انتقال دهنده‌های عصبی کمکی: ATP و سایر پورین‌ها و نوروترانسمیترهای پپتیدی: ماده‌ی P

ATP and Other Purines

All synaptic vesicles contain ATP, which is co-released with one or more “classic” neurotransmitters. This obser- vation raises the possibility that ATP acts as a co-transmit- ter. It has been known since the 1920s that the extracel- lular application of ATP (or its breakdown products AMP and adenosine) can elicit electrical responses in neurons. The idea that some purines (so named because all these compounds contain a purine ring; see Figure 6.1) are also neurotransmitters is now well established. ATP acts as an excitatory neurotransmitter in motor neurons of the spinal cord, as well as in sensory and autonomic ganglia. Postsynaptic actions of ATP have also been demonstrated in the CNS, specifically for dorsal horn neurons and in a subset of hippocampal neurons. Extracellular enzymes de- grade released ATP to adenosine, which has its own set of signaling actions. Thus, adenosine cannot be considered a classic neurotransmitter because it is not stored in synaptic vesicles or released in a Ca²⁺-dependent manner. Several enzymes, including apyrase, ecto-5¢ nucleotidase, and nu- cleoside transporters, are involved in the rapid catabolism and removal of purines from extracellular locations.

ATP و سایر پورین‌ها

تمام وزیکول‌های سیناپسی حاوی ATP هستند که به همراه یک یا چند انتقال‌دهنده عصبی «کلاسیک» آزاد می‌شود. این مشاهده این احتمال را افزایش می‌دهد که ATP به عنوان یک انتقال‌دهنده کمکی عمل می‌کند. از دهه 1920 مشخص شده است که کاربرد خارج سلولی ATP (یا محصولات تجزیه آن AMP و آدنوزین) می‌تواند پاسخ‌های الکتریکی را در نورون‌ها ایجاد کند. این ایده که برخی از پورین‌ها (به این دلیل نامگذاری شده‌اند که همه این ترکیبات حاوی یک حلقه پورین هستند؛ به شکل 6.1 مراجعه کنید) نیز انتقال‌دهنده عصبی هستند، اکنون به خوبی تثبیت شده است. ATP به عنوان یک انتقال‌دهنده عصبی تحریکی در نورون‌های حرکتی نخاع و همچنین در گانگلیون‌های حسی و اتونومیک عمل می‌کند. عملکردهای پس سیناپسی ATP نیز در CNS، به ویژه برای نورون‌های شاخ خلفی و در زیرمجموعه‌ای از نورون‌های هیپوکامپ، نشان داده شده است. آنزیم‌های خارج سلولی ATP آزاد شده را به آدنوزین تجزیه می‌کنند که مجموعه اقدامات سیگنالینگ خاص خود را دارد. بنابراین، آدنوزین را نمی‌توان یک انتقال‌دهنده عصبی کلاسیک در نظر گرفت زیرا در وزیکول‌های سیناپسی ذخیره نمی‌شود و به صورت وابسته به ⁺Ca² آزاد نمی‌شود. چندین آنزیم، از جمله آپیراز، اکتو-5¢ نوکلئوتیداز و ناقل‌های نوکلئوزیدی، در کاتابولیسم سریع و حذف پورین‌ها از مکان‌های خارج سلولی نقش دارند.

Receptors for both ATP and adenosine are widely dis- tributed in the nervous system as well as in many other tissues. Three classes of these purinergic receptors are known. One class consists of ionotropic receptors called P2X receptors (see Figure 6.3F). The structure of these receptors is unique among ionotropic receptors because each subunit has a transmembrane domain that crosses the membrane only twice (Figure 6.20A). Furthermore, only three of these subunits are required to form a trimeric receptor (Figure 6.20B). As in all ionotropic receptors, a pore is located in the center of the P2X receptor (Figure 6.20C) and forms a nonselective cation channel. Thus, P2X receptors mediate excitatory postsynaptic responses. Iono- tropic purinergic receptors are widely distributed in central and peripheral neurons. In sensory nerves, they evidently play a role in mechanosensation and pain; their function in most other cells, however, is not known.

