سنتز و گیرنده‌های انتقال‌دهنده‌های عصبی غیرمتعارف: اندوکانابینوئیدها و اکسید نیتریک (NO)

Unconventional Neurotransmitters

In addition to the conventional neurotransmitters already described, some unusual molecules are used for signal- ing between neurons and their targets. These chemical signals can be considered as neurotransmitters because of their roles in interneuronal signaling and because their release from neurons is regulated by Ca²⁺. How- ever, they are unconventional in comparison with other neurotransmitters because they are not stored in synaptic vesicles and are not released from presynaptic terminals via exocytotic mechanisms. In fact, these unconventional neurotransmitters need not be released from presynaptic terminals at all and are often associated with retrograde signaling (that is, from postsynaptic cells back to presyn- aptic terminals).

انتقال‌دهنده‌های عصبی غیرمتعارف

علاوه بر انتقال‌دهنده‌های عصبی متعارف که قبلاً شرح داده شد، برخی مولکول‌های غیرمعمول برای سیگنال‌دهی بین نورون‌ها و اهدافشان استفاده می‌شوند. این سیگنال‌های شیمیایی را می‌توان به دلیل نقششان در سیگنال‌دهی بین نورونی و به دلیل اینکه آزادسازی آنها از نورون‌ها توسط ⁺Ca² تنظیم می‌شود، به عنوان انتقال‌دهنده عصبی در نظر گرفت. با این حال، آنها در مقایسه با سایر انتقال‌دهنده‌های عصبی غیرمتعارف هستند زیرا در وزیکول‌های سیناپسی ذخیره نمی‌شوند و از طریق مکانیسم‌های اگزوسیتوز از پایانه‌های پیش‌سیناپسی آزاد نمی‌شوند. در واقع، این انتقال‌دهنده‌های عصبی غیرمتعارف اصلاً نیازی به آزاد شدن از پایانه‌های پیش‌سیناپسی ندارند و اغلب با سیگنال‌دهی رتروگراد (یعنی از سلول‌های پس‌سیناپسی به پایانه‌های پیش‌سیناپسی) مرتبط هستند.

Endocannabinoids are a family of related endogenous signals that interact with cannabinoid receptors. These re- ceptors are the molecular targets of D⁹-tetrahydrocannab- inol, the psychoactive component of the marijuana plant, Cannabis (Box 6C). While some members of this emerg- ing group of chemical signals remain to be determined, anandamide and 2-arachidonoylglycerol (2-AG) have been established as endocannabinoids. These signals are unsat- urated fatty acids with polar head groups and are produced by enzymatic degradation of membrane lipids (Figure 6.23A,B). Production of endocannabinoids is stimulated by a second messenger within postsynaptic neurons, typically a rise in postsynaptic Ca²⁺ concentration, allowing these hydrophobic signals to diffuse through the postsynaptic membrane to reach cannabinoid receptors on other nearby cells. Endocannabinoid action is terminated by carrier-me- diated transport of these signals back into the postsynaptic neuron, where they are hydrolyzed by the enzyme fatty acid hydrolase (FAAH).

اندوکانابینوئیدها خانواده‌ای از سیگنال‌های درون‌زاد مرتبط هستند که با گیرنده‌های کانابینوئیدی تعامل دارند. این گیرنده‌ها اهداف مولکولی D9-تتراهیدروکانابینول، جزء روانگردان گیاه ماری‌جوانا، کانابیس (کادر 6C) هستند. در حالی که برخی از اعضای این گروه نوظهور از سیگنال‌های شیمیایی هنوز مشخص نشده‌اند، آناندامید و 2-آراشیدونوئیل گلیسرول (2-AG) به عنوان اندوکانابینوئیدها شناخته شده‌اند. این سیگنال‌ها اسیدهای چرب غیراشباع با گروه‌های سر قطبی هستند و توسط تخریب آنزیمی لیپیدهای غشایی تولید می‌شوند (شکل 6.23A، B). تولید اندوکانابینوئیدها توسط یک پیام‌رسان ثانویه در نورون‌های پس‌سیناپسی تحریک می‌شود، که معمولاً افزایش غلظت ⁺Ca² پس‌سیناپسی است و به این سیگنال‌های آبگریز اجازه می‌دهد تا از طریق غشای پس‌سیناپسی پخش شوند و به گیرنده‌های کانابینوئیدی در سایر سلول‌های مجاور برسند. عمل اندوکانابینوئیدها با انتقال این سیگنال‌ها به نورون پس‌سیناپسی توسط حامل، جایی که توسط آنزیم هیدرولاز اسید چرب (FAAH) هیدرولیز می‌شوند، خاتمه می‌یابد.

