antagonists of the H₁ receptor also are used to pre- vent motion sickness, perhaps because of the role of hista- mine in controlling vestibular function. H₂ receptors control the secretion of gastric acid in the digestive system, allowing H₂ receptor antagonists to be used in treating a variety of upper gastrointestinal disorders (e.g., peptic ulcers).

چهار نوع شناخته شده گیرنده هیستامین، همگی گیرنده‌های متابوتروپیک هستند (شکل 6.4C را ببینید). به دلیل نقش گیرنده‌های هیستامین در واسطه‌گری پاسخ‌های آلرژیک، بسیاری از آنتاگونیست‌های گیرنده هیستامین به عنوان عوامل آنتی‌هیستامین توسعه یافته‌اند. آنتی‌هیستامین‌هایی که از سد خونی-مغزی عبور می‌کنند، مانند دیفن هیدرامین (بنادریل)، با تداخل در نقش هیستامین در برانگیختگی سیستم عصبی مرکزی (CNS)، به عنوان آرام‌بخش عمل می‌کنند. آنتاگونیست‌های گیرنده H₁ نیز برای جلوگیری از بیماری حرکت استفاده می‌شوند، شاید به دلیل نقش هیستامین در کنترل عملکرد دهلیزی. گیرنده‌های H₂ ترشح اسید معده را در دستگاه گوارش کنترل می‌کنند و به آنتاگونیست‌های گیرنده H₂ اجازه می‌دهند در درمان انواع اختلالات دستگاه گوارش فوقانی (مانند زخم معده) استفاده شوند.

• Serotonin, or 5-hydroxytryptamine (5-HT), was ini- tially thought to increase vascular tone by virtue of its pres- ence in blood serum (hence the name serotonin). Serotonin is found primarily in groups of neurons in the raphe region of the pons and upper brainstem, which have widespread projections to the forebrain (Figure 6.17B) and regulate sleep and wakefulness (see Chapter 28). 5-HT occupies a place of prominence in neuropharmacology because a large number of antipsychotic drugs that are valuable in the treatment of depression and anxiety act on serotonergic pathways (see Clinical Applications, Chapter 7).

• در ابتدا تصور می‌شد که سروتونین یا 5 هیدروکسی‌تریپتامین (5HT)، به دلیل وجودش در سرم خون، تون عروقی را افزایش می‌دهد (از این رو نام سروتونین به آن داده شده است). سروتونین عمدتاً در گروه‌هایی از نورون‌ها در ناحیه رافه پل مغزی و ساقه مغز فوقانی یافت می‌شود که به طور گسترده به مغز پیشین (شکل 6.17B) امتداد دارند و خواب و بیداری را تنظیم می‌کنند (به فصل 28 مراجعه کنید). 55HT جایگاه برجسته‌ای در نوروفارماکولوژی دارد زیرا تعداد زیادی از داروهای ضد روان‌پریشی که در درمان افسردگی و اضطراب ارزشمند هستند، بر روی مسیرهای سروتونرژیک عمل می‌کنند (به کاربردهای بالینی، فصل 7 مراجعه کنید).

5-HT is synthesized from the amino acid tryptophan, which is an essential dietary requirement. Tryptophan is taken up into neurons by a plasma membrane transporter and hydroxylated in a reaction catalyzed by the enzyme tryptophan-5-hydroxylase (Figure 6.18B), the rate-limiting step for 5-HT synthesis. Loading of 5-HT into synaptic ves- icles is done by the VMAT that is also responsible for load- ing other monoamines into synaptic vesicles. The synaptic effects of serotonin are terminated by transport back into nerve terminals via a specific serotonin transporter (SERT) that is present in the presynaptic plasma membrane and is encoded by the 5HTT gene. Many antidepressant drugs are selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) that in- hibit transport of 5-HT by SERT. Perhaps the best-known example of an SSRI is the antidepressant drug Prozac (see Clinical Applications, Chapter 7). The primary catabolic pathway for 5-HT is mediated by MAO.