گیرنده‌های ATP و آدنوزین به طور گسترده در سیستم عصبی و همچنین در بسیاری از بافت‌های دیگر توزیع شده‌اند. سه دسته از این گیرنده‌های پورینرژیک شناخته شده‌اند. یک دسته شامل گیرنده‌های یونوتروپیک به نام گیرنده‌های P2X است (شکل 6.3F را ببینید). ساختار این گیرنده‌ها در بین گیرنده‌های یونوتروپیک منحصر به فرد است زیرا هر زیر واحد دارای یک دامنه غشایی است که فقط دو بار از غشاء عبور می‌کند (شکل 6.20A). علاوه بر این، تنها سه مورد از این زیر واحدها برای تشکیل یک گیرنده تریمری لازم است (شکل 6.20B). مانند همه گیرنده‌های یونوتروپیک، یک منفذ در مرکز گیرنده P2X قرار دارد (شکل 6.20C) و یک کانال کاتیونی غیرانتخابی تشکیل می‌دهد. بنابراین، گیرنده‌های P2X واسطه پاسخ‌های پس سیناپسی تحریکی هستند. گیرنده‌های پورینرژیک یونوتروپیک به طور گسترده در نورون‌های مرکزی و محیطی توزیع شده‌اند. در اعصاب حسی، آنها آشکارا در حس مکانیکی و درد نقش دارند. با این حال، عملکرد آنها در اکثر سلول‌های دیگر مشخص نیست.

FIGURE 6.20 Purinergic receptors. (A) Subunit of an ionotropic P2X4 receptor. Each subunit has a transmembrane domain consisting of two helical structures that form part of a channel, as well as a large extracellular domain that includes the ATP binding site. The shape of the subunit is reminiscent of a dolphin, with the structures color-coded as indicated in the inset. (B) Side view of a P2X4 receptor; this receptor is a trimer of three subunits, with each subunit shown in a different color. The ATP binding site is proposed to be in the center of the extracellular domain. (C) Top view of the P2X4 receptor, indicating the centrally located channel pore. (D) Structure of
a metabotropic A2A adenosine receptor. This receptor has the seven-membrane-spanning domain structure characteristic of metabotropic receptors and is shown with an antagonist drug (purple structure) occupying the adenosine binding site. (A–C from Kawate et al., 2009; D from Jaakola and Ijzerman, 2010.)

شکل 6.20 گیرنده‌های پورینرژیک. (الف) زیر واحد یک گیرنده یونوتروپیک P2X4. هر زیر واحد دارای یک دامنه غشایی متشکل از دو ساختار مارپیچی است که بخشی از یک کانال را تشکیل می‌دهند، و همچنین یک دامنه خارج سلولی بزرگ که شامل محل اتصال ATP است. شکل زیر واحد یادآور یک دلفین است و ساختارها همانطور که در تصویر نشان داده شده است، با رنگ کدگذاری شده‌اند. (ب) نمای جانبی یک گیرنده P2X4؛ این گیرنده یک تریمر از سه زیر واحد است که هر زیر واحد با رنگ متفاوتی نشان داده شده است. پیشنهاد می‌شود که محل اتصال ATP در مرکز دامنه خارج سلولی باشد. (ج) نمای بالای گیرنده P2X4، که نشان دهنده منافذ کانال در مرکز است. (د) ساختار یک گیرنده آدنوزین A2A متابوتروپیک. این گیرنده دارای ساختار دامنه هفت غشایی است که مشخصه گیرنده‌های متابوتروپیک است و با یک داروی آنتاگونیست (ساختار بنفش) که محل اتصال آدنوزین را اشغال می‌کند، نشان داده شده است. (A-C از Kawate و همکاران، 2009؛ D از Jaakola و Ijzerman، 2010.)

The other two classes of purinergic receptors are G-pro- tein-coupled metabotropic receptors (see Figure 6.4C). The two classes differ in their sensitivity to agonists—one type is preferentially stimulated by adenosine, whereas the other is preferentially activated by ATP. An example of the for- mer, the A2A adenosine receptor, is shown in Figure 6.20D.Both receptor types are found throughout the brain, as well as in peripheral tissues such as the heart, adipose tissue, and the kidney. Xanthines such as caffeine and theophyl- line block adenosine receptors, and this activity is thought to be responsible for the stimulant effects of these agents.