At least two types of cannabinoid receptors have been identified, with most actions of endocannabinoids in the CNS mediated by the CB₁ type (see Box 6C). The CB₁ re- ceptor is a G-protein-coupled receptor related to the me- tabotropic receptors for ACh, glutamate, and other con- ventional neurotransmitters. Several compounds that are structurally related to endocannabinoids and that bind to the CB₁ receptor have been synthesized (Figure 6.23C). These compounds act as agonists or antagonists of the CB₁ receptor and serve both as tools for elucidating the physi- ological functions of endocannabinoids and as targets for developing therapeutically useful drugs.

حداقل دو نوع گیرنده کانابینوئید شناسایی شده است که بیشتر اعمال اندوکانابینوئیدها در سیستم عصبی مرکزی توسط نوع CB₁ انجام می‌شود (به کادر 6C مراجعه کنید). گیرنده CB₁ یک گیرنده متصل به پروتئین G است که با گیرنده‌های متابوتروپیک برای ACh، گلوتامات و سایر انتقال‌دهنده‌های عصبی مرسوم مرتبط است. چندین ترکیب که از نظر ساختاری با اندوکانابینوئیدها مرتبط هستند و به گیرنده CB₁ متصل می‌شوند، سنتز شده‌اند (شکل 6.23C). این ترکیبات به عنوان آگونیست یا آنتاگونیست گیرنده CB₁ عمل می‌کنند و هم به عنوان ابزاری برای روشن کردن عملکردهای فیزیولوژیکی اندوکانابینوئیدها و هم به عنوان اهدافی برای توسعه داروهای مفید درمانی عمل می‌کنند.

FIGURE 6.23 Endocannabinoid signals involved in synaptic transmission. Possible mechanism of production of the endocannabi- noids (A) anandamide and (B) 2-AG. (C) Structures of the endocannabi- noid receptor agonist WIN 55,212-2 and the antagonist rimonabant.(A,B after Freund et al., 2003; C after Iversen, 2003.)

شکل ۶.۲۳ سیگنال‌های اندوکانابینوئیدی دخیل در انتقال سیناپسی. مکانیسم احتمالی تولید اندوکانابینوئیدها (A) آناندامید و (B) 2-AG. (C) ساختارهای آگونیست گیرنده اندوکانابینوئید WIN 55,212-2 و آنتاگونیست ریمونابانت. (A,B برگرفته از Freund و همکاران، 2003؛ C برگرفته از Iversen، 2003.)

BOX  6C     ◊  Marijuana and the Brain

کادر ۶C   ◊  ماری‌جوانا و مغز

Medicinal use of the marijuana plant (Cannabis sativa) (Fig- ure  A)  dates  back  thousands of years. Ancient civilizations—includ- ing both Greek and Roman societies in Europe, as well as Indian and Chinese cultures in Asia—appreciated that this plant was capable of producing relax- ation, euphoria, and several other psy- chopharmacological actions. In more recent times, medicinal use of marijua- na has revived and the recreational use of marijuana has become so popular that some societies have decriminalized its use.

استفاده دارویی از گیاه ماری‌جوانا (Cannabis sativa) (شکل A) به هزاران سال پیش برمی‌گردد. تمدن‌های باستانی – از جمله جوامع یونانی و رومی در اروپا و همچنین فرهنگ‌های هندی و چینی در آسیا از توانایی این گیاه در ایجاد آرامش، سرخوشی و چندین اثر روان‌دارویی دیگر قدردانی می‌کردند. در دوران اخیر، استفاده دارویی از ماری‌جوانا احیا شده و استفاده تفریحی از ماری‌جوانا چنان محبوب شده است که برخی از جوامع مصرف آن را جرم‌زدایی کرده‌اند.