5-HT از اسید آمینه تریپتوفان سنتز می‌شود که یک نیاز غذایی ضروری است. تریپتوفان توسط یک ناقل غشای پلاسمایی به نورون‌ها جذب شده و در واکنشی که توسط آنزیم تریپتوفان 5 هیدروکسیلاز کاتالیز می‌شود، هیدروکسیله می‌شود (شکل 6.18B)، که مرحله محدودکننده سرعت سنتز  5HT است. بارگیری 5-HT در وزیکول‌های سیناپسی توسط VMAT انجام می‌شود که مسئول بارگیری سایر مونوآمین‌ها در وزیکول‌های سیناپسی نیز می‌باشد. اثرات سیناپسی سروتونین با انتقال مجدد به پایانه‌های عصبی از طریق یک ناقل خاص سروتونین (SERT) که در غشای پلاسمایی پیش‌سیناپسی وجود دارد و توسط ژن 5HTT کدگذاری می‌شود، خاتمه می‌یابد. بسیاری از داروهای ضد افسردگی، مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRI) هستند که انتقال 5HT توسط SERT را مهار می‌کنند. شاید شناخته‌شده‌ترین نمونه SSRI، داروی ضد افسردگی پروزاک باشد (به کاربردهای بالینی، فصل 7 مراجعه کنید). مسیر کاتابولیک اصلی برای 5HT توسط MAO واسطه‌گری می‌شود.

FIGURE 6.17  The distribution of histamine and serotonin neurotransmitters in the human brain. Diagrams show the distribution of neurons and their projections (arrows) contain- ing histamine (A) or serotonin (B). Curved arrows along the perimeter of the cortex indicate the innervation of lateral cor- tical regions not shown in this midsagittal plane of section.

شکل ۶.۱۷ توزیع انتقال‌دهنده‌های عصبی هیستامین و سروتونین در مغز انسان. نمودارها توزیع نورون‌ها و برآمدگی‌های آنها (فلش‌ها) حاوی هیستامین (A) یا سروتونین (B) را نشان می‌دهند. فلش‌های خمیده در امتداد محیط قشر مغز، عصب‌دهی نواحی قشری جانبی را نشان می‌دهند که در این صفحه میدساژیتال از این بخش نشان داده نشده‌اند.

FIGURE 6.18  Synthesis of histamine and serotonin.(A)Histamine is synthesized from the amino acid (B)Serotonin is derived from the amino acid tryptophan by a two-step process that requires the enzymes tryptophan-5- hydroxylase and a decarboxylase.

شکل ۶.۱۸ سنتز هیستامین و سروتونین. (الف) هیستامین از اسید آمینه سنتز می‌شود. (ب) سروتونین از اسید آمینه تریپتوفان طی یک فرآیند دو مرحله‌ای که به آنزیم‌های تریپتوفان 5 هیدروکسیلاز و یک دکربوکسیلاز نیاز دارد، مشتق می‌شود.

A large number of 5-HT receptors (encoded by HTR genes) have been identified. Most 5-HT receptors are me- tabotropic (see Figure 6.4C), with a monomeric structure typical of G-protein-coupled receptors (Figure 6.19A). Metabotropic 5-HT receptors have been implicated in a wide range of behaviors, including circadian rhythms, motor behaviors, emotional states, and state of mental arousal. Impairments in the function of these receptors have been implicated in numerous psychiatric disorders, such as depression, anxiety disorders, and schizophrenia (see Chapter 31), and drugs acting on serotonin receptors are effective treatments for several of these conditions. The psychedelic drug LSD (lysergic acid diethylamide) presum- ably causes hallucinations by activating multiple types of metabotropic 5-HT receptors (see Figure 6.19A). Activation of 5-HT receptors also mediates satiety and decreased food consumption, which is why serotonergic drugs are some- times useful in treating eating disorders.