دو دسته دیگر از گیرنده‌های پورینرژیک، گیرنده‌های متابوتروپیک جفت‌شده با پروتئین G هستند (شکل 6.4C را ببینید). این دو دسته در حساسیت خود به آگونیست‌ها متفاوتند یک نوع ترجیحاً توسط آدنوزین تحریک می‌شود، در حالی که نوع دیگر ترجیحاً توسط ATP فعال می‌شود. نمونه‌ای از نوع اول، گیرنده آدنوزین A2A، در شکل 6.20D نشان داده شده است. هر دو نوع گیرنده در سراسر مغز و همچنین در بافت‌های محیطی مانند قلب، بافت چربی و کلیه یافت می‌شوند. گزانتین‌هایی مانند کافئین و تئوفیلین، گیرنده‌های آدنوزین را مسدود می‌کنند و تصور می‌شود که این فعالیت مسئول اثرات تحریکی این عوامل باشد.

Peptide Neurotransmitters

Many peptides known to be hormones also act as neurotransmitters. Some peptide transmit- ters have been implicated in modulating emo- tions. Others, such as substance P and the opi- oid peptides, are involved in the perception of pain (see Chapter 10). Still other peptides, such as melanocyte-stimulating hormones, adreno- corticotropin, and b-endorphin, regulate com- plex responses to stress.

انتقال‌دهنده‌های عصبی پپتیدی

بسیاری از پپتیدهایی که به عنوان هورمون شناخته می‌شوند، به عنوان انتقال‌دهنده‌های عصبی نیز عمل می‌کنند. برخی از انتقال‌دهنده‌های پپتیدی در تعدیل احساسات نقش دارند. برخی دیگر، مانند ماده P و پپتیدهای اوپیوئیدی، در درک درد نقش دارند (به فصل 10 مراجعه کنید). پپتیدهای دیگری مانند هورمون‌های محرک ملانوسیت، آدرنوکورتیکوتروپین و بتا-اندورفین، پاسخ‌های پیچیده به استرس را تنظیم می‌کنند.

The mechanisms responsible for the syn- thesis and packaging of peptide transmitters are fundamentally different from those used for the small-molecule neurotransmitters and are much like those used for the synthesis of proteins that are secreted from non-neuronal cells (pancreatic enzymes, for instance). Pep- tide-secreting neurons generally synthesize polypeptides that are much larger than the fi- nal, “mature” peptide. Processing these poly- peptides, which are called pre-propeptides (or pre-proproteins), takes place within the neuron’s cell body by a sequence of reactions that occur in several intracellular organelles. Pre-propeptides are synthesized in the rough endoplasmic reticulum, where the signal se- quence—that is, the sequence of amino acids indicating that the peptide is to be secreted— is removed. The remaining polypeptide, called a propeptide (or proprotein), then traverses the Golgi apparatus and is packaged into vesicles in the trans-Golgi network. The final stages of peptide neurotransmitter processing occur after packaging into vesicles and involve proteolytic cleavage, modification of the ends of the peptide, glyco- sylation, phosphorylation, and disulfide bond formation.

مکانیسم‌های مسئول سنتز و بسته‌بندی انتقال‌دهنده‌های پپتیدی اساساً با مکانیسم‌های مورد استفاده برای انتقال‌دهنده‌های عصبی کوچک مولکول متفاوت هستند و بسیار شبیه مکانیسم‌های مورد استفاده برای سنتز پروتئین‌هایی هستند که از سلول‌های غیر نورونی ترشح می‌شوند (به عنوان مثال آنزیم‌های پانکراس). نورون‌های ترشح‌کننده پپتید عموماً پلی‌پپتیدهایی را سنتز می‌کنند که بسیار بزرگتر از پپتید نهایی و “بالغ” هستند. پردازش این پلی‌پپتیدها که پیش‌پروپپتیدها (یا پیش‌پروپروتئین‌ها) نامیده می‌شوند، در داخل جسم سلولی نورون توسط توالی واکنش‌هایی که در چندین اندامک درون سلولی رخ می‌دهند، انجام می‌شود. پیش‌پروپپتیدها در شبکه آندوپلاسمی خشن سنتز می‌شوند، جایی که توالی سیگنال – یعنی توالی اسیدهای آمینه‌ای که نشان می‌دهد پپتید باید ترشح شود – حذف می‌شود. سپس پلی‌پپتید باقی‌مانده، که پروپپتید (یا پروپروتئین) نامیده می‌شود، از دستگاه گلژی عبور کرده و در وزیکول‌هایی در شبکه ترانس گلژی بسته‌بندی می‌شود. مراحل نهایی پردازش انتقال‌دهنده عصبی پپتیدی پس از بسته‌بندی در وزیکول‌ها رخ می‌دهد و شامل برش پروتئولیتیک، اصلاح انتهای پپتید، گلیکوزیلاسیون، فسفوریلاسیون و تشکیل پیوند دی‌سولفیدی است.