Understanding the brain mecha- nisms underlying the actions of marijua- na was advanced by the discovery that a cannabinoid, D⁹-tetrahydrocannabi- nol (THC; Figure B), is the active compo- nent of marijuana. This finding led to the development of synthetic derivatives, such as WIN 55,212-2 and rimonabant (see Figure 6.23), that have served as valuable tools for probing the brain ac- tions of THC. Of particular interest is that receptors for these cannabinoids exist in the brain. The best studied of these re- ceptors, called CB₁, is a metabotropic receptor that activates G-protein sig- naling pathways (Figure C). CB₁ exhibits marked regional variations in distribu- tion, being especially enriched in brain areas—such as the substantia nigra and caudate putamen—that have been im- plicated in drug abuse (Figure D). The presence of these brain receptors for cannabinoids led in turn to a search for endogenous cannabinoid compounds in the brain, culminating in the discovery of endocannabinoids such as 2-AG and anandamide (see Figure 6.23). This path of discovery closely parallels the identifi- cation of endogenous opioid peptides, which resulted from the search for en- dogenous morphine-like compounds in the brain (see text and Table 6.2).

درک مکانیسم‌های مغزی زیربنایی اعمال ماری‌جوانا با کشف این موضوع که یک کانابینوئید، D9-تتراهیدروکانابینول (THC؛ شکل B)، جزء فعال ماری‌جوانا است، پیشرفت کرد. این یافته منجر به توسعه مشتقات مصنوعی، مانند WIN 55,212-2 و ریمونابانت (شکل 6.23 را ببینید) شد که به عنوان ابزارهای ارزشمندی برای بررسی اعمال مغزی THC عمل کرده‌اند. نکته جالب توجه این است که گیرنده‌های این کانابینوئیدها در مغز وجود دارند. بهترین گیرنده مورد مطالعه از بین این گیرنده‌ها، به نام CB1، یک گیرنده متابوتروپیک است که مسیرهای سیگنالینگ پروتئین G را فعال می‌کند (شکل C). CB1 تغییرات منطقه‌ای قابل توجهی در توزیع نشان می‌دهد، به ویژه در مناطقی از مغز مانند جسم سیاه و پوتامن دمی – که در سوء مصرف مواد مخدر دخیل بوده‌اند، غنی‌تر است (شکل D). وجود این گیرنده‌های مغزی برای کانابینوئیدها به نوبه خود منجر به جستجوی ترکیبات کانابینوئیدی درون‌زا در مغز شد که به کشف اندوکانابینوئیدهایی مانند 2-AG و آناندامید منجر شد (شکل 6.23 را ببینید). این مسیر کشف، شباهت زیادی به شناسایی پپتیدهای اوپیوئیدی درون‌زا دارد که از جستجوی ترکیبات شبه مورفین درون‌زا در مغز حاصل شده است (به متن و جدول 6.2 مراجعه کنید).

Given that THC interacts with brain endocannabinoid receptors, particular- ly the CB₁ receptor, it is likely that such actions are responsible for the behav- ioral consequences of marijuana use. Indeed, many of the well-documented effects of marijuana are consistent with the distribution and actions of brain CB₁ receptors. For example, marijuana’s ef- fects on perception could be due to CB₁ receptors in the neocortex, effects on psychomotor control due to endocan- nabinoid receptors in the basal ganglia and cerebellum, effects on short-term memory due to cannabinoid recep- tors in the hippocampus, and the well- known effects on stimulating appetite due to hypothalamic actions. While formal links between these behavioral con- sequences of marijuana and the under- lying brain mechanisms are still being forged, studies of the actions of this drug have shed substantial light on basic syn- aptic mechanisms, which promise to fur- ther elucidate the mode of action of one of the world’s most popular drugs.