تعداد زیادی از گیرنده‌های 5-HT (که توسط ژن‌های HTR کدگذاری می‌شوند) شناسایی شده‌اند. اکثر گیرنده‌های 5-HT متابوتروپیک هستند (شکل 6.4C را ببینید)، با ساختار مونومری معمول گیرنده‌های جفت‌شده با پروتئین G (شکل 6.19A). گیرنده‌های متابوتروپیک 5-HT در طیف وسیعی از رفتارها، از جمله ریتم‌های شبانه‌روزی، رفتارهای حرکتی، حالات عاطفی و حالت برانگیختگی ذهنی، نقش دارند. اختلال در عملکرد این گیرنده‌ها در اختلالات روانی متعددی مانند افسردگی، اختلالات اضطرابی و اسکیزوفرنی نقش دارد (به فصل 31 مراجعه کنید)، و داروهایی که بر گیرنده‌های سروتونین اثر می‌گذارند، درمان‌های مؤثری برای چندین مورد از این بیماری‌ها هستند. داروی روانگردان LSD (لیسرژیک اسید دی اتیل آمید) احتمالاً با فعال کردن انواع مختلفی از گیرنده‌های متابوتروپیک 5HT باعث توهم می‌شود (شکل 6.19A را ببینید). فعال شدن گیرنده‌های 5HT همچنین باعث ایجاد سیری و کاهش مصرف غذا می‌شود، به همین دلیل است که داروهای سروتونرژیک گاهی اوقات در درمان اختلالات خوردن مفید هستند.

One group of serotonin receptors, the 5-HT₃ receptors, are ligand-gated ion channels formed from combinations of the five 5-HT₃ subunits (see Figure 6.3F). Their pen- tameric structure is very similar to that of other ionotropic receptors, with functional channels formed by the transmembrane domains of the five subunits (Figure 6.19B). 5-HT₃ receptors are nonselective cation channels and therefore mediate excitatory postsynaptic responses. Li- gand-binding sites reside within the extracellular domains of these receptors and serve as targets for a wide variety of therapeutic drugs, including ondansetron (Zofran) and granisetron (Kytril), which are used to prevent postopera- tive nausea and chemotherapy-induced emesis.

یک گروه از گیرنده‌های سروتونین، گیرنده‌های 5-HT3، کانال‌های یونی دریچه‌دار لیگاندی هستند که از ترکیب پنج زیر واحد 5HT₃ تشکیل شده‌اند (شکل 6.3F را ببینید). ساختار پنج‌گانه آنها بسیار شبیه به سایر گیرنده‌های یونوتروپیک است، با کانال‌های عملکردی که توسط دامنه‌های غشایی پنج زیر واحد تشکیل شده‌اند (شکل 6.19B). گیرنده‌های 5HT₃ کانال‌های کاتیونی غیرانتخابی هستند و بنابراین پاسخ‌های پس‌سیناپسی تحریکی را واسطه‌گری می‌کنند. جایگاه‌های اتصال لیگاند در دامنه‌های خارج سلولی این گیرنده‌ها قرار دارند و به عنوان اهدافی برای طیف گسترده‌ای از داروهای درمانی، از جمله اندانسترون (زوفران) و گرانیسترون (کیتریل) عمل می‌کنند که برای جلوگیری از تهوع پس از عمل و استفراغ ناشی از شیمی‌درمانی استفاده می‌شوند.

FIGURE 6.19  Serotonin receptors. Structure of the human 5-HT2B recep- tor, a metabotropic 5-HT receptor. The pink structure indicates LSD bound to the 5-HT binding site of the receptor. Structure of the human 5-HT₃ recep- tor, an ionotropic 5-HT receptor consisting of five subunits (each in a different color), each of which has an extracellular domain, transmembrane domain, and intracellular domain. An ion channel is formed by the transmembrane domains of the five subunits (right). (A from Wacker et al., 2017; B from Hassaine et al., 2014.)

شکل ۶.۱۹ گیرنده‌های سروتونین. ساختار گیرنده 5-HT2B انسانی، یک گیرنده متابوتروپیک 5HT. ساختار صورتی نشان دهنده LSD متصل به محل اتصال 5HT گیرنده است. ساختار گیرنده 5HT₃ انسانی، یک گیرنده یونوتروپیک 5HT متشکل از پنج زیر واحد (هر کدام با رنگ متفاوت) که هر کدام دارای یک دامنه خارج سلولی، دامنه غشایی و دامنه درون سلولی هستند. یک کانال یونی توسط دامنه‌های غشایی پنج زیر واحد تشکیل می‌شود (راست). (A از Wacker و همکاران، 2017؛ B از Hassaine و همکاران، 2014.)

ATP and Other Purines

All synaptic vesicles contain ATP, which is co-released with one or more “classic” neurotransmitters. This observation raises the possibility that ATP acts as a co-transmitter.