Propeptide precursors are typically larger than their ac- tive peptide products and can give rise to more than one species of neuropeptide (Figure 6.21), which means that multiple neuroactive peptides can be released from a single vesicle. In addition, neuropeptides often are co-released with small-molecule neurotransmitters. Thus, peptidergic synapses often elicit complex postsynaptic responses. Pep- tides are catabolized into inactive amino acid fragments by enzymes called peptidases, usually located on the extracel- lular surface of the plasma membrane.

پیش‌سازهای پروپپتید معمولاً بزرگتر از محصولات پپتیدی فعال خود هستند و می‌توانند بیش از یک گونه نوروپپتید ایجاد کنند (شکل 6.21)، به این معنی که چندین پپتید نورواکتیو می‌توانند از یک وزیکول آزاد شوند. علاوه بر این، نوروپپتیدها اغلب با انتقال‌دهنده‌های عصبی مولکول کوچک همزمان آزاد می‌شوند. بنابراین، سیناپس‌های پپتیدرژیک اغلب پاسخ‌های پس‌سیناپسی پیچیده‌ای را ایجاد می‌کنند. پپتیدها توسط آنزیم‌هایی به نام پپتیدازها که معمولاً در سطح خارج سلولی غشای پلاسما قرار دارند، به قطعات اسید آمینه غیرفعال کاتابولیزه می‌شوند.

FIGURE 6.21 Proteolytic processing of pre-propeptides. Shown here are pre-proopiomelanocortin (A) and pre-proenkephalin A (B). For each pre-propeptide, the signal sequence is indicated at the left; the locations of active peptide products are indicated by darker colors. The maturation of the pre-propeptides involves cleaving the signal sequence and other proteolytic processing. Such processing can result in several different neuroactive pep- tides such as ACTH, g-lipotropin, and b-endorphin (A), or multiple copies of the same peptide, such as methionine-enkephalin (B).

شکل ۶.۲۱ پردازش پروتئولیتیک پیش-پروپپتیدها. در اینجا پیش-پروپوپیوملانوکورتین (A) و پیش-پروانکفالین A (B) نشان داده شده است. برای هر پیش-پروپپتید، توالی سیگنال در سمت چپ نشان داده شده است؛ محل محصولات پپتیدی فعال با رنگ‌های تیره‌تر نشان داده شده است. بلوغ پیش-پروپپتیدها شامل شکستن توالی سیگنال و سایر پردازش‌های پروتئولیتیک است. چنین پردازشی می‌تواند منجر به چندین پپتید نورواکتیو مختلف مانند ACTH، g-لیپوتروپین و b-اندورفین (A) یا چندین کپی از یک پپتید، مانند متیونین-انکفالین (B) شود.

The biological activity of the peptide neurotransmitters depends on their amino acid sequence (Figure 6.22). Based on their sequences, neuropeptide transmitters have been loosely grouped into five categories: the brain/gut peptides; opioid peptides; pituitary peptides; hypothalamic releasing hormones; and a catch-all category containing other, not easily classified, peptides.

فعالیت بیولوژیکی انتقال‌دهنده‌های عصبی پپتیدی به توالی اسید آمینه آنها بستگی دارد (شکل 6.22). بر اساس توالی آنها، انتقال‌دهنده‌های نوروپپتیدی به طور نامنسجم به پنج دسته تقسیم می‌شوند: پپتیدهای مغز/روده؛ پپتیدهای اوپیوئیدی؛ پپتیدهای هیپوفیزی؛ هورمون‌های آزادکننده هیپوتالاموس؛ و یک دسته کلی شامل پپتیدهای دیگر که به راحتی طبقه‌بندی نمی‌شوند.