با توجه به اینکه THC با گیرنده‌های اندوکانابینوئید مغز، به ویژه گیرنده CB1، تعامل دارد، احتمالاً چنین اقداماتی مسئول پیامدهای رفتاری مصرف ماری‌جوانا هستند. در واقع، بسیاری از اثرات مستند ماری‌جوانا با توزیع و عملکرد گیرنده‌های CB1 مغز سازگار هستند. به عنوان مثال، اثرات ماری‌جوانا بر ادراک می‌تواند به دلیل گیرنده‌های CB1 در نئوکورتکس، اثرات بر کنترل روانی-حرکتی به دلیل گیرنده‌های اندوکانابینوئید در گانگلیون‌های پایه و مخچه، اثرات بر حافظه کوتاه‌مدت به دلیل گیرنده‌های کانابینوئید در هیپوکامپ و اثرات شناخته شده بر تحریک اشتها به دلیل عملکردهای هیپوتالاموس باشد. در حالی که پیوندهای رسمی بین این پیامدهای رفتاری ماری‌جوانا و مکانیسم‌های اساسی مغز هنوز در حال شکل‌گیری است، مطالعات مربوط به عملکردهای این دارو، نور قابل توجهی بر مکانیسم‌های سیناپسی اساسی تابانده است که نویدبخش روشن‌تر شدن نحوه عملکرد یکی از محبوب‌ترین داروهای جهان است.

(A) Leaf of Cannabis sativa, the marijuana plant. (B) Structure of D⁹-tetrahydrocannab- inol (THC), the active ingredient of marijua- na. (C) Structure of the human CB₁ receptor, bound to the ligand taranabant (colored spheres). (D) Distribution of brain CB₁ recep- tors, visualized by examining the binding of CP-55,940, a CB₁ receptor ligand. (B afterIversen, 2003; C from Shao et al., 2016; D courtesy of M. Herkenham, NIMH.)

(الف) برگ گیاه کانابیس ساتیوا، گیاه ماری‌جوانا. (ب) ساختار D⁹-تتراهیدروکانابینول (THC)، ماده مؤثر ماری‌جوانا. (ج) ساختار گیرنده CB1 انسانی، متصل به لیگاند تارانابانت (کره‌های رنگی). (د) توزیع گیرنده‌های CB1 مغز، که با بررسی اتصال CP-55,940، یک لیگاند گیرنده CB1، تجسم شده است. (B afterIversen, 2003; C from Shao et al., 2016; D با احترام از M. Herkenham, NIMH.)

Endocannabinoids participate in several forms of synap- tic regulation. The best-documented action of these agents is the inhibition of communication between presynaptic inputs and their postsynaptic target cells. In both the hip- pocampus and the cerebellum (among other brain regions), endocannabinoids serve as retrograde signals that regulate GABA release at certain inhibitory synapses. At such syn- apses, depolarization of the postsynaptic neuron causes a transient reduction in inhibitory postsynaptic responses (Figure 6.24). Depolarization reduces synaptic transmission by elevating the concentration of Ca²⁺ in the postsynaptic neuron; this rise in Ca²⁺ triggers synthesis and release of endocannabinoids from the postsynaptic cells. The endo- cannabinoids then bind to CB₁ receptors on presynaptic ter- minals, inhibiting the amount of GABA released in response to presynaptic action potentials, and thereby reducing in- hibitory transmission. The mechanisms responsible for the reduction in GABA release are not entirely clear but proba- bly involve effects on voltage-gated Ca²⁺ channels and/or K⁺ channels in the presynaptic neurons.

اندوکانابینوئیدها در چندین شکل تنظیم سیناپسی شرکت می‌کنند. مستندترین عملکرد این عوامل، مهار ارتباط بین ورودی‌های پیش‌سیناپسی و سلول‌های هدف پس‌سیناپسی آنها است. در هیپوکامپ و مخچه (و سایر مناطق مغز)، اندوکانابینوئیدها به عنوان سیگنال‌های رتروگراد عمل می‌کنند که آزادسازی GABA را در سیناپس‌های مهاری خاص تنظیم می‌کنند. در چنین سیناپس‌هایی، دپلاریزاسیون نورون پس‌سیناپسی باعث کاهش گذرا در پاسخ‌های مهاری پس‌سیناپسی می‌شود (شکل 6.24). دپلاریزاسیون با افزایش غلظت ⁺Ca² در نورون پس‌سیناپسی، انتقال سیناپسی را کاهش می‌دهد. این افزایش ⁺Ca² باعث سنتز و آزادسازی اندوکانابینوئیدها از سلول‌های پس‌سیناپسی می‌شود. سپس اندوکانابینوئیدها به گیرنده‌های CB₁ در پایانه‌های پیش‌سیناپسی متصل می‌شوند و میزان GABA آزاد شده در پاسخ به پتانسیل‌های عمل پیش‌سیناپسی را مهار می‌کنند و در نتیجه انتقال مهاری را کاهش می‌دهند. مکانیسم‌های مسئول کاهش آزادسازی GABA کاملاً مشخص نیستند، اما احتمالاً شامل اثراتی بر کانال‌های ⁺Ca² وابسته به ولتاژ و/یا کانال‌های ⁺K در نورون‌های پیش‌سیناپسی هستند.