The study of neuropeptides began more than 60 years ago with the accidental discovery of substance P (see Fig- ure 6.22A), a powerful hypotensive agent and an example of a brain/gut peptide. (The peculiar name derives from the fact that this molecule was an unidentified component of powder extracts from brain and intestine.) Substance P is an 11-amino-acid peptide present in high concentrations in the human hippocampus and neocortex and also in the gastrointestinal tract—hence its classification as a brain/gut peptide. It is also released from C fibers (see Tables 3.1 and 9.1), the small-diameter afferents in peripheral nerves that convey information about pain and temperature (as well as postganglionic autonomic signals). Substance P is a sensory neurotransmitter in the spinal cord, where its release can be inhibited by opioid peptides released from spinal cord in- terneurons, resulting in the suppression of pain (see Chap- ter 10). The diversity of neuropeptides is highlighted by the finding that the gene coding for substance P also encodes several other neuroactive peptides, including neurokinin A, neuropeptide K, and neuropeptide Y.

مطالعه‌ی نوروپپتیدها بیش از 60 سال پیش با کشف تصادفی ماده‌ی P (شکل 6.22A را ببینید)، یک عامل کاهنده‌ی فشار خون قوی و نمونه‌ای از یک پپتید مغز/روده، آغاز شد. (نام عجیب آن از این واقعیت ناشی می‌شود که این مولکول یک جزء ناشناخته از عصاره‌های پودری مغز و روده بوده است.) ماده‌ی P یک پپتید 11 اسید آمینه‌ای است که در غلظت‌های بالا در هیپوکامپ و نئوکورتکس انسان و همچنین در دستگاه گوارش وجود دارد از این رو به عنوان یک پپتید مغز/روده طبقه‌بندی می‌شود. همچنین از فیبرهای C (به جداول 3.1 و 9.1 مراجعه کنید)، آوران‌های با قطر کوچک در اعصاب محیطی که اطلاعات مربوط به درد و دما (و همچنین سیگنال‌های اتونوم پس‌گانگلیونی) را منتقل می‌کنند، آزاد می‌شود. ماده‌ی P یک انتقال‌دهنده‌ی عصبی حسی در نخاع است، جایی که آزادسازی آن می‌تواند توسط پپتیدهای اوپیوئیدی آزاد شده از نورون‌های بینابینی نخاع مهار شود و در نتیجه درد سرکوب شود (به فصل 10 مراجعه کنید). تنوع نوروپپتیدها با این یافته برجسته می‌شود که ژن کدکننده ماده P، چندین پپتید نورواکتیو دیگر، از جمله نوروکینین A، نوروپپتید K و نوروپپتید Y را نیز کد می‌کند.

An especially important category of peptide neurotrans- mitters is the family of opioids (see Figure 6.22B), so named because they bind to the same postsynaptic receptors that are activated by opium. The opium poppy has been culti- vated for some 5000 years, and its derivatives have been used as an analgesic since at least the Renaissance. The active ingredients in opium are a variety of plant alkaloids, predominantly morphine. Morphine, named for Morpheus, the Greek god of dreams, is still in use today and is one of the most effective analgesics, despite its addictive potential. Synthetic opiates such as meperidine, methadone, and fentanyl are also powerful analgesics.

یک دسته بسیار مهم از انتقال‌دهنده‌های عصبی پپتیدی، خانواده‌ی اوپیوئیدها هستند (شکل 6.22B را ببینید)، که به این دلیل به این نام خوانده می‌شوند که به همان گیرنده‌های پس‌سیناپسی متصل می‌شوند که توسط تریاک فعال می‌شوند. خشخاش حدود 5000 سال است که کشت می‌شود و مشتقات آن حداقل از دوران رنسانس به عنوان مسکن استفاده می‌شده است. مواد مؤثر موجود در تریاک، انواع آلکالوئیدهای گیاهی، عمدتاً مورفین، هستند. مورفین، که نام خود را از مورفئوس، خدای رویاهای یونانی گرفته است، امروزه هنوز هم مورد استفاده قرار می‌گیرد و با وجود پتانسیل اعتیادآوری‌اش، یکی از مؤثرترین مسکن‌ها است. مواد افیونی مصنوعی مانند مپریدین، متادون و فنتانیل نیز مسکن‌های قدرتمندی هستند.

FIGURE 6.22 Amino acid sequences of neuropeptides. These neuropeptides vary in length, usually containing be- tween 3 and 36 amino acids. The sequence of amino acids determines the biological activity of each peptide.