FIGURE 6.24 Endocannabinoid-mediated retrograde control of GABA release. (A) Experimental arrangement. Stimu- lation of a presynaptic interneuron causes release of GABA onto a postsynaptic pyramidal neuron. (B) Inhibitory postsynaptic currents (IPSCs) elicited by the inhibitory synapse (control) are reduced in amplitude following a brief depolarization of the post- synaptic neuron (Vpost). This reduction in the IPSC is due to less GABA being released from the presynaptic interneuron. (C) The reduction in IPSC amplitude produced by postsynaptic depolar- ization lasts a few seconds and is mediated by endocannabi- noids, because it is prevented by the endocannabinoid receptor antagonist rimonabant. (B,C after Ohno-Shosaku et al., 2001.)

شکل ۶.۲۴ کنترل رتروگراد آزادسازی GABA با واسطه اندوکانابینوئیدها. (الف) چیدمان تجربی. تحریک یک اینترنورون پیش‌سیناپسی باعث آزادسازی GABA به یک نورون هرمی پس‌سیناپسی می‌شود. (ب) جریان‌های پس‌سیناپسی مهاری (IPSCs) که توسط سیناپس مهاری (کنترل) ایجاد می‌شوند، پس از دپلاریزاسیون کوتاه نورون پس‌سیناپسی (Vpost) از نظر دامنه کاهش می‌یابند. این کاهش در IPSC به دلیل آزاد شدن کمتر GABA از اینترنورون پیش‌سیناپسی است. (ج) کاهش دامنه IPSC ناشی از دپلاریزاسیون پس‌سیناپسی چند ثانیه طول می‌کشد و توسط اندوکانابینوئیدها واسطه‌گری می‌شود، زیرا توسط آنتاگونیست گیرنده اندوکانابینوئید، ریمونابانت، جلوگیری می‌شود. (ب، ج پس از اونو-شوساکو و همکاران، 2001.)

Nitric oxide (NO) is an unusual and especially inter- esting chemical signal. It is a gas produced by the action of nitric oxide synthase, an enzyme that converts the amino acid arginine into a metabolite (citrulline) and simultane ously generates NO (Figure 6.25). Within neurons, NO synthase is regulated by Ca²⁺ binding to the Ca²⁺ sensor protein calmodulin (see Chapter 7). Once produced, NO can permeate the plasma membrane, meaning that NO generated inside one cell can travel through the extracellu- lar medium and act inside nearby cells. Thus, this gaseous signal has a range of influence that extends well beyond the cell of origin, diffusing a few tens of micrometers from its site of production before it is degraded. This property makes NO a potentially useful agent for coordinating the activities of multiple cells in a localized region and may mediate certain forms of synaptic plasticity that spread within small networks of neurons.

• اکسید نیتریک (NO) یک سیگنال شیمیایی غیرمعمول و به ویژه جالب است. این گاز توسط عمل نیتریک اکسید سنتاز تولید می‌شود، آنزیمی که اسید آمینه آرژنین را به یک متابولیت (سیترولین) تبدیل می‌کند و همزمان NO تولید می‌کند (شکل 6.25). در داخل نورون‌ها، NO سنتاز توسط اتصال ⁺Ca² به پروتئین حسگر ⁺Ca² کالمودولین تنظیم می‌شود (به فصل 7 مراجعه کنید). پس از تولید، NO می‌تواند از غشای پلاسما عبور کند، به این معنی که NO تولید شده در داخل یک سلول می‌تواند از طریق محیط خارج سلولی حرکت کند و در داخل سلول‌های مجاور عمل کند. بنابراین، این سیگنال گازی دارای طیف وسیعی از نفوذ است که بسیار فراتر از سلول مبدا گسترش می‌یابد و قبل از تجزیه، چند ده میکرومتر از محل تولید خود پخش می‌شود. این ویژگی، NO را به یک عامل بالقوه مفید برای هماهنگی فعالیت‌های چندین سلول در یک ناحیه موضعی تبدیل می‌کند و ممکن است واسطه اشکال خاصی از انعطاف‌پذیری سیناپسی باشد که در شبکه‌های کوچک نورون‌ها پخش می‌شوند.