شکل ۶.۲۲ توالی اسید آمینه‌ای نوروپپتیدها. این نوروپپتیدها از نظر طول متفاوت هستند و معمولاً حاوی ۳ تا ۳۶ اسید آمینه می‌باشند. توالی اسیدهای آمینه، فعالیت بیولوژیکی هر پپتید را تعیین می‌کند.

The opioid peptides were discovered in the 1970s during a search for endorphins—endogenous compounds that mimicked the actions of morphine. It was hoped that such compounds would be analgesics, and that understanding them would shed light on drug addiction. The endogenous ligands of the opioid receptors have now been identified as a family of more than 20 opioid peptides that fall into three classes: endorphins, enkephalins, and dynorphins (Table 6.2). Each class is liberated from an inactive pre-pro- peptide (pre-proopiomelanocortin, pre-proenkephalin A, and pre-prodynorphin) derived from distinct genes (see Figure 6.21). Opioid precursor processing is carried out by tissue-specific processing enzymes that are packaged into vesicles, along with the precursor peptide, in the Golgi apparatus.

پپتیدهای اوپیوئیدی در دهه 1970 در جریان جستجوی اندورفین‌ها ترکیبات درون‌زا که عملکرد مورفین را تقلید می‌کردند کشف شدند. امید می‌رفت که چنین ترکیباتی مسکن باشند و درک آنها، اعتیاد به مواد مخدر را روشن کند. لیگاندهای درون‌زا گیرنده‌های اوپیوئیدی اکنون به عنوان خانواده‌ای از بیش از 20 پپتید اوپیوئیدی شناسایی شده‌اند که در سه دسته قرار می‌گیرند: اندورفین‌ها، انکفالین‌ها و دینورفین‌ها (جدول 6.2). هر دسته از یک پیش-پروپپتید غیرفعال (پیش-پروپیوملانوکورتین، پیش-پروانکفالین A و پیش-پرودینورفین) مشتق شده از ژن‌های متمایز آزاد می‌شود (شکل 6.21 را ببینید). پردازش پیش‌سازهای اوپیوئیدی توسط آنزیم‌های پردازش ویژه بافت انجام می‌شود که به همراه پپتید پیش‌ساز، در دستگاه گلژی در وزیکول‌ها بسته‌بندی می‌شوند.

Opioid peptides are widely distributed throughout the brain and are often co-localized with small-molecule neu- rotransmitters, such as GABA and 5-HT. In general, the opioids tend to be depressants. When injected intracere- brally in experimental animals, they act as analgesics; on the basis of this and other evidence, opioids are likely to be involved in the mechanisms underlying acupuncture in duced analgesia. Opioids are also involved in complex be- haviors such as sexual attraction, as well as aggressive and submissive behaviors. They have also been implicated in psychiatric disorders such as schizophrenia and autism, although the evidence for this is debated. Unfortunately, repeated administration of opioids leads to tolerance and addiction.

پپتیدهای اوپیوئیدی به طور گسترده در سراسر مغز توزیع شده‌اند و اغلب با انتقال‌دهنده‌های عصبی مولکول کوچک مانند GABA و 5-HT هم‌مکان هستند. به طور کلی، اوپیوئیدها تمایل به ایجاد افسردگی دارند. وقتی به حیوانات آزمایشگاهی به صورت داخل مغزی تزریق می‌شوند، به عنوان مسکن عمل می‌کنند. بر اساس این و سایر شواهد، اوپیوئیدها احتمالاً در مکانیسم‌های زیربنایی طب سوزنی در ایجاد بی‌دردی نقش دارند. اوپیوئیدها همچنین در رفتارهای پیچیده‌ای مانند جذابیت جنسی و همچنین رفتارهای پرخاشگرانه و مطیعانه نقش دارند. آنها همچنین در اختلالات روانپزشکی مانند اسکیزوفرنی و اوتیسم نقش دارند، اگرچه شواهد این موضوع مورد بحث است. متأسفانه، تجویز مکرر اوپیوئیدها منجر به تحمل و اعتیاد می‌شود.