FIGURE 6.25  Synthesis, release, and termination of nitric oxide (NO).

شکل ۶.۲۵ سنتز، آزادسازی و پایان تولید اکسید نیتریک (NO).

All of the known actions of NO are mediated within its cellular targets; for this reason, NO often is considered a second messenger rather than a neurotransmitter. Some of the actions of NO are due to the activation of the enzyme guanylyl cyclase, which then produces the second messenger cGMP within target cells (see Chapter 7). Other actions of NO are the result of covalent modification of target proteins via nitrosylation, the addition of a nitryl group to selected amino acids within the proteins. NO decays spontaneously by reacting with oxygen to produce inactive nitrogen oxides; thus, its signals last for only a short time (seconds or less). NO signaling evidently regulates a vari- ety of synapses that also employ conventional neurotrans- mitters; so far, presynaptic terminals that release glutamate are the best studied NO targets in the CNS. NO may also be involved in some neurological diseases. For example, it has been proposed that an imbalance between nitric oxide and superoxide generation underlies some neurodegener- ative diseases.

تمام عملکردهای شناخته‌شده‌ی NO در اهداف سلولی آن انجام می‌شود؛ به همین دلیل، NO اغلب به عنوان یک پیام‌رسان ثانویه در نظر گرفته می‌شود تا یک انتقال‌دهنده‌ی عصبی. برخی از عملکردهای NO به دلیل فعال شدن آنزیم گوانیلیل سیکلاز است که سپس پیام‌رسان ثانویه cGMP را در سلول‌های هدف تولید می‌کند (به فصل 7 مراجعه کنید). سایر عملکردهای NO نتیجه‌ی اصلاح کووالانسی پروتئین‌های هدف از طریق نیتروزیلاسیون، اضافه شدن یک گروه نیتریل به اسیدهای آمینه‌ی انتخاب‌شده در پروتئین‌ها، است. NO به طور خودبه‌خود با واکنش با اکسیژن برای تولید اکسیدهای نیتروژن غیرفعال، تجزیه می‌شود. بنابراین، سیگنال‌های آن فقط برای مدت کوتاهی (ثانیه یا کمتر) دوام می‌آورند. سیگنال‌دهی NO آشکارا انواع سیناپس‌هایی را تنظیم می‌کند که از انتقال‌دهنده‌های عصبی مرسوم نیز استفاده می‌کنند. تاکنون، پایانه‌های پیش‌سیناپسی که گلوتامات آزاد می‌کنند، بهترین اهداف NO مورد مطالعه در CNS هستند. NO همچنین ممکن است در برخی از بیماری‌های عصبی نقش داشته باشد. به عنوان مثال، پیشنهاد شده است که عدم تعادل بین تولید اکسید نیتریک و سوپراکسید، زمینه‌ساز برخی از بیماری‌های نورودژنراتیو است.