TABLE 6.2 endogenous Opioid peptides

جدول ۶.۲ پپتیدهای اوپیوئیدی درون‌زا

Virtually all neuropeptides initiate their effects by ac- tivating G-protein-coupled receptors. Studying these me- tabotropic peptide receptors in the brain has been difficult because few specific agonists and antagonists are known. Peptides activate their receptors at low (nM to mM) concen- trations compared with the concentrations required to activate receptors for small-molecule neurotransmitters. These properties allow the postsynaptic targets of peptides to be quite far removed from presynaptic terminals and to mod- ulate the electrical properties of neurons that are simply in the vicinity of the site of peptide release. Neuropeptide receptor activation is especially important in regulating the postganglionic output from sympathetic ganglia and the activity of the gut (see Chapter 21). Peptide receptors, par- ticularly the neuropeptide Y receptor, are also implicated in the initiation and maintenance of feeding behavior leading to satiety or obesity.

تقریباً همه نوروپپتیدها اثرات خود را با فعال کردن گیرنده‌های جفت‌شده با پروتئین G آغاز می‌کنند. مطالعه این گیرنده‌های پپتید متابوتروپیک در مغز دشوار بوده است زیرا تعداد کمی آگونیست و آنتاگونیست خاص شناخته شده است. پپتیدها گیرنده‌های خود را در غلظت‌های پایین (نانومولار تا میلی‌مولار) در مقایسه با غلظت‌های مورد نیاز برای فعال کردن گیرنده‌های انتقال‌دهنده‌های عصبی مولکول‌های کوچک فعال می‌کنند. این خواص به اهداف پس‌سیناپسی پپتیدها اجازه می‌دهد تا از پایانه‌های پیش‌سیناپسی بسیار دور باشند و خواص الکتریکی نورون‌هایی را که به سادگی در مجاورت محل آزادسازی پپتید هستند، تعدیل کنند. فعال‌سازی گیرنده نوروپپتید به ویژه در تنظیم خروجی پس‌گانگلیونی از گانگلیون‌های سمپاتیک و فعالیت روده اهمیت دارد (به فصل ۲۱ مراجعه کنید). گیرنده‌های پپتیدی، به ویژه گیرنده نوروپپتید Y، همچنین در شروع و حفظ رفتار تغذیه‌ای که منجر به سیری یا چاقی می‌شود، نقش دارند.

Other behaviors ascribed to peptide receptor activa- tion include anxiety and panic attacks, and antagonists of cholecystokinin receptors are clinically useful in the treatment of these afflictions. Other useful drugs have been developed by targeting the opioid receptors. Three well-defined opioid receptor subtypes (m, d, and k) play a role in reward mechanisms as well as addiction. The m-opi- oid receptor has been specifically identified as the primary site for drug reward mediated by opiate drugs. Fentanyl, a selective agonist of m-opioid receptors, has 80 times the analgesic potency of morphine. This synthetic opiate is widely used as a clinical analgesic agent to alleviate pain (see Clinical Applications, Chapter 2) and is an increas- ingly popular recreational drug.

سایر رفتارهایی که به فعال شدن گیرنده پپتید نسبت داده می‌شوند شامل اضطراب و حملات پانیک هستند و آنتاگونیست‌های گیرنده‌های کوله سیستوکینین از نظر بالینی در درمان این بیماری‌ها مفید هستند. داروهای مفید دیگری نیز با هدف قرار دادن گیرنده‌های اوپیوئیدی توسعه یافته‌اند. سه زیرگروه گیرنده اوپیوئیدی کاملاً تعریف‌شده (m، d و k) در مکانیسم‌های پاداش و همچنین اعتیاد نقش دارند. گیرنده اوپیوئیدی m به طور خاص به عنوان محل اصلی پاداش دارویی که توسط داروهای اوپیوئیدی ایجاد می‌شود، شناسایی شده است. فنتانیل، یک آگونیست انتخابی گیرنده‌های اوپیوئیدی m، 80 برابر مورفین قدرت ضد درد دارد. این ماده افیونی مصنوعی به طور گسترده به عنوان یک عامل ضد درد بالینی برای کاهش درد استفاده می‌شود (به کاربردهای بالینی، فصل 2 مراجعه کنید) و یک داروی تفریحی است که به طور فزاینده‌ای محبوب می‌شود.

Unconventional Neurotransmitters

In addition to the conventional neurotransmitters already described, some unusual molecules are used for signal- ing between neurons and their targets.