Summary

The complex synaptic computations occurring at neural circuits throughout the brain arise from the actions of a large number of neurotransmitters, which act on an even larger number of postsynaptic neurotransmitter receptors. Glutamate is the major excitatory neurotransmitter in the brain, whereas GABA and glycine are the major inhibitory neurotransmitters. The actions of these small-molecule neurotransmitters are typically faster than those of the neuropeptides. Thus, most small-molecule transmitters mediate synaptic transmission when a rapid response is essential, whereas the neuropeptide transmitters, as well as the biogenic amines and some small-molecule neu- rotransmitters, tend to modulate ongoing activity in the brain or in peripheral target tissues in a more gradual and ongoing way. Two broadly different families of neurotrans- mitter receptors have evolved to carry out the postsynaptic signaling actions of neurotransmitters. Ionotropic or li- gand-gated ion channels combine the neurotransmitter re- ceptor and ion channel in one molecular entity, and there- fore give rise to rapid postsynaptic electrical responses. Metabotropic receptors regulate the activity of postsyn- aptic ion channels indirectly, usually via G-proteins, and induce slower and longer-lasting electrical responses. Me- tabotropic receptors are especially important in regulating behavior, and drugs targeting these receptors have been clinically valuable in treating a wide range of behavioral disorders. The postsynaptic response at a given synapse is determined by the combination of receptor subtypes, G-protein subtypes, and ion channels that are expressed in the postsynaptic cell. Because each of these features can vary both within and among neurons, a tremendous diver- sity of transmitter-mediated effects is possible. Drugs that influence transmitter actions have enormous importance in the treatment of neurological and psychiatric disorders, as well as in a broad spectrum of other medical problems.

خلاصه

محاسبات سیناپسی پیچیده‌ای که در مدارهای عصبی در سراسر مغز رخ می‌دهند، ناشی از عملکرد تعداد زیادی از انتقال‌دهنده‌های عصبی هستند که بر تعداد بیشتری از گیرنده‌های انتقال‌دهنده عصبی پس‌سیناپسی عمل می‌کنند. گلوتامات انتقال‌دهنده عصبی تحریکی اصلی در مغز است، در حالی که گابا و گلیسین انتقال‌دهنده‌های عصبی مهاری اصلی هستند. عملکرد این انتقال‌دهنده‌های عصبی مولکول کوچک معمولاً سریع‌تر از نوروپپتیدها است. بنابراین، اکثر انتقال‌دهنده‌های مولکول کوچک، انتقال سیناپسی را زمانی که پاسخ سریع ضروری است، واسطه‌گری می‌کنند، در حالی که انتقال‌دهنده‌های نوروپپتیدی، و همچنین آمین‌های بیوژنیک و برخی از انتقال‌دهنده‌های عصبی مولکول کوچک، تمایل دارند فعالیت مداوم در مغز یا در بافت‌های هدف محیطی را به روشی تدریجی‌تر و مداوم‌تر تعدیل کنند. دو خانواده کاملاً متفاوت از گیرنده‌های انتقال‌دهنده عصبی برای انجام عملکردهای سیگنالینگ پس‌سیناپسی انتقال‌دهنده‌های عصبی تکامل یافته‌اند. کانال‌های یونی یونوتروپیک یا دریچه‌دار لیگاندی، گیرنده انتقال‌دهنده عصبی و کانال یونی را در یک واحد مولکولی ترکیب می‌کنند و بنابراین پاسخ‌های الکتریکی پس‌سیناپسی سریعی را ایجاد می‌کنند. گیرنده‌های متابوتروپیک فعالیت کانال‌های یونی پس‌سیناپسی را به‌طور غیرمستقیم، معمولاً از طریق پروتئین‌های G، تنظیم می‌کنند و پاسخ‌های الکتریکی کندتر و طولانی‌تری را القا می‌کنند. گیرنده‌های متابوتروپیک به‌ویژه در تنظیم رفتار اهمیت دارند و داروهایی که این گیرنده‌ها را هدف قرار می‌دهند، از نظر بالینی در درمان طیف وسیعی از اختلالات رفتاری ارزشمند بوده‌اند. پاسخ پس‌سیناپسی در یک سیناپس مشخص با ترکیب زیرگروه‌های گیرنده، زیرگروه‌های پروتئین G و کانال‌های یونی که در سلول پس‌سیناپسی بیان می‌شوند، تعیین می‌شود. از آنجا که هر یک از این ویژگی‌ها می‌توانند هم در داخل و هم در بین نورون‌ها متفاوت باشند، تنوع فوق‌العاده‌ای از اثرات واسطه‌گری‌شده توسط فرستنده امکان‌پذیر است. داروهایی که بر عملکردهای فرستنده تأثیر می‌گذارند، اهمیت زیادی در درمان اختلالات عصبی و روانی و همچنین در طیف وسیعی از سایر مشکلات پزشکی دارند.

ADDITIONAL